CC BY
39
В
Современные диагностические возможности в изучении патогенеза мигрени
Садоха К.А., Евстигнеев В.В., Кистень О.В.
Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск
Sadokha K.A., Evstigneev V.V., Kistsen V.V.
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk
Modern diagnostic capabilities in the study of migraine pathogenesis
Резюме. Представлены некоторые патогенетические аспекты мигрени, данные литературы о роли ноцицептивной системы в инициации приступов, о значении церебральных систем контроля боли в патогенезе заболевания. В работе приводятся результаты собственных исследований по изучению патогенеза мигрени с использованием диффузионной тензорной магнитно-резонансной томографии с трактографией, протонной спектроскопии и позитронно-эмиссионной томографии.
Ключевые слова: мигрень без ауры, мигрень с аурой, патогенез, пациенты, головная боль, ноцицептивная и антиноцицептивная системы, диффузионная тензорная магнитно-резонансная томография, трактография, протонная спектроскопия, позитронно-эмиссионная томография.
Медицинские новости. — 2020. — №11. — С. 17—24.
Summary. The article presents some pathogenetic aspects of migraine, literature data on the role of the nociceptive system in the initiation of attacks, and the importance of cerebral pain control systems in the pathogenesis of the disease. The paper presents the results of our own research on the pathogenesis of migraine using diffusion tensor magnetic resonance imaging with tractography, proton spectroscopy and positron emission tomography. Keywords: migraine without aura, migraine with aura, pathogenesis, patients, headache, nociceptive and antinociceptive systems, diffusion tensor magnetic resonance imaging, tractography, proton spectroscopy, positron emission tomography. Keywords: migraine without aura, migraine with aura, attacks, pathogenesis, patients, headache, nociceptive and antinociceptive systems, diffusion tensor magnetic resonance imaging, tractography, proton spectroscopy positron emission tomography Meditsinskie novosti. - 2020. - N11. - P. 17-24.
настоящее время есть все осно- к таламусу и вентролатеральному кау-вания рассматривать мигрень как дальному отделу околоводопроводного
'первичное нейрогенное заболевание. Установлено, что в реализации мигренозной боли значительная роль принадлежит гиперактивности ноцицеп-тивных (болевых) структур и снижению активности антиноцицептивной (противоболевой) системы. Ноцицептивную систему составляют нейроны медиальной области промежуточного и среднего мозга, моста, продолговатого и спинного мозга, тригеминальный комплекс, сенсорные проводники от периферических рецепторов до соответствующих корковых центров, составляющие сенсорные системы тройничного, языкоглоточного и блуждающего нервов. У пациентов с мигренью отмечена повышенная возбудимость нейронов коры головного мозга и ядер тройничного нерва, усиливающаяся при воздействии эндогенных и экзогенных мигренозных триггеров [1-5]. Показано, что важным механизмом, запускающим приступ мигрени, является активация тригеминоваскулярной системы (ТВС). При частых приступах (более трех в месяц) и у длительно болеющих отмечена избыточная чувствительность (сенситизация) данной системы и других болевых структур. Тригеминальные афференты оканчиваются в каудальном, спинальном ядре тройничного нерва. Это нейроны второго порядка, затем по тригеминоталамическому тракту ноцицептивная информация передается
серого вещества (ОСВ) [2, 5]. В 1995 году С. Weiller и соавт. первыми отметили активацию в области дорзального ядра шва, ОСВ, голубого пятна во время спонтанного приступа мигрени. Последующие исследования это подтвердили и выявили более обширные зоны, которые включали дорзальный отдел рострального моста, красное ядро, черную субстанцию, области поясной извилины, островка, таламуса и мозжечка ипсилатерально головной боли, а иногда и билатерально [6-12, 14-23]. Эти данные явились основой концепции о ключевой роли активации структур ствола головного мозга в генезе мигренозной боли.
Важное значение придается дисфункции ретикулярной формации ствола, где оканчиваются пути восходящих систем и начинается диффузная про-приоретикулярная система, а также восходящие проекции к таламусу. Из таламических ядер болевые сигналы поступают в кору больших полушарий [2]. Особая роль в анализе поступающей ноцицептивной информации отводится соматосенсорной коре, задней части теменной коры, коре островка, передней части поясной извилины и переднелобным отделам коры больших полушарий. Соматосенсорные отделы осуществляют оценку интенсивности, характера и локализации болевых сигналов. Ассоциативные зоны (кора
островка, префронтальная кора, задняя часть теменной коры, передний отдел поясной извилины) формируют эмоциональный компонент боли и связанное с ней адекватное поведение. Корковые отделы имеют двусторонние связи с таламическими ядрами, структурами лимбической системы (гиппокампом, миндалиной, сводом, перегородкой, эн-торинальной корой), ретикулярной формацией ствола и гипоталамусом [2, 5, 20]. Установлено, что значимым механизмом, облегчающим развитие центральной сенсибилизации ТВС и других болевых структур, является снижение активности антиноцицептивной системы, эндогенной системы торможения проведения ноцицептивных сигналов. Нисходящий контроль боли осуществляется различными структурами, которые при помощи коллатералей связаны с восходящими ноцицептивными путями, образуя важную систему «обратной связи». Активируясь ноцицептивными сигналами, структуры антиноцицептивной системы при помощи петли обратной связи угнетают передачу болевых импульсов, осуществляют торможение ноцицептивных нейронов в задних рогах спинного мозга, ретикулярной формации, ядрах таламуса [1, 5]. Анатомически эти нисходящие системы представлены в основном связями околоводопроводного или центрального серого вещества с большим ядром шва (БЯШ) и крупноклеточным ядром ретикулярной формации продолговатого мозга,
от которых идут соответственно рафе-спинальный и ретикулоспинальный пути [2]. Предполагается, что ОСВ ингибирует тригеминоспинальные ноцицептивные нейроны, активирует нисходящие серо-тонинергические и норадренергические пути из ростральных отделов вентро-медиального продолговатого мозга, в которых локализуется БЯШ. Нейроны БЯШ проецируются в тригеминальном ядре и заднем роге спинного мозга, осуществляют контакт с таламическими проекционными нейронами. Некоторые эфференты ОСВ оканчиваются в БЯШ, но значительная их часть проецируется в ростральных отделах вентромедиаль-ного продолговатого мозга, в которых локализуется БЯШ. Благодаря наличию проекций ОСВ и БЯШ осуществляется контроль ТВС [1, 2, 5, 20]. Другими ядрами ствола мозга, оказывающими ингибирующее влияние на болевую передачу, являются ядро subnucleus reticularis dorsalis, разрушение которого резко ослабляет ноцицептивный ингибирующий контроль, и голубое пятно. При приступе возникает патологическая активность голубого пятна и исходящих из него адренергических волокон с вторичной активацией серотонинергической системы, центров, контролирующих боль [2, 5, 11, 15, 20].
Нейрональная серотонинергическая система представлена ядрами центрального серого вещества, шва ствола, среднего мозга, широкой сетью аксонов, которые проецируются в различные структуры головного и спинного мозга. Эти структуры центральной нервной системы (ЦНС) традиционно рассматриваются как одно из главных звеньев эндогенной болеутоляющей системы. Снижение уровня серотонина в ЦНС приводит к дисфункции эндогенной се-ротонинергической антиноцицептивной системы [1, 2, 5, 15]. Антиноцицептивная система зрительного бугра представлена ретикулярным таламическим ядром, стимуляция которого вызывает тормозные импульсы, идущие к другим ядрам зрительного бугра. Увеличение потока афферентной импульсации по таламо-кортикальным путям активирует тормозную модулирующую систему таламуса. Среди нейрохимических механизмов обезболивания особая роль отводится опиоидергической, норадренергической и серотонинергической системами мозга. Многочисленные исследования показали важную роль гиппокампа в патогенезе приступов мигрени, который является
одним из промежуточных звеньев реализации мигренозной атаки [1, 3, 5, 17, 22, 23]. В гиппокамп проецируются обонятельные системы, интралами-нарные и ростральные ядра таламуса, боковые коленчатые тела, медиальная кора, ядра шва моста и среднего мозга. В свою очередь, гиппокамп проецируется в преоптическую кору, гипоталамус и срединный центр таламуса. В подобной функциональной организации с ведущим звеном гиппокампа любая афферентная гиперсинхронная стимуляция будет потенцировать процессы возбуждения и способствовать их дальнейшему распространению [3]. Имеют также значение особенности таламокортикальных связей и механизмов, лежащих в основе быстрого изменения уровня возбудимости нейронов и синапсов. Гиппокамп обеспечивает гармоничное соотношение тормозных и возбудимых процессов в области мозга у здоровых людей [3, 17]. В инициации приступа важную роль играет и активация серотонинергических нейронов ядер шва, возможно, инициирующая волну распространяющейся корковой депрессии (РКД), которая лежит в основе ауры, распространяется от затылочной доли к передним отделам, сопровождается деполяризацией нейронов. Каскад деполяризации нейронов инициирует тран-зиторную потерю ионного мембранного градиента, подъем уровня внеклеточного калия, внутриклеточного кальция, активирует ТВС, что провоцирует выделение болевых пептидов (кальцитонин-ген-связанного пептида, субстанции Р, ней-рокинина А), способствующих развитию нейрогенного воспаления, расширения крупных внутричерепных артерий, ме-нингеальных сосудов и повышенной сосудистой проницаемости [1, 4, 5, 11, 13, 18, 20]. При зрительной стимуляции затылочной области и функциональной магнитно-резонансной томографии (МРТ) выявлена волна деполяризации нейронов и глиальных клеток, которая медленно распространяется, сменяется снижением нейрональной активности и метаболизма, что подтверждает важную роль в реализации приступа феномена РКД [13]. Все это диктует необходимость изучения микроструктуры и метаболизма головного мозга пациентов с мигренью с уточнением роли проводящих путей мозга в реализации особенностей течения заболевания и обоснования его патогенетической терапии [4].
Широкое внедрение методов ней-ровизуализации в неврологическую
практику позволяет не только уточнить диагноз, но и выявляет функциональные, а также микроструктурные изменения у пациентов с мигренью. У лиц с высокой частотой приступов мигренозной боли (больше трех раз в месяц) отмечается снижение плотности серого вещества в лобной, лимбической и теменной областях, в стволе мозга и чечевицеобраз-ном ядре, снижение плотности белого вещества в лобных долях, снижение анизотропии лобных долей, повышение плотности белого вещества в области мозжечка [4, 18]. При проведении функциональной МРТ у этих пациентов наблюдается активация дорзальной части ростральных отделов моста, ОСВ, ножек мозга, красного ядра, черной субстанции, передней прямой извилины, задней поясной извилины, мозжечка, таламуса, островка, премоторной коры, височной доли, голубого пятна [4, 12, 18]. Согласно данным популяционного исследования CAMERA, очаги повреждения белого вещества полушарий мозжечка достоверно чаще выявлялись у пациентов, страдающих частыми приступами мигрени с аурой, по сравнению со здоровыми лицами [19]. Во время мигренозной ауры при проведении функциональной МРТ можно обнаружить увеличение интенсивности BOLD-сигнала в экстрастриарной коре, которое распространяется по затылочной коре. При МР-ангиографии с величиной магнитной индукции сканера 3Т подтверждается дилатация крупных церебральных артерий и сосудов твердой мозговой оболочки при приступе мигрени [18]. Недавние позитронно-эмиссионные исследования показали, что в реализации мигренозной атаки участвуют не только серотониновые рецепторы (серотонин), но и норадреналин, гамма-аминомасляная кислота и др. Это свидетельствует о многогранности патогенеза мигрени [15]. Согласно данным многочисленных исследований, можно предположить, что патофизиологические мигренозные генераторы расположены, прежде всего, в области ствола мозга, покрышки ствола, ножек мозга, голубого пятна, заднего продольного пучка [4, 6-12, 14-23].
Достаточно чувствительные современные методы исследования - диффузионная тензорная МРТ (ДТ МРТ, DTI - diffusion tensor imaging), протонная магнитно-резонансная спектроскопия (1H-МРС), позитронно-эмиссионная томография, совмещенная с компьютерной томографией и введением
18F -фтордезоксиглюкозы (18F -ФДГ-ПЭТ/ КТ) - позволяют уточнить некоторые аспекты патогенеза мигрени [6-12, 1417, 21-23]. Продолжаются исследования на кафедре неврологии и нейрохирургии Белорусской медицинской академии последипломного образования в этом направлении [17, 22, 23]. Основная цель - изучение структурно-метаболических изменений головного мозга у пациентов с мигренью с применением ДТ МРТ с трактографией, 1Н-МРС и ФДГ-ПЭТ/КТ сопоставление их с электроэнцефалографией (ЭЭГ) и клиническими данными. Обследовано 70 пациентов, страдающих мигренью, в возрасте от 16 до 38 лет (средний возраст составил 27±11 лет). Больных разделили на две группы: мигрень без ауры (МБА) - 51 и мигрень с аурой (МА) - 19. Группы пациентов формировались по мере накопления клинического материала. 70 лицам с мигренью проведена ДТ МРТ с трактографией, 23 - 1Н-МРС, 14 - ФДГ-ПЭТ/КТ. Всем пациентам выполнены ЭЭГ и миографическая регистрация мигательного рефлекса. Диагноз у всех обследованных соответствует Международным современным рекомендациям. 23 добровольца без головной боли составили контрольную группу.
Статистическая обработка материала осуществлялась с помощью программы STATISTICA 6.0, применялись параметрические методы оценки достоверности результатов - среднее значение и стандартное отклонение. Для оценки значимости различий межгрупповых показателей применяли критерий Манна - Уитни, корреляционный анализ проводили с использованием коэффициента Спирмена. Анализ зависимостей осуществлялся при коэффициенте корреляции p<0,05. Различия выборок считали достоверными при уровне значимости р<0,05.
Анализ данных ДТ МРТ с тракто-графией выявил ряд определенных изменений у 70 пациентов с мигренью в зависимости от клинических проявлений: частоты приступов, наличия ауры или ее отсутствия, сопутствующих эмоциональных нарушений. Проведение ДТ МРТ с трактографией позволило определить структурные изменения у всех пациентов. Этот метод основан на измерении величины и направления диффузии молекул воды в веществе мозга. Использование DTI позволяет получить трехмерную реконструкцию волокон белого вещества, обнару-
жить повреждение проводящих путей, построить виртуальную траекторию волокон (трактографию), установить корреляцию структурных повреждений и неврологического дефицита [10, 12, 14]. Установлено, что движение молекул воды вдоль волокон белого вещества происходит гораздо активнее, чем в перпендикулярных направлениях. Именно эта разница и легла в основу получения диффузионных тензорных изображений. Диффузионная взвешенная МРТ основана на измерении диффузии воды в каждом объемном элементе (вокселе) изображения. В результате формируется диффузионная матрица, из которой можно получить 3 числовых значения и 3 вектора, описывающих силу и направление диффузии в выбранной точке. При различных патологических процессах происходит нарушение линейной организации проводящих путей, так как мембраны аксонов являются препятствием для ее диффузии в других направлениях [10, 12, 14, 17]. Из значений тензора вычисляют некоторые скалярные индексы - фракционную анизотропию (ФА) и среднюю диффузионную способность (СДС). Эти показатели отражают структурные поломки в мозге. СДС характеризует усредненное движение молекул в среде независимо от направленности и отражает изменения размера и целостности клеток. ФА представляет собой величину разности свойств среды по различным направлениям внутри этой среды. ФА (энтропия) принимает значения от 0 (изотропная диффузия) до 1 (полностью анизотропная диффузия), ее значение отражает степень выравнивания целлюлярных структур внутри фибриллярных трактов и их структурную целостность [10, 12, 14, 17, 23]. Данный показатель в группе контроля составил 0,560 (0,54-0,58) для передних и 0,565 (0,56-0,57) для задних квадрантов. Пациенты с МБА имели снижение значений ФА: для передних отделов мозга - 0,516 (0,5-0,52), для задних - 0,524 (0,520,54). Межполушарная асимметрия по данному параметру выявлена лишь для задних квадрантов, при этом преимущественная редукция ФА определялась в полушарии на стороне боли (p<0,05). ФА мозолистого тела составила 0,616 (0,6-0,62) и не имела значимых отличий от показателей в группе добровольцев -0,61 (0,6-0,62) (p>0,05).
Проводился расчет значений СДС, которые зависят от объема и целостности клеточного пространства. В груп-
пе здоровых добровольцев значения данного показателя составили 0,83 (0,80-0,86) для передних квадрантов и 0,85 (0,82-0,88) - для задних. СДС в группе пациентов с МБА отличалась от контрольных значений для задних отделов мозга (р<0,05). СДС в группе этих больных была увеличена по сравнению с контролем только в заднем квадранте полушария на стороне цефалгии. СДС мозолистого тела составила 0,92 (0,89-0,95) и не имела отличий от значений в группе добровольцев - 0,92 (0,90-0,94) (р>0,05). Это относится и к другим характеристикам, длина и количество линий мозолистого тела не имели отличий от контроля (р>0,05). Полученные результаты позволили выявить достоверную разницу значений СДС для задних квадрантов на стороне головной боли и в противоположном полушарии у пациентов с МБА - 0,92 (0,88-0,94) и 0,86 (0,84-0,88) соответственно (р<0,05).
Выявлена связь снижения значений ФА (г=-0,44, р<0,0001) и повышения СДС (г=0,36, р<0,0001) заднего квадранта гомолатерально стороне гемикрании с длительностью заболевания. При мигрени с компенсированным течением и длительностью не более трех лет по сравнению с нормой отмечено незначительное изменение этих показателей. Значения СДС более выражены в группе пациентов с мигренью, устойчивой к 3-4 видам профилактической терапии, длительностью более 10 лет. Наряду с этим имела место корреляция между снижением ФА, повышением СДС и степенью тяжести приступов (г=0,36, р<0,05), что может быть прогностическим критерием в оценке эффективности лечения. ФА и СДС могут выступать предикторами в отношении прогноза мигрени, утяжеления ее клинического течения, объективизируют контроль результатов терапии.
При визуальной оценке симметричности трактов выявлено уменьшение их представленности в затылочных долях с 2 сторон. При МБА отмечено «обеднение» трактографической картины и в задних отделах противоположного полушария (г=0,32, р=0,0147), что связано с феноменом контралатеральной гиппокампальной деафферентации (уменьшением представленности трактов на противоположной очагу поражения стороне). При МБА обнаружены снижение ФА в передних отделах лобных и височных долей, значимое изменение СДС в задних отделах мозга (р>0,05). В затылочных долях «обеднена» трактогра-
фическая картина и не визуализируется задняя комиссура.
Всем пациентам проведено топографическое картирование электрической активности мозга, компьютерный анализ ЭЭГ. При МБА выявлены значительные изменения биоэлектрической активности мозга: повышение мощности медленных волн, снижение мощности альфа-ритма, инверсия его частотно-пространственной структуры и фотопароксизмальная активность (рис. 1).
Снижение ФА до 0,512 (0,50-0,52) и увеличение СДС до 0,914 (0,88-0,94) при МА в области зрительной лучистости и гиппокамповых связей (р<0,05) лимитируют деафферентацию стволовых структур. Асимметрия трактов была связана со значениями ФА и СДС. На стороне визуальных нарушений при наличии зрительной ауры количество линий трактов было меньшим, отмечено снижение ФА (г=0,33, р=0,01) и увеличение СДС (г=0,26, р=0,047). В контрольной группе длина передних квадрантов составила 27,9 (25,4-29,7) мм, задних -46,0 (43,1-47,7) мм. Значения данных показателей у пациентов с мигренью практически не отличались от группы контроля (р>0,05).
Показана корреляционная связь между наличием пароксизмальной активности при ЭЭГ и снижением ФА (г=0,6, 1=2,42, р=0,01). Нормальные значения амплитуды, частоты и индекса альфа-ритма характерны для пациентов с неизмененными параметрами ФА (р<0,05). Инверсия альфа-ритма (г=0,42, 1=3,10, р=0,0033) и повышение индекса тета-ритма сопровождались снижением значений ФА (г=0,30, 1=2,14, р=0,038). Обнаружение положительной корреляции фокусирования тета-ритма и нормальных значений ФА (г=0,27, р=0,00001) позволяет предположить, что наличие данного ЭЭГ-феномена характерно для относительно сохранных структур мозга, представляющих возможность эффективного включения ингибиторных механизмов. Изучение трактографической картины показало, что обеднение проводящих путей соответствует уменьшению ФА и увеличению СДС преимущественно на стороне пароксизмальной активности. При этом обнаружены регионы измененного белого вещества и в противоположном полушарии. Следует также отметить более значимую частоту регистрации проявления пароксизмальной активности в височно-затылочных отведениях. Это сопровождается снижением мощности
альфа-ритма и повышением индекса медленно-волновой активности. Патологические изменения ФА и СДС у пациентов с мигренью сочетались с появлением гипервозбудимого или гиперсинхронного мигательного рефлекса на стороне гемикрании (р<0,05). Показано, что значения ФА и СДС у лиц с мигренью имеют корреляционную связь с показателями, которые характерны для гипервозбудимого мигательного рефлекса: укорочением латентности пика R1 и R2, увеличением длительности пика R2 (г>0,5, р<0,05), что указывает на участие ноцицептивных стволовых структур в патогенезе мигрени.
Как известно, ствол мозга объединяет нейрорегуляторную, рефлекторную и интегративную системы. Функциональное состояние этой структуры определяет организацию нейрональной комбинаторики и отражает состояние активности супрасегментарных отделов мозга, что, в частности, проявляется сохранностью или нарушением компонентов мигательного рефлекса. Спектральный анализ ЭЭГ также подтвердил, что явление распространяющейся депрессии возникает не только в корковых отделах, но и в других структурах мозга, в частности, в области гиппокампа и мозжечка [13, 17].
Согласно полученным результатам, у обследованных пациентов были выделены следующие кластеры распределения зон со сниженными по сравнению с контролем значениями фракционной анизотропии, визуализируемые при трактографии: 1) при МБА - значимые изменения ФА в передних квадрантах и СДС - в задних отделах мозга; 2) редукция задней комиссуры у лиц с МБА; 3) выраженные изменения показателей ФА и СДС у пациентов с аурой отмечены в области зрительной лучистости и гиппокампальных связей; 4) сочетание
перечисленных изменений. Наличие этих кластеров в определенной степени свидетельствует о «заинтересованности» различных регионов мозга в ходе реализации приступа мигрени и является предиктором характера течения и прогноза заболевания [17, 23].
Таким образом, в группе пациентов с мигренью, в отличие от контроля, обнаружены регионы аномально измененного белого вещества, при этом патологические изменения локализовались не только на стороне головной боли, но и в противоположном полушарии. Из характеристик ДТ МРТ для выявления структурных повреждений более специфичным оказалось значение ФА, а для определения прогноза течения заболевания - СДС и «обеднение» картины трактов, особенно при феномене контралатеральной гиппокампальной деафферентации. Регионы измененного белого вещества с патологическими показателями ФА и СДС соответствовали зонам измененных трактов лимбической системы, зонам внутри- и межполушар-ных связей, объединяющих лобные, височные, теменные и затылочные доли. Показано, что интеграция белого вещества головного мозга связана с эмоциональными нарушениями. Выявлена корреляционная связь между результатами тестов по шкале Бека, снижением значений ФА (r=0,11, p<0,05) и повышением СДС (r=-0,2, p<0,01). Можно сделать вывод, что мигрень характеризуется разнообразными изменениями проводников белого вещества, способствующими разобщению отдельных регионов головного мозга, нарушению связей между кортикальными и субкортикальными отделами мозга, изменению передачи информации.
Подтверждением метаболических нарушений у пациентов с мигренью
Рисунок 1
Диффузионная тензорная МРТ и ЭЭГ у пациентки с МБА
• У\ / к Г 'Л
ж'.
/V
ШХ I \ ••) 5
к "Чх '''Т.ТЧ.* J
• Ж V к • «Л •-•
4« J
V^V.wVA-vV.wA/^v.VA'Wi-v.-iVA^A'^Vvv-,^
Л W"'4 iufj /
ИиайДцайадМ айа.
является изменение характеристик концентраций нейрометаболитов при 1Н-МРС - уникальном способе получения информации о нейрохимических процессах в области головного мозга. В основе данного метода лежит эффект «химического сдвига» резонансных частот ядер водорода химического соединения относительно частоты протона в молекуле воды. Это позволяет прижизненно идентифицировать и определять концентрацию различных метаболитов в любом участке головного мозга [7, 21]. 1Н-МРС часто используется в клинической практике и отражает аномальные пики Н-ацетил-аспартата ^АА) митохондриальных нейрональных соединений, креатина (Сг) и холина (^о) у пациентов с различными заболеваниями нервной системы. NАА -нейрональный маркер. Снижение его уровня указывает на потерю нейронов при патологии. Сг - маркер аэробного метаболизма клеток головного мозга. Концентрация его выше в сером веществе, чем в белом. Это самый постоянный пик, не зависящий от уровня оксигенации и перфузии, ввиду чего используется как «внутренний стандарт» для расчета отношений концентраций метаболитов. ЭДо - компонент фосфолипидного метаболизма, маркер клеточных мембран, отражающий пролиферацию клеток [21]. Выявляемые изменения чаще состоят из снижения соотношения NАА-сигнала, увеличения пиков холина и креатина. Эти данные коррелируют с гистологическими характеристиками снижения содержания нейронов, их дисфункцией и увеличением количества глиальных клеток. Каждая анатомическая структура у здоровых лиц характеризуется стабильной концентрацией основных метаболитов. В области головного мозга пики NAA - 2,00 рр1, ^о - 3,22 рр1 и Сг - 3,94 рр1 О метабо-
лических нарушениях свидетельствует снижение отношений NAA/Cho, NAA/Cr и NAA/(Cho+Cr). Эти показатели отражают уровень жизнеспособности нейрона, целостность мембраны и состояние энергетической системы клетки. Таким образом, 1Н-МРС является максимально чувствительным методом для детекции метаболических изменений в дисфункциональных нейронах [6, 7, 21, 22].
Целью нашего следующего исследования являлось определение метаболических нарушений у 23 пациентов с мигренью (14 - МБА и 9 - МА). Средний возраст испытуемых составил 24±8 лет. Использовали многовоксель-ную протонную магнитно-резонансную спектроскопию, сопоставляли полученные результаты с клиническими проявлениями заболевания. Для получения качественных спектров выбрана оптимальная при многовоксельной 1Н-МРС двумерная последовательность создания изображений по химическому сдвигу (2D-CSI-FID - 2D Chemical Shift Imaging Free Induction Decay), что соответствует рекомендациям, приведенным в мировой литературе [6, 7, 21].
Наиболее характерным оказалось снижение соотношения NAA/(Cho+Cr), которое является патологическим, если оно меньше 0,71. Значимые изменения этого показателя у лиц с аурой отмечены в области зрительной лучистости и гип-покампа (0,61 и 0,53 соответственно). У всех пациентов при 1Н-МРС регистрировались значимые изменения соотношения NAA/(Cho+Cr) в области гиппокампа преимущественно на стороне локализации боли - 0,52 (на противоположной стороне - 0,67). Более выраженные нарушения отмечены при МА, чем при МБА (0,58 и 0,62 соответственно), причем значения у пациентов с сопутствующей аурой варьировали от 0,29 до 0,64 (нор-
Протонная спектроскопия гиппокампа (А) и зрительного бугра (Б) при мигрени
с,,. !'?+,
. ... .а I
Д
3
«Г?
I 1 (I
U I 1 j '
itf Г IШ
W ■
V
I : 14.5 С12 СЬЭ , •
I: С.)?21:
: 20,л'|
Дд
Ч п|Ш ДО 4
-1- сст
Б
А
ма - более 0,71). Подобные изменения регистрировались и для соотношений NAA/Cr и Cho/Cг (рис. 2А). Изучение концентраций нейрометаболитов в области зрительного бугра показало нарушение данного соотношения на стороне гемикрании у всех 9 пациентов с аурой и у 3 - с обеих сторон. Что касается сравнительного анализа изменений соотношения нейрометаболитов в области зрительного бугра при различных формах мигрени, то имела место тенденция к снижению всех показателей (в 2 раза на стороне головной боли) только при МА (см. рис. 2Б). МБА характеризовалась снижением ЭДо/Сг при отсутствии изменения концентрации других метаболитов.
Анализ пиков концентраций нейро-метаболитов в поясной извилине выявил снижение всех показателей при МБА. У пациентов с аурой в этом отделе в обоих полушариях (на стороне боли и контрла-терально) отмечались разнонаправленные метаболические изменения, которые находились в пределах оптимальных значений и не были достоверными. Обращает внимание изменение соотношений нейрометаболитов в лобной доле при МБА и значимые изменения ЭДо/Сг при МА. Исследование соотношения NAA/ (ЭДо+Сг) в затылочной доле выявило его резкое снижение у всех пациентов с аурой на стороне гемикрании, которые были подобны изменениям в гиппокампальном комплексе (0,545-0,565) (р<0,05). Что касается контрольной группы, то в ней не выявлено достоверных изменений концентраций нейрометаболитов и их соотношений (р>0,05).
Корреляционный анализ показал связь соотношения NAA/(Cho+Cr) с особенностями клинической картины заболевания. Данный показатель в области гиппокампа и зрительного бугра на стороне боли был редуцирован у пациентов с высокой частотой приступов (г=-0,68, р=0,041). Степень тяжести приступов преимущественно за счет выраженной интенсивности боли имела сильную отрицательную связь с параметрами NAA/ (Ш+Сг) в области зрительного бугра на стороне гемикрании у лиц с аурой (г=-0,8, р=0,01). Подобного рода корреляция отмечена и для значений теста Бека на предмет депрессии, теста Спилбергера -Ханина как для личностной, так и для ситуативной тревожности (г>-0,7; р<0,03). Показано, что характер изменений NAA/ (ЭДо+Сг) является предиктором эффективности терапии. Чем лучше восстанавливалось соотношение, тем длительнее
отмечалась редукция частоты приступов (r=0,7, p=0,037). Концентрация метаболитов изменялась преимущественно на стороне пароксизмальной активности, определяемой при ЭЭГ.
Сопоставление результатов 1Н-МРС с данными диффузионной тензорной МРТ показало взаимосвязь низких значений NAA/(Cho+Cr) в задних отделах мозга с отсутствием визуализации задней комиссуры (r=0,8, p=0,009). Это подтверждает важное значение нормального состояния проводников белого вещества мозга для функционирования кортикальных отделов мозга [12, 14].
Полученные данные указывают не только на повреждение нейрональной ткани у пациентов с мигренью, но и не исключают вероятность деафферентации вследствие потери гиппокампальных связей. Обнаруженные значительные структурные и нейрометаболические изменения в области гиппокампа способствуют нарушению его влияния на другие структуры мозга, таламические образования, приводят к развитию та-ламокортикальной дисфункции [17, 22, 23]. Гиппокамп, имеющий изначально низкий порог судорожной готовности, потенцирует процессы возбуждения и способствует их дальнейшему распространению. Это одна из ведущих структур в дезинтеграции нейрональной комбинаторики [3, 17, 22, 23]. У пациентов с выраженной тревогой и депрессией отмечены нейрометаболические нарушения в таламусе и лимбической системе (областях, ответственных за эмоции). Особенности комбинации проводящих путей и нейрометаболических нарушений у лиц с мигренью и депрессией при ДТ МРТ с трактографией и 1Н-МРС могут быть предикторами учащения приступов, тяжелого течения и хронизации заболевания [22, 23].
Таким образом, ДТ МРТ с трактографией и 1Н-МРС позволяют определить взаимосвязь между клиническими проявлениями мигрени (наличием или отсутствием ауры, сопутствующей депрессии или тревоги, частотой и тяжестью приступов), результатами ЭЭГ-исследований и структурно-метаболическими нарушениями. Состояние целостности комиссур мозга обеспечивает стабильность эмоционального статуса. Отсутствие задней комиссуры мозга при трактографии является предиктором развития в последующем значимых эмоциональных расстройств. 1Н-МРС обеспечивает неинвазивный биохимический контроль
метаболитов мозга и может стать методом, контролирующим правильность и эффективность терапевтических мероприятий при мигрени. Не только наступающая положительная клиническая динамика (уменьшение интенсивности болевой фазы и частоты приступов), но и нормализация концентрации нейро-метаболитов мозга, маркеров степени повреждения нейронов, показывает эффективность лечения заболевания [17, 22, 23].
Недавно в Республике Беларусь появился Центр позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). Перед ПЭТ вводится препарат, который содержит радиоактивный компонент (например, химически модифицированную глюкозу). Данные о распределении радиоактивности собираются компьютером и регистрируются в трехмерный образ. Главной задачей при проведении ПЭТ является получение цветного изображения химической активности процессов, происходящих в организме человека. Известно, что определенные радионуклиды избирательно накапливаются в тех или иных органах и тканях. Поэтому можно провести прицельное обследование интересующей области, возможно выделение мишени для более тщательного диагностического поиска [8, 9, 11, 15, 16]. ПЭТ дает информацию о состоянии обменных процессов в организме, но локализовать патологический очаг при помощи данного метода затруднительно. В связи с этим используются комбинированные аппараты для ПЭТ/КТ-исследования. В отличие от МРТ и КТ (компьютерной томографии), которые показывают статическое анатомическое строение органа, ПЭТ исследует его функциональное состояние. Внутривенно введенный препарат в течение часа распространяется по кровеносной системе и накапливается в тканях. Во время распределения изотопов пациент должен лежать неподвижно, не разговаривать, так как любое движение искажает изображение. Спустя 40-60 минут начинается сканирование, сначала - КТ затем - ПЭТ. Обе процедуры сканирования продолжаются не более 60 минут. В настоящее время активно обсуждается применение ПЭТ-МРТ для изучения мигрени в межпри-ступном периоде и при приступе [8, 9, 11, 15, 16, 20]. В Центре ПЭТ Республики Беларусь для исследования обычно используется фтордезоксиглюкоза (ФДГ). С химической точки зрения, ФДГ - аналог природной глюкозы, позволяющий
оценивать гликолитическую активность тканей. При внутривенном введении ФДГ интенсивно накапливается в органах и тканях, в которых активно протекает процесс гликолиза (в головном мозге, печени, и др.). 18F -ФДГ-ПЭТ/КТ определяет анатомические и функциональные особенности различных отделов головного мозга [8, 9, 11, 16].
Целью нашего очередного исследования, которое проводилось в Центре ПЭТ Республики Беларусь, было определение возможностей ФДГ-ПЭТ для выявления нарушений функций различных структур головного мозга у пациентов с мигренью. ПЭТ реализовывалась на основе статистического анализа с использованием трехмерной стерео-таксической проекции поверхности (3D-SSP) на рабочей станции ADW4.6. Проводили анализ клинических данных, результатов МРТ и ЭЭГ. Использовался программный пакет Cortex ID, который позволяет выполнять автоматизированный количественный анализ поглощения ФДГ сравнивать с поглощением ФДГ у здоровых лиц на основе визуализации объемов интереса, воксельных или трехмерных сте-реотаксических поверхностных проекционных карт мозга. В этой системе имеются данные ПЭТ группы контроля, что упрощает сопоставление полученной информации. Пакет позволяет пользователю генерировать информацию об изменении метаболизма глюкозы в функционально пораженных участках мозга по данным фДг-ПЭТ/КТ [9]. Нами обследованы 14 пациентов c мигренью (8 - МБА и 6 - МА) с применением МРТ головного мозга, ФДГ-ПЭТ/КТ ЭЭГ-картирования. Средний возраст составил 25±9 лет. Время проведения ПЭТ/КТ с момента последнего приступа составляло от 2 до 24 дней. Исследование проводилось на ПЭТ/КТ-томографах GE Discovery 710 и Discovery IQ. Радиофармпрепарат вводился с помощью специальной автоматизированной инъекторной системы дозирования (Karl 100 или Medrad Intego). Обязательными требованиями перед проведением ПЭТ/КТ являлись определение уровня гликемии экспресс-методом (должно быть не более 8 ммоль/л) и наличие МРТ для сопоставления данных ПЭТ/КТ и МРТ. Анализ результатов ПЭТ/ КТ проводился независимо врачом-рентгенологом и врачом радионуклидной диагностики. Осуществлялся анализ посредством визуальной оценки изображений и оценки статистических данных для определения метаболической актив-
ности. В случае наличия разночтений при первичном прочтении анализ данных исследования проводил заведующий отделением. Для подтверждения наличия метаболических аномалий у пациентов с мигренью определялась региональная метаболическая активность с использованием ФДГ-ПЭТ/КТ в лобных, височных, теменных, затылочных долях, базальных ядрах, мозжечке, в области ствола мозга, таламуса, зрительной лучистости, гиппокампа, передней и задней частях поясной извилины. У 8 пациентов (57%) отсутствовали достоверные признаки патологической метаболической активности головного мозга. Отсутствие аномалий метаболической активности головного мозга у данных лиц можно связать с формой мигрени (у всех - МБА), со сроками проведения ПЭТ с момента последнего приступа (3-4 недели) и частотой приступов (не более 1 в месяц). К тому же, все эти пациенты принимали профилактические препараты не менее 2 недель. У 2 пациенток с аурой во время исследования развился приступ мигрени. В обоих случаях приступы спровоцированы эмоциональной нагрузкой, связанной с ПЭТ-исследованием. У одной пациентки через пять минут сканирования появилась левосторонняя гемианопсия, которая через 20 минут сменилась головной болью умеренной интенсивности пульсирующего характера, по типу гемикрании справа, преимущественно в лобно-височной области. При анализе результатов ФДГ-ПЭТ/КТ отмечена активация правой затылочной области, дорзальных отделов моста, ростральной части продолговатого мозга и центра ствола мозга. Также активация была отмечена на стороне боли в тала-мусе и лимбической системе (в области гиппокампа и заднего отдела поясной извилины). Более выраженные изменения метаболизма в таламусе и правой затылочной доле у данной пациентки коррелировали со зрительными нарушениями (левосторонней гомонимной гемианопсией), снижением ФА (0,51), увеличением СДС (0,92) при ДТ МРТ значимым снижением соотношения NAA/(Cho+Cr) в области зрительной лучистости и гиппокампальных связей (0,61 и 0,53 соответственно). У второй пациентки через 10 минут сканирования появилось чувство «ползания мурашек» в IV и V пальцах правой кисти, которое распространилось по локтевому краю руки на нижнюю часть лица, язык, через пять минут сменилось онемением
правых конечностей. Это состояние продолжалось 20 минут, затем - интенсивная пульсирующая боль в левой лобно-глазнично-височной области. При ПЭТ/КТ выявлена на стороне гемикрании активация таламуса, лимбических структур (области гиппокампа и переднего отдела поясной извилины), теменной коры, дорзального отдела среднего мозга, дорзальной части ростральных отделов моста, рострального отдела продолговатого мозга. Изменения метаболизма в переднем отделе поясной извилины, гиппокампе, таламусе, теменной коре коррелировали с парестезиями, снижением ФА (0,52), увеличением СДС (0,91) при ДТ МРТ и снижением соотношения NAA/(Cho+Cr) в области гиппокампаль-ных связей и передней поясной извилине (0,51 и 0,63 соответственно). В обоих клинических наблюдениях зоны белого вещества с патологическими значениями ФА и СДС соответствовали измененным трактам лимбиче-ской системы (поясной извилины и гиппокампа). Этим можно объяснить эмоциональные нарушения в 2 случаях. Выявлена корреляционная связь между результатами тестирования по шкале Бека, снижением значений ФА и повышением СДС у обеих пациенток. В обоих случаях ПЭТ/КТ-данные позволили предположить, что обнаруженные во время приступа изменения метаболизма связаны с наличием «мигре-нозного генератора» в стволе мозга, который находится в дорзальной части ростральных отделов моста, возможно, в дорзальном отделе среднего мозга, ростральной части продолговатого мозга. Подтверждением этого является гипервозбудимый мигательный рефлекс, регистрируемый на стороне геми-крании в 2 случаях. У обеих пациенток при ЭЭГ отмечено снижение мощности альфа-ритма и повышение индекса медленно-волновой активности. Более выраженная пароксизмальная активность в первом случае выявлена в ви-сочно-затылочных отведениях, у второй пациентки - в височных.
Пациентку Р., которая с 13-летнего возраста страдает мигренью с типичной (зрительной) аурой, с длительным анамнезом мигрени (28 лет), мы наблюдаем с 2014 года, когда без видимой причины с мая приступы участились до еженедельных, а 31.10.2014 в 18.00 появилась вспышка света перед левым глазом, через 10 минут исчезла левая половина поля зрения с 2 сторон (не
увидела левую половину шкафа). Через 15 минут присоединилась слабость в левой руке, нарушилась разговорная речь. На этом фоне появилась очень интенсивная пульсирующая боль в правой лобно-височной области, многократная рвота и светобоязнь. Лечилась в неврологическом стационаре. При ЭЭГ-картировании выявлены регулярные редуцированные по амплитуде комплексы «пик - медленная волна», исходящие из правого полушария. МРТ от 07.11.2014: в проекции таламуса справа - зона с четкими контурами, гиперинтенсивная в Т2W, FLAIR, в nW изо-гипоинтенсивная, DWI гиперинтенсивная, размером 21,5-1722,5 мм. Наблюдалась амбулаторно с диагнозом «Мигренозный инфаркт мозга в правой каротидной системе артерий (31.10.2014) с левосторонней гомонимной гемианопсией, дизартрией, центральным парезом VII, XII черепных нервов, легким пирамидным гемипарезом слева. Мигрень с типичной (зрительной) аурой». Через каждые 3 месяца получала профилактическое лечение с чередованием разных средств. 21.10.2016 при ФДГ-ПЭТ отмечена ПЭТ/КТ-картина асимметричной метаболической активности в лобных долях и зрительных буграх (D<S), определяются признаки гипометаболизма ФДГ в этих структурах справа, постинфарктная киста в правой гемисфере мозга. Паравентрикулярно справа от третьего желудочка определяется киста размером 9x10 мм. Таким образом, в этом случае можно отметить полное соответствие клинических проявлений заболевания данным МРТ головного мозга, ЭЭГ-картирования, ПЭТ/КТ.
С 2017 года мы наблюдаем пациента В., 33 года. Заболел около 5 лет назад, когда после стресса появилось небольшое слепое пятно с мерцающим зигзагообразным краем в центре поля зрения, которое постепенно увеличивалось и перемещалось в пространстве (мерцающая мигрирующая скотома). Зрительные нарушения сохранялись 30 минут, затем беспокоила сонливость. Приступ завершился сном. После эмоциональных и физических нагрузок приступы таких же зрительных расстройств без развития головной боли повторялись 2-3 раза в год. За медицинской помощью не обращался. С апреля 2017 года приступы стали еженедельными, а 12.09.2017 в 18.15 появилась мерцательная мигрирующая
скотома, которая сменилась выпадением одноименных половин полей зрения справа. При МРТ от 14.09.2017 в левой затылочной доле выявлена зона размером 18,5-14-20,5 мм с четкими контурами, гиперинтенсивная в Т2W и FLAIR, изо-гипоинтенсивная в ТШ Эта форма мигрени обозначается в литературе различными терминами: «обезглавленная мигрень», «мигрень без мигрени», «диссоциированная мигрень». Согласно современной классификации, если на протяжении типичной ауры или после нее не возникает головной боли, то такая форма мигрени определяется как «типичная мигренозная аура без головной боли». Пациент наблюдается с диагнозом «Мигренозный инфаркт головного мозга (12.09.2017) в вертебрально-базилярной системе артерий с правосторонней гомонимной гемианопсией. Типичная мигренозная аура без головной боли». 20.05.2019 при ФДГ-ПЭТ/КТ через месяц с момента последнего приступа выявлена асимметричная метаболическая активность в затылочных долях (S<D), определяются признаки гипометаболизма ФДГ и постинфарктная киста в левой затылочной доле. Таким образом, МА с частыми приступами даже без болевой фазы является фактором риска поражения структур мозга и таких осложнений, как инсульт. А данное наблюдение - еще одно подтверждение этому.
У двух пациенток с аурой (у 1-й -зрительная, у 2-й - зрительная и сенсорная) с еженедельными приступами ПЭТ/КТ проводилась через 3 и 4 суток с момента окончания последнего приступа соответственно. У первой пациентки наблюдалась мерцающая мигрирующая скотома около 20 минут, которая сменилась распирающей с пульсирующим компонентом болью в правой лобно-височно-теменной области, сопровождалась тошнотой и светобоязнью. Пациентка приняла 100 мг суматриптана. Головная боль исчезла, но через 24 часа приступ повторился. Мигренозная атака купирована повторным приемом 100 мг суматриптана. При ПЭТ/КТ через 3-е суток с момента окончания последнего приступа выявлена активация зрительной лучистости, затылочной области, дорзальной части ростральных отделов моста (ТВС, понтобульбарной ретикулярной формации и голубого пятна), среднего мозга (ретикулярной
формации покрышки, околоводопроводного серого вещества), ростральной части вентромедиального отдела продолговатого мозга (ядра шва). У 2-й пациентки после нагрузок на работе появилась сверкающая зигзагообразная линия в поле зрения и чувство «ползания мурашек» в правых конечностях, которые через 25 минут сменились болью пульсирующего характера в левой лобно-орбитальной области, 1-кратной рвотой и светобоязнью. Приступ купирован приемом 100 мг суматриптана. При ПЭТ/КТ через 4 суток с момента окончания приступа выявлена активация зрительной лучистости, дорзальной части ростральных отделов моста (ТВС и голубого пятна), среднего мозга (ОСВ), зрительного бугра, теменной коры. Результаты ФДГ-ПЭТ/КТ у обеих пациенток коррелировали с клиническими проявлениями ауры. Выявленная при ПЭТ активация ноцицептивных структур (ТВС, ретикулярной формации ствола, теменной коры, таламуса) в обоих приведенных случаях сопровождается повышением активности антиноцицептивных систем, контролирующих боль (ОСВ, большого ядра шва, голубого пятна). Сохранение высокой активности ноцицептивных структур при ПЭТ у обеих пациенток с МА и частыми атаками через 3 и 4 суток после купирования приступа суматриптаном указывает на персисти-рующую дисфункцию данных структур в обоих случаях, на необходимость проведения им профилактического курсового лечения, является предиктором возможной хронизации мигрени.
Таким образом, ^ -ФДГ-ПЭТ/ КТ благодаря оценке метаболической активности различных участков мозга позволяет идентифицировать зону, генерирующую мигренозную активность. Очаги патологического метаболизма в определенных структурах головного мозга, обнаруженные при ПЭТ/КТ, можно рассматривать как признаки функциональной недостаточности этих структур, что является относительным показанием для повышения интегративного контроля мозга с помощью фармакологической коррекции или немедикаментозных методов нейромодуляции. Основная цель лечащего врача - оценка результатов исследования и определение конкретной тактики дальнейшей курации пациента. Для этого диагностические алгоритмы должны быть адаптированы к каждому клиническому случаю. Определение
при мигрени места и роли различных современных методов нейровизуализации имеет огромное значение для науки и практического здравоохранения. Все это диктует необходимость продолжения новейших исследований для уточнения патогенеза мигрени, определения предикторов прогноза и эффективности проводимой терапии [1, 2, 4, 5, 17, 18, 22, 23].
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Амелин А.В. Мигрень (патогенез, клиника, лечение) / А.В. Амелин, Ю.Д. Игнатов, А.А. Скоромец и др. - М., 2011. - 265 с.
2. Данилов А.Б. Церебральные системы контроля боли / А.Б. Данилов, Ал.Б. Данилов. - в кн.: «Управление болью. Биопсихосоциальный подход». - М., 2012. - С.64-77.
3. Зенков Л.Р. Хипокампальная формация // Нейрофизиология / Под ред. Ив.К. Георгиева, А.М. Вейна. - София, 1987. - С.109—117.
4. Корешкина М.И. Совершенствование клинико-ин-струментальных подходов к диагностике и лечению мигрени: Дис. ... д-ра мед. наук. - СПб, 2014. - 42 с.
5. Табеева Г.Р. Мигрень / Г.Р. Табеева, Н.Н. Яхно. -М., 2011. - 624 с.
6. Труфанов Г.Е. Магнитно-резонансная спектроскопия: Рук-во для врачей / Под ред. Г.Е. Труфа-нова, Л.А. Тютина. - СПб, 2008. - 239 с.
7. Тютин Л.А. // Вестник рентгенологии и радиологии. - 1999. - №5. - С.4-7.
8. Afridi S.K., Matharu M.S., Lee L., et al. // Brain. -2005. - Vol.128. - P.932—939.
9. Afridi S.K., Giffin N.J., Kaube H., et al. // Arch. Neurol. - 2005. - Vol.62. - P.1270-1275.
10. Basser P.J., Pajevic S., Pierpaoli C., et al. // Magn. Reson. Med. - 2000. - Vol.44. - P.625-632.
11. Boulloche N, et al. // J. Neurol., Neurosurg. Psychiatry. - 2010. - Vol.81. - P.978-984.
12. Catani M., Howard R.J., Pajevic S., et al. // NeuroImage. - 2002. - Vol.17. - P.77-94.
13. Charles A., Brennan K.C. // Cephalalgia. -2009. - Vol.29. - P.1115-1124.
14. Ciccarelli O., Catani M., Johansen-Berg H., et al. // Lancet Neurol. - 2008. - N7. - P.715—727.
15. Deen M., Hansen H.D., Hougaard A., et al. // NeuroImage: Clinical. - 2018. - N18. - P.97-102.
16. Denuelle M., Boulloche N., Payoux P., et al. // Neurology. - 2011. - Vol.76. - P.213-218.
17. Evstigneev VV, Kistsen O.V, Sadokha K.A., et al. // Int. Neurolog. J. - 2015. - N1(71). - P.12-18.
18. Koreshkina M.I., Atlas S.W., Khalikov A.D., et al. // Cephalalgia. - 2009. - Vol.29. - P.127.
19. Kruit M.C., van Buchen M.A., Launer L.J., et al. // Cephalalgia. - 2010. - Vol. 30. - P.129—136.
20. Lambert G.A., Hoskin K.L., Zagami A.S. // Cephalalgia. - 2008. - Vol.28. - P.640-652.
21. Maton B.M., Kuzniecky R.I. // Adv. Neurol. -2000. - Vol.83, N2. - P.253-259.
22. Sadokha K., Kistsen V, Evstigneev V. 31th International Epilepsy Congress (Istanbul. 05-09 September 2015). Abstract in a best poster: 963.
23. Sadokha K., Kistsen V., Evstigneev V // Eur. J. Neurol. - 2018. - Vol.25, Suppl.2. - P.113.
Поступила 17.07.2020 г.
Научная работа выполнена при поддержке государственной программы НАН РБ «Конвергенция»
