CC BY
746
АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ МЕДИЦИНЫ
КОЛОНКА ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА
УДК 577.161.2
Заслуженный деятель науки РФ и РТ, член-корреспондент АН РТ, доктор медицинских наук, профессор С.В. МАЛЬЦЕВ
Современные данные о витамине D — метаболизм, роль в организме, особенности применения в практике врача
Приблизительно 1 млрд человек во всем мире испытывает дефицит или недостаток витамина D. Эта ошеломляющая статистика вызывает беспокойство, учитывая, что витамин D необходим для здоровья человека. На самом деле, огромное количество экспериментальных, клинических и эпидемиологических данных связывают низкие уровни витамина D с рядом неблагоприятных последствий для здоровья, таких как смертность от всех причин, сердечно-сосудистые заболевания, снижение плотности костей, риск переломов, метаболический синдром, злокачественные новообразования, аутоиммунные состояния и инфекции. В настоящее время изучена роль витамин D- гормональной системы в разных звеньях метаболизма в организме, а также особенности применения препаратов витамина D для коррекции его недостаточности и дефицита.
Ключевые слова: витамин D, метаболизм, дефицит, коррекция.
(Для цитирования: Мальцев С.В. Современные данные о витамине D — метаболизм, роль в организме, особенности применения в практике врача. Практическая медицина. 2020. Том 18, № 4, С. 8-22) DOI: 10.32000/2072-1757-2020-4-8-22
Honored Researcher of the Russian Federation and the Republic of Tatarstan, corresponding member of the Tatarstan Academy of Sciences, MD Professor S.V. MALTSEV
Modern data on vitamin D — metabolism, role in the organism, and features of application in a doctor's practice
About 1 billion people all over the world suffer deficit or lack of vitamin D. This statistics is stunning and alarming, as vitamin D is necessary for humans' health. Actually, a large number of experimental, clinical and epidemiological data link the low levels of vitamin D with a number of negative consequences for health, such as deaths of all causes, cardiovascular diseases, bone density decreasing, risk of fractures, metabolic syndrome, malignant neoplasms, autoimmune states, and infections. Today, the role of vitamin D — hormonal system in various links of metabolism is well studied, as well as the features of vitamin D preparations for correcting its insufficiency and deficit.
Key words: vitamin D, metabolism, deficit, correction.
(For citation: Maltsev S.V. Modern data on vitamin D — metabolism, role in the organism, and features of application in a doctor's practice. Practical medicine. 2020. Vol. 18, № 4, P. 8-22)
Представления о роли витамина D претерпевают изменения по мере появления новых результатов научных исследований, приводящих к изменению взглядов. Более 150 лет назад в Британии обнаружили клинический эффект при использовании рыбьего жира у больных туберкулезом (1). В 1903 г.
доктор Финсен получил Нобелевскую премию по медицине за лечение кожной формы туберкулеза, волчанки, проказы, используя концентрированное световое облучение. «Жирорастворимой фактор роста» был выделен (E. Mac Collum, ^А) в 1913 и в 1922 гг. показана эффективность рыбьего жира
Рисунок 1. Поступление витамина D и основные звенья его метаболизма [7] Figure 1. Vitamin D supply and main stages of its metabolism [7]
для лечения рахита в эксперименте и клинике. С этого времени началось широкое использование витамина D для профилактики и лечения рахита и другой патологии костной ткани.
В 70-х гг. прошлого века благодаря работам М.Р Holick и соавт. и Н.Р De Luсa был открыт метаболизм витамина D [2, 3]. Витамин D синтезируется в коже в результате воздействия солнечных лучей или при потреблении продуктов, богатых витамином D. Ультрафиолетовые лучи В с частотой от 280 до 320 нм в составе солнечного света попадают на кожу, где 7-дегидрохолестерин превращается в пре-витамин Dз и далее изомеризуется в витамин D3 или холекальциферол. Затем белок, связывающий витамин D, облегчает поступление витамина D3 в дермальный капиллярный слой [4]. Витамин D2 (эргокальциферол), содержащийся в некоторых продуктах питания, в составе хиломикронов попадает в лимфатическую систему и кровь. Попав в кровоток, витамины D2 и витамин D3 заносятся в печень, где фермент цитохром P450 гидроксилиру-ет обе формы витамина до 25(OH)D3.
Затем в почках CYP27B1 последовательно гид-роксилирует 25(OH)D3 в активную форму витамина — 1,25(OH)2D3 (рис. 1) [5]. В отличие от витамина D2 и других метаболитов витамина D, витамин D3 является самой активной формой, связывается с рецепторами витамина D (^ЮЯ), которые находятся практически во всех органах и тканях и осуществляют геномные эффекты витамина D — регулируют экспрессию ~ 3% генома, внутриутробное развитие плода, становление и функционирование многих звеньев метаболизма [6, 7].
К настоящему времени уже известно более 50 метаболитов витамина D. Но на сегодня только два метаболита витамина D3 — 25(ОНр3 и 1,25(ОН^3 получили наибольшее внимание исследователей. В
то же время известно, что активны и другие метаболиты. Так, 1,24Я,25(ОН^3, 1,25S,26(OH)3D3, 1,20,25(OH)3D3 стимулируют адсорбцию кальция костной тканью и характеризуются синергидным противорахитическим эффектом. Показано также, что 20(Он^3 оказывают противовоспалительный эффект, а кальцитроевая кислота (продукт окончательной деградации витамина D) может активировать VDR-опосредованную транскрипцию и обеспечивает защитные свойства витамина D против рака толстой кишки. Одним из центральных факторов созревания хряща, особенно в период раннего пост-натального развития, является 24,25(OH)2D3 [7]. Общепризнанным маркером степени обеспеченности организма витамином D является уровень 25(ОНр в крови.
Многие аналоги витамина D представляют собой соединения, которые могут быть использованы для регулирования экспрессии генов, коррекции гомео-стаза кальция и фосфатов, регуляции клеточного роста и дифференцировки широкого спектра клеток. К ним относятся кальцитриол, альфакальци-дол, кальципотриол, максакальцитол, ельдекаль-цитол [8].
Называть холекальциферол витамином — заблуждение, так как он имеет все свойства прегормона.
Хорошо известно влияние витамина D на состояние костно-мышечной системы — на метаболизм кальция и фосфатов, синтез паратгормона, функцию остеобластов и остеокластов. Низкий уровень витамина D может привести к нарушению усвоения кальция в кишечнике и, как следствие, к снижению его содержания в сыворотке крови. Это приводит к вторичному гиперпаратиреозу с последующей мобилизацией минерального вещества кости, усилению реабсорбции кальция почками, а также к уве-
Рисунок 2. Метаболизм витамина D в системе мать-плацента-плод [15]
Figure 2. Vitamin D metabolism in the mother-placenta-fetus system [15]
личению фосфатов в моче. Рахит и остеомаляция являются потенциальными последствиями дефицита витамина D.
Роль витамина D не ограничивается классическими, костными (кальциемическими) эффектами. Витамин D оказывает большое количество некостных (некальциемических) эффектов. Сегодня установлено, что достаточная обеспеченность витамином D является фактором профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, рака, аутоиммунных расстройств, псориаза, диабета, депрессии, психоза и респираторных инфекций. Исследования доказали, что люди с высоким уровнем витамина D на 43% реже страдают заболеваниями сердца, на 77% — раком, практически не подвержены простудным заболеваниям, а риск смерти от любых болезней у них уменьшается почти на 50% [9-12].
Является ли прием витамина D во время беременности полезным и безопасным для потомства?
Метаболизм витамина D во время беременности поразительно отличается по сравнению с состоянием у не беременных. В ранние сроки беременности трофобласт отвечает на воздействие метаболита витамина D и индуцирует рост деци-дуальной ткани. Содержание кальцитриола в крови в первые недели беременности увеличивается в 2-3 раза, причем только 25(OH)D пересекает плацентарный барьер и представляет собой основной пул витамина D у плода. Кроме того, во время беременности рецепторы витамина D и ферменты, осуществляющие регуляцию метаболизма, экспрес-сируют в плаценте и децидуа, что указывает на критически активную точку иммуномодуляции на границе мать-плод. Уровень витамин D связывающего белка в крови возрастает во время беременности с 46 до 103% [13, 14].
Многовариантный регрессионный анализ показал, что средняя концентрация витамина D у беременных в течение лета была выше примерно на 5,8 нг/мл (95% CI = [2,60, 8,93]) по сравнению с зимой (p < 0,001). В зимнее время дефицит (< 20 нг/мл) был обнаружен у 66% женщин и только 6% достигли рекомендуемого уровня (> 30 нг/мл).
В летний период количество женщин с дефицитом витамина D было почти на 50% ниже. Из общего количества обследованных рекомендованный уровень концентрации витамина D был обнаружен лишь у 11% женщин [16].
По данным польских педиатров, при обследовании 200 беременных тяжелая недостаточность (< 10 нг/мл) была у 10,6%, дефицит (10-20 нг/мл) — у 39,4%, недостаточность (> 20-30 нг/мл) — у 39,4% и оптимальная концентрация витамина D (> 30 нг/мл) только у 10,6% женщин [17].
Изучение обеспеченности витамином D беременных женщин высокого риска показало, что содержание 25(ОН^ в сыворотке крови составляло у женщин с гипертонической болезнью, заболеваниями почек и дефицитом массы от 12,4 + 1,2 до 13,3 + 1,4 нг/мл, а при ожирении и АФС — от 8,4 + 1,1 нг/мл до 7,9 + 1,2 нг/мл. У новорожденных уровень витамина D был выше, чем у матерей (в среднем 27,0 ± 11,1 нг/мл против 19,5 ± 7,8 нг/мл), причем недостаточность витамина D (< 20 нг/мл) установлена у 38% новорожденных [18]. Таким образом, у подавляющего большинства женщин из группы высокого риска, особенно при ожирении и АФС, обеспеченность витамином D была крайне низкой. Самые низкие показатели ионизированного Са (0,96 + 0,03 и 0,98 + 0,01 ммоль/л) также отмечены у беременных с ожирением и АФС.
На ранних сроках беременности дефицит витамина D связан с пятикратным увеличением риска пре-эклампсии, нарушением толерантности к глюкозе и развитием метаболического синдрома, повышением риска развития гестационного диабета на поздних сроках беременности, увеличением частоты спонтанных преждевременных родов [19, 20].
Особенности метаболизма витамина D в периоды беременности и лактации существенно влияют на состояние здоровья ребенка в течение всей жизни. Витамин D — лидер эпигенетического потенциала — связи между событиями в жизни плода и болезнями во взрослой жизни. Дефицит витамина D у беременных и детей раннего возраста увеличивает риск развития (программирует) задержку формирования структур мозга, диабет, аутоиммуные заболевания, полноценное развитие костной системы на протяжении всей жизни, онкологическую патологию разной локализации (толстый кишечник, простата), сердечно-сосудистые заболевания (АГ, ишемическая болезнь сердца), атопические заболевания [21].
Витамин D путем генетической и эпигенетической регуляции (геномика) обеспечивает, начиная с внутриутробного этапа развития, оптимальное формирование всех органов и систем, процессов синтеза белков и метаболизма в целом.
Проведенный метаанализ 24 исследований, в которых 5400 беременных женщин были разделены на 2 группы (получавших и не получавших витамин D) показал, что в группе получавших витамин D (2000 МЕ/день) в течение беременности отмечено снижение фетальной и неонатальной смертности (на 65%), улучшение параметров здоровья новорожденных и при их последующем развитии. Показано, что прием витамина D был безопасным и эффективным [22].
Обеспеченность витамином D беременных и кормящих является залогом полноценного развития костной системы на протяжении всей жизни [23, 24].
Рисунок 3. Действие кальцитриола (1,25(OH)2D3) на множество линий иммунных клеток [29] Figure 3. Impact of calcitriol (1,25(OH)2D3) on multiple lines of immune cells [29]
Главный метаболит витамина D — 1,25(OH)2D3 — иммуномодулятор, ориентированный на различные клетки иммунной системы.
Имеются убедительные доказательства того, что витамин D существенно влияет на иммунитет, в том числе на противовирусную защиту организма. Роль витамина D как одного из иммуномодулято-ров была обоснована лишь в 80-х гг. ХХ в., когда впервые были открыты рецепторы витамина D (ВДР) почти во всех типах клеток иммунной системы, в том числе нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, дендритных клетках, антигенпрезентирующих клетках, делая их восприимчивыми к витамин^-опосредованной модуляции, а также Т-лимфоцитах (CD4 и CD8) и В-лимфоцитах, модулирующих врожденный и приобретенный иммунный ответ. Главный метаболит витамина D — 1,25(OH)2D3 — иммуно-модулятор, ориентированный на различные клетки иммунной системы [25].
Витамин D имеет много механизмов, с помощью которых он снижает риск микробной инфекции. Прежде всего, это физический барьер — витамин D поддерживает с помощью Е-кадгерина (регулятора межклеточной адгезии, клеточной подвижности и пролиферации эпителиальных клеток) плотность соединений эпителиального барьера. Известно, что вирусы нарушают целостность соединения, усиливая зараженность вирусом и другими микроорганизмами [26].
Витамин D является также модулятором адаптивного иммунитета. 1,25(OH)2D3 подавляет реакции, опосредованные Т-хелперными клетками типа 1 (ТИ), преимущественно подавляя продукцию воспалительных цитокинов К-2 и интерферона гамма (INFY). В условиях достаточности витамина D в иммунной системе идет поддержка толерогенного иммунного ответа с благоприятным уровнем Т1|2 и Тгед [27].
Недостаточность витамина D способствует воспалительному иммунному ответу с участием Т1|1/Т1|17 клеток, а введение витамина D снижает экспрессию провоспалительных цитокинов и повышает экспрессию противовоспалительных цитокинов макрофагами. Кроме того, 1,25(OH)2D3 благоприятствует продукции цитокинов клетками Т-хелперов типа 2 (Т||2), что способствует подавлению активности ТИ-клеток, дополняя это действиями, опосредованными множеством типов клеток. Кроме того, 1,25(OH)2D3 вызывает индукцию Т-регуляторных клеток, тем самым ингибируя воспалительные процессы. Добавка витамина D также усиливает экспрессию генов, связанных с антиоксидантной активностью [28].
Другой механизм — влияние витамина D на клеточный естественный иммунитет. 1,25(ОН)2D3 является очень эффективным модулятором иммунной системы. Доказано иммуномодулирующее влияние кальцитриола (1,25(OH)2D3) на множество линии иммунных клеток: провоспалительных цитокинов (интерлейкин-1; интерлейкин-6; фактор некроза опухоли-а; интерлейкины-17 и 18), а также противовоспалительных цитокинов (ин-терлейкин-4; интерлейкин-10; интерлейкин-13; трансформирующий фактор роста бета (рис. 3). Введение витамина D снижает экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-а и интерферону, и повышает активность противовоспалительных цитокинов, индуцирует также цитокины Т-хелперов 2 типа, имеющие про-тективное действие при беременности. Витамин D усиливает клеточный иммунитет за счет уменьшения, как при инфекции КОВИД-19, цитокинового шторма, вызванного врожденной иммунной системой [30].
Доказана связь обеспеченности витамином D с развитием и течением вирусных инфекций — гепатитом С и В, вирусом иммунодефицита, герпесви-
русной инфекцией, гриппом Н9Ы2, лихорадкой Ден-ге, респираторно-синцитиальным вирусом [31-36].
Помимо прямого модулирующего действия на различные клетки иммунной системы, имеется еще один очень важный механизм, обеспечивающий иммунотропное действие витамина D — влияние на продукцию антимикробных пептидов (АМП) — кателицидинов и дефензинов. Катели-цидины проявляют прямую антимикробную активность в отношении целого спектра микробов, в том числе грамположительных и грамотрицательных бактерий, вирусов и грибов. Эти пептиды встраиваются в цитоплазматическую мембрану бактерий и белковые оболочки вирусов и, приводя к образованию пор, нарушают целостность бактерий и вирусов. Проникая внутрь бактерий и вирусов, положительно заряженные антимикробные пептиды связываются с отрицательно заряженными ДНК и РНК, что также стимулирует их гибель, нарушают клеточные мембраны вторгающихся патогенов, снижают репликацию вируса, могут нейтрализовать биологическую активность эндотоксинов и способствуют гибели патогенов. Прием витамина D в 9 раз увеличивает в крови содержание кателициди-на [37].
Известна бактерицидная активность
р-дефензинов к целому ряду бактерий и вирусов, секреция провоспалительных и иммунорегулятор-ных медиаторов (К6, Ш-10, ИФН-а), влияя таким образом на различные звенья воспаления [38, 39].
Витамин D является важным фактором, определяющим состав микробиома кишечника и иммунные механизмы в целом, а поддержании иммунного гомеостаза реализуется при взаимодействии с кишечной микробиотой. При изменении состава микробиоты и содержания витамина D происходит изменение активности воспалительного процесса. Потенциальные терапевтические преимущества приема препаратов витамина D для профилактики заболеваний и поддержании здоровой микробиоты неоспоримы. После приема витамина D3 наблюдалось увеличение количества полезных бактерий в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, снижение числа патогенных микробов и активности воспалительных проявлений в кишечнике [40].
Снижение продукции 1,25(OH)2D3 или экспрессии VDR меняет транскрипцию кателицина и де-фензина, которые влияют на микробиом, способствуют увеличению колонизации протеобактерий и усилению воспалительного процесса при патологии кишечника. Патогенные таксоны гаммапротеобак-терий были значительно более обильными в образцах стула лиц с недостаточным содержанием витамина D [41, 42].
Профилактический прием витамина D значительно снижает вероятность возникновения острых респираторных инфекций (отношение шансов (ОШ) 0,58; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,41-0,8), в том числе и за счет индукции антимикробных пептидов, включая кателицидин, де-фензины и кальцитриол. В исследовании Goodall Е. et а1. с участием 600 взрослых выявили, что при дотации витамина D происходит снижение частоты уточненных вирусных инфекций верхних дыхательных путей и вирусной нагрузки [43].
В России было проведено исследование по изучению связи между обеспечением детей раннего возраста витамином D и частотой ОРИ, в котором установлено, что частота респираторных заболеваний в группе детей с низкой обеспеченностью была
в 5 и более раз выше, чем у детей с достаточным уровнем содержания витамина D [44]. Аналогичные результаты получили Sabetta et а1. [45], которые обследовали 198 взрослых женщин и мужчин и продемонстрировали, что концентрация в сыворотке 25(ОН^ > 38 нг/мл обусловливает двукратное уменьшение (р < 0,0001) риска развития острых вирусных инфекций дыхательных путей.
Проведенный метаанализ 25 исследований с участием 11 231 участника показал, что ежедневный или еженедельный прием витамина D привел к статистически значимому снижению числа острой инфекции дыхательных путей (отношение шансов 0,88, 95% ДИ 0,81-0,96, р = 0,003) и защищал от острой инфекции дыхательных путей, в то время как схемы, содержащие большие болюсные дозы витамина D, не давали такого эффекта [цит. 46].
Метаанализ рандомизированных контролируемых исследований, посвященных влиянию дефицита витамина D у детей и взрослых на частоту респираторных заболеваний, проведенных в 14 странах, убедительно показал, что прием витамина D снижал общую частоту инфекций респираторного тракта, особенно у лиц с наиболее низкой обеспеченностью витамином D [47].
Таким образом, целый ряд исследований продемонстрировали новое важное показание для приема витамина D — профилактика острой инфекции дыхательных путей.
Однако прием витамина D3 должен быть начат или увеличен за несколько месяцев до зимы, чтобы поднять концентрацию 25(ОН^ до диапазона, необходимого для предотвращения ОРЗ. Исследования показали, что даже концентрация 25(оН^ в крови 20-30 нг/мл снижает риск развития инфекции. Степень защиты от инфекции обычно возрастает с увеличением концентрации метаболита, оптимальный диапазон находится на уровне 40-60 нг/мл (100-150 нмоль/л). Для достижения этих уровней необходимо принимать по меньшей мере 2000-5000 МЕ/сут. витамина D3 [48].
Витамин D играет критическую роль в развитии и функционировании мозга. Он является нейроак-тивным стероидным гормоном, необходимым для развития мозга эмбриона, поддержания функционального развития мозга у детей. В мозге осуществляется биосинтез активной формы витамина D и установлена экспрессия рецепторов витамина D. Активированные вДр принципиально важны для биосинтеза дофамина, который обеспечивает когнитивные функции. Витамин D осуществляет также регуляцию нейротрофических факторов и проявляет нейропротекторные эффекты. Установлена связь дефицита витамина D с когнитивными нарушениями и нейродегенеративной патологией. У детей витамин D обеспечивает устойчивый психоэмоциональный фон, когнитивные способности, память, тонкую моторику, беглость речи, успешное обучение [49, 50].
Высокая частота недостаточности витамина D определяется, как правило, среди пациентов реабилитационных центров. Показано, что при дефиците витамина D у них усугубляется остеопороз, может развиваться остеомаляция, болезненность костей и снижение мышечной силы. В связи с этим при дифференциальной диагностике у пациентов с мышечно-скелетной болью, остеомаляцией, фибро-миалгией, синдромом хронической усталости или миозитом должна определяться обеспеченность витамином D. Выявление и коррекция дефицита вита-
Витамин D -гормональная система
Витамин D
25-гидроксилаза 1а-гидроксилаза
25(OH)D U| 1,25(ОН)2 D
i r
Витамин D-связ.белок
Рисунок 4. Витамин D-гормональная система [52] Figure 4. Vitamin D-hormonal system [52]
мина D у этой группы больных (достижение уровня 25(ОН^ выше 30 нг/мл) снижает риск развития переломов за счет улучшения здоровья костей и опорно-двигательной функции, достигается улучшение мышечной силы и функции нижних конечностей. При этом отмечается уменьшение болевого синдрома, повышение иммунитета, стабилизация артериального давления, повышение минеральной плотности кости, улучшение балансировки и снижение риска падений и переломов [51].
Современные данные о витамине D диктуют необходимость правильно говорить не столько об эффектах холекальциферола, а в целом — о действии в организме всей витамин D-гормональной системы (рис. 4).
Витамин D и все его метаболиты соединяются со специфическим витамин D- связывающим белком (ВДСБ). ВДСБ имеет единый сайт связывания для всех метаболитов витамина D, высокое сродство к 25OHD и 1,25(OH)2D, создавая тем самым большой пул циркулирующего метаболита 25OHD, что предотвращает быстрый дефицит витамина D. У здорового человека примерно 0,03% 25(ОН^ свободно, 85% связывается с ВДСБ, 15% связано с альбумином. Связывающая способность ВДСБ с 1,25(OH)2D ниже, чем с 25(ОН^. Только несвязанная фракция (свободная фракция) способна пересечь мембрану большинство клеток и оказывают свое биологическое действие. ВДСБ является многофункциональным белком, играющим важную роль в регуляции врожденной иммунной системы, защищает организм от последствий повреждения клеток вследствие ишемии ткани, воспаления или механического повреждения [53]. ВДСБ не только транспортирует витамин D, он также присоединяется к другим лигандам, таким как актин и свободные жирные кислоты, то есть участвует в регуляции определенных метаболических процессов, и прежде всего в иммунных и воспалительных процессах через активацию макрофагов и остеокластов.
Выделены 3 основных циркулирующих варианта ВДСБ ^с^, С2 и Gc1S), которые отличаются их сродством к 25(ОН^. Распространенность этих вариантов различается у разных этносов и популяций: вариант Gc1F более распространен среди лиц африканского происхождения, тогда как фенотип Gc1S — у белых. Уровни ВДСБ были самыми низкими у гомозигот Gc1F, а самыми высокими — у гомозигот Gc1S. Носители GC ВДСБ генотипа ^4588 АА также с большей вероятностью становятся дефицитными. У пожилых людей в Швейцарии с двумя копиями аллеля ^4588 А, составляющего около 8%
местного населения, уровень 25(ОН^ примерно на 36% ниже, чем у людей без аллеля А [54, 55].
Установлена ассоциация между общими генетическими вариантами гена ВДСБ и неблагоприятными последствиями для здоровья, которые представляют глобальные проблемы здравоохранения, — раком кожи, молочной железы и простаты, диабетом, туберкулезом, эндометриозом, тиреоидитом, ХОБЛ, заболеваниями кишечника и печени, остеопорозом, рассеянным склерозом и шизофренией [56].
Активность 1а-гидроксилазы (CYP27B1), конвертирующей 25-оксихолекальциферол в кальцитриол, регулируется многими факторами: концентрацией кальция, уровнем ПТГ, содержанием фактор роста фибробластов 23 (FGF-23), уровнем 1а, 25(OH)2D через механизм отрицательной обратной связи. В настоящее время идентифицированы его более 30 мутаций [57].
Рецепторы витамина D (ВДР) являются основным медиатором биологического действия витамина D, представлены практически во всех тканях организма человека и имеют более 2700 генов-мишеней. Отсюда и ключевой вывод — функции всех клеток организма не возможны без витамина D. Экспрессия рецептора витамина D, его генетический полиморфизм отличаются вариабельностью в различных популяциях, а также зависят от возраста и пола. Полиморфизм связан с минеральной плотностью кости, сахарным диабетом, артериальной гипертензией, астмой, периодонтитом, риском рассеянного склероза, злокачественными образованиями [58, 59].
ВДР модулируют широкий спектр геномных действий (метаболизм костной ткани, иммунную клеточную регуляцию, рак клеточный цикл), ане-геномные эффекты включают активацию ряда внутриклеточных сигнальных молекул, таких как белки, рецепторы, ферменты, вторичные мессенджеры и др. [60].
Некоторые лиганды ВДР имеют высокую терапевтическую эффективность. Описаны возможности терапевтического применения лигандов VDR при ревматоидном артрите, псориазе, остеопорозе (постменопаузальном и стероидном), раке (простаты, толстой кишки, молочной железы), лейкемии, трансплантации органов [61].
1,25(OH)2D — основная гормональная форма витамина D, ответственная за большинство его биологических действий. Образование 1,25(OH)2D в почках строго контролируется — стимулируется паратиреоидным гормоном и ингибируется кальцием, фосфатом и FGF23. Экстраренальная продукция
Период наблюдения,мес. (2014г.)
■Солнечный период -»-25(OH)D3
Рисунок 5. Сезонные изменения продолжительности солнечного сияния и концентрации 25(OH)D3 у детей [65]
Figure 5. Season changes of solar radiation and 25(OH)D3 concentration in children [65]
1,25(OH)2D как в кератиноцитах, так и в макрофагах находится под контролем и стимулируется цитокинами, такими как фактор некроза опухоли альфа (TNFa) и интерферон гамма (IFNg). Тормозящее влияние на синтез оказывают некоторые лекарственные средства, в частности противоэпилеп-тические препараты [62].
В связи с особенностями витамин D-гормональной системы, чернокожие имеют более низкие уровни 25(OH)D и 1,25(OH)2D, им чаще ставят диагноз дефицит витамина D, но по сравнению с белыми они имеют более высокую минеральную плотности костной ткани (BMD) и более низкий риск перелома [63].
Достаточно ли мы получаем витамина О и какова обеспеченность витамином О различных групп населения?
В настоящее время дефицит витамина О — глобальная проблема общественного здравоохранения в мире. В соответствии с используемыми международными критериями диапазон нормы уровней 25(ОН)О составляет 30-80 нг/мл, уровни 20-30 нг/мл соответствуют недостаточности, 10-20 нг/мл — дефициту, а уровни менее 10 нг/мл — выраженному дефициту.
Содержание 25(ОИ)Р в сыворотке крови в значительной степени связано с влиянием широты и солнечной активностью, однако оно сохраняется низким даже в странах с обильным солнечным светом, в том числе в Европе, а также в регионах Ближнего Востока и Северной Африки. Это связано с тем, что люди носят скрывающую одежду из-за культурных и религиозных привычек, а высокие температуры летом ограничивают прямое воздействие солнца. Имеет значение также загрязнение воздуха и степень пигментации кожи. Даже регулярное нахождение под солнечными лучами, включая летние месяцы, не гарантирует того, что в организме будет достигнута достаточная концентрация витамина О (рис. 5) [64, 65].
Тревожно высок дефицит витамина О у многоэтнического населения в Катаре, ОАЭ, Омане, Кувейте (от 70 до 96% населения), причем существуют различия в уровнях витамина О в сыворотке крови среди различных этнических групп [66].
В России по результатам проведенного многоцентрового исследования установлена высокая частота недостаточности и дефицита витамина О в различных регионах РФ независимо от географического положения (рис. 6): у 60-80% детей раннего возраста (в разных регионах) установлены недостаточность и дефицит витамина О [67].
Рисунок 6. Обеспеченность витамином D детей раннего возраста в городах РФ [67] Figure 6. Provision of vitamin D in children of early age in the Russian Federation cities [67]
Рисунок 7. Обеспеченность витамином D взрослого населения РФ [70]
Figure 7. Provision of vitamin D in the adult population of the Russian Federation [70]
Результаты исследования Громовой с соавт. показали, что среди детей 7-16 лет не более чем 6% обеспечены витамином D (то есть уровень 25(ОН^ в сыворотке крови составляет 30 нг/мл или выше). При этом сниженная обеспеченность витамином D ассоциирована с обширным комплексом патологии, включая бронхиальную астму, аллергические риниты, сахарный диабет и др. [68]. В связи с этим, вероятно, справедлива гипотеза, что «низкий уровень витамина D в крови — это следствие имеющихся отклонений в состоянии здоровья, а не причина состояния нездоровья» [69].
Среди взрослого населения России недостаточность витамина D установлена у 90% женщин и 100% мужчин (рис. 7) [70].
Концентрация 25(ОН^ в сыворотке крови имеет тенденцию к снижению с возрастом, что может быть особенно важно для больных COVID-19, поскольку с возрастом увеличивается число хронических заболеваний и летальных исходов. Дефицит витамина D часто встречается у критически больных пациентов с COVID-19, но он по-прежнему не оценивается, несмотря на всеобщее понимание его иммунологической роли [71]. Снижение 25(ОН^ на 10 нг/мл увеличивает риск смерти от всех причин на 16%.
Употребление фармацевтических препаратов также увеличивается с возрастом, а многие лекарства снижают концентрацию 25(0н^ в сыворотке крови путем активации прегнан-х рецептора — ключевого рецептора ксенобиотиков, отвечающего за многие лекарственные вещества. К таким препаратам относятся противоэпилептические, противоопухолевые, противовоспалительные и антигипертен-зивные средства, антибиотики, антиретровирусные препараты, эндокринные препараты и некоторые фитопрепараты [72].
Причины дефицита витамина D в организме
Все причины дефицита витамина D в организме можно связать с несколькими типами нарушений [73, 74].
I тип — нарушение поступления витамина D:
- недостаточная инсоляция (УФО В лучи 280-315 нм) и снижение синтеза витамина D в коже (использование солнцезащитных средств, УФ-защищающих кремов, закрытая одеждой кожа,
жизнь в высоких широтах, особенно в зимние месяцы, высокий уровень загрязнения атмосферы, плотное покрытие земли облаками);
- недостаток в питании продуктов, содержащих витамин D (океаническая рыба является наиболее важным диетическим фактором, влияющим на концентрацию 25(ОН^ в сыворотке крови, в меньше степени — животный жир и мясо) [73];
- отсутствие дотации витамина D.
II тип — нарушение способности организма к усвоению витамина D:
- заболевания кишечника (целиакия, болезнь Крона, муковисцидоз);
- низкожировые диеты;
- тип кожи (от ее природного оттенка зависит чувствительность к солнечным лучам
и скорость усвоения витамина D);
- нарушение функций печени или почек;
- лишний вес, ожирение;
- недостаток магния в организме;
- возраст (к 70 годам почти на 70% снижается способность организма к синтезу витамина D);
- прием некоторых лекарств.
III тип — нарушение метаболизма витамина D:
- снижение синтеза 25(ОН^ при болезнях печени;
- снижение продукции 1,25(ОН)2D3 (при заболеваниях почек — ХПН, гипопаратиреозе, дефиците половых гормонов, под влиянием препаратов глюкокортикостероидов и противоэпилептических средств);
Bikle Method:
Free 25(OH)D =
Total 25(OH)D
1 + (K-[Alb]) + (K '[VDBP])
Vermeiden Method:
[D] = |-/;+V/r - 4ac] - 2a
[Bio D] = [D] + [DAlb] = (Kdb- [Alb] + 1) • [D]
VDBP-bound 25(OH)D = [Total 25(OH)D] - [DAlb]
where
[D] = Free 25(OH)D
Таблица 1. Группы риска по дефициту витамина D [78] Table 1. Risk groups by vitamin D deficit [78]
Заболевания опорно-двигательного аппарата Рахит, остеомаляция, остеопороз, боли в костях, деформации костей, переломы и асептический остеонекроз
Нарушения обмена кальция и фосфора Гипо- и гиперкальциемия, гипо- и гиперфосфатемиякальциу-рии, фосфатурия, гипо- и гиперфосфатазия
Применение лекарств.препаратов кортикостероидотерапия, кетоконазол, антиретровирусная и противоэпилептическая терапия
Расстройство пищеварения Расстройства пищеварения, мальабсорбции, кистозный фиброз и хроническое воспалительное заболевание кишечника
Заболевания печени Печеночная недостаточность, холестаз, жировая болезнь печени
Заболевания почек Почечная недостаточность, состояние после трансплантации и нефрокальциноз
Эндокринные расстройства Гипер- и гипопаратиреоз, гипер- и гипотиреоз, сахарный диабет 1 типа, дефицит гормона роста, полигландулярные синдромы
Нарушение развития Низкий рост, высокий рост, ожирение и кахексия Задержка физического и психомоторного развития
Болезни нервной система Церебральный паралич, хроническая иммобилизация, аутизм, рассеянный склероз, эпилепсия, судороги неизвестны этиология, миопатия и мышечная дистрофия
Аллергия Астма, атопический дерматит
Аутоиммунные заболевания Коллагеновые заболевания, ревматоидный артрит, сахарный диабет 1 типа и болезнь Хасимото
Иммунные нарушения Рецидивирующие инфекции дыхательных путей, астма, рецидивирующие и хронические воспалительные состояния
Новообразования Лейкозы, новообразования лимфатической системы, опухоли и состояния после онкологического лечения
Сердечно-сосудистые заболевания Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца
Метаболические заболевания Диабет 2 типа, нарушения липидного обмена, ожирение и метаболический синдром
- снижение деятельности рецепторов витамина О в тканях при дефиците витамина О;
- повышенная экскреция 25(ОН)О и витамин О-связанного белка.
IV тип — развитие резистентности к 1а,25(ОН)2О3 (в основном связанное с возрастом (> 65 лет) и обусловленное снижением числа РВО в тканях-мишенях, и прежде всего в кишечнике, почках и скелетных мышцах).
Для более глубокой оценки роли витамина О при различных состояниях человека необходимо выделять общий 25(ОН)О, а также его фракции — свободный, биодоступный, связанный с альбумином и связанный с ВДСБ. Для определения отдельных фракций можно использовать иммуноанализ или осуществлять подсчет по формулам — методы Bikle и Vermeulen [75, 76].
К — константа сродства между 25(ОН)О, альбумином — ОВР
Результаты определения общего 25(ОН)О и его фракций:
- общий 25(ОН)О (нмоль/л) — 37,51 (22,12);
- свободный 25(ОН)О (пмоль/л) — 17,7 (22,3);
- биодоступный 25(ОН)О (нмоль/л) — 7,08 (8,49);
- связанный с альбумином 25(0н)О (нмоль/л) — 7,07 (8,47);
- VDBP-связанный 25(ОН)О (нмоль/л) — 28,54 (18,21).
Уровень свободного / биодоступного метаболита — 25(ОН)О был значительно выше у китайцев по сравнению с малайцами и индейцами [77].
Коррекция дефицита витамина 6
Сегодня можно и нужно определять обеспеченность витамином О и корригировать его дефицит. Это может быть достигнуто с помощью препаратов витамина О, но лучше, если обеспеченность будет скорректирована на индивидуальной основе как при диабете и артериальной гипертензии. Необходимо определять исходный уровень витамина О, прежде всего у детей группы риска (табл. 1).
До настоящего времени отсутствует консенсус между исследователями и различными международными группами в отношении диапазонов дефицита и достаточности витамина О. Ряд исследователей определяет дефицит витамина О в диапазоне 0-30 нг/мл, в то время как эндокринное Общество и Институт медицины США определяют его как 0-20 и 0-11 нг/мл соответственно [79, 80].
Население западных стран, имеющее уровень менее 20 нг/мл, в течение длительного периода не получает достаточно солнечного света, но при отсутствии фортификации пищевых продуктов вита-
Таблица 2. Рекомендации по профилактическому применению витамина D в зависимости от возраста [67]
Table 2. Recommendations on prophylactic intake of vitamin D depending on age [67]
Возраст Профилактическая доза Проф. доза для Европейского Севера России
1-6 месяцев 1000 МЕ в сутки 1000 МЕ в сутки
6-12 месяцев 1000 МЕ в сутки 1500 МЕ в сутки
1-3 года 1500 МЕ в сутки 1500 МЕ в сутки
3-18 лет 1000-2000 МЕ в сутки 1500 МЕ в сутки
мином Э или применения препаратов витамина Э установлено, что примерно 30-50% населения с уровнем 25(ОН)Э ниже 20 нг/мл являются здоровыми [81].
Показана существенная индивидуальная вариабельность ответа на одну и ту же дозу витамина. По данным французских исследователей, у здоровых взрослых выделено 3 типа ответа на дозу витамина Э 2000 МЕ в день: низкий (23,9% людей), средний (50,7%) и максимальный ответ (25,4%) [82]. У детей раннего возраста, по нашим данным, при исходном дефиците витамина Э (менее 10 нг/мл) и назначении 4000 МЕ/сут. низкий ответ получен у 43% детей (до 20-25 нг/мл), средний ответ — у 22% (до 45-50 нг/мл) и высокий ответ у 35% (до 65-80 нг/мл) [83].
Слишком малые дозы витамина, пренебрежение индивидуальными особенностями вашего организма могут привести к тому, что вы никогда не сможете поднять уровень витамина до оптимального уровня. Добавка витамина Э3 должна быть начата или увеличена за несколько месяцев до зимы, чтобы поднять концентрацию 25(ОН)Э до диапазона, необходимого для предотвращения инфекций.
Профилактическое дозирование витамина Э в общей популяции следует индивидуализировать в зависимости от возраста, массы тела, инсоляции (время года), солнечного облучения человека, пищевых привычек и образа жизни. В общей популяции в случае дефицита витамина Э, установленного лабораторными исследованиями, прием витамина Э должен основываться на дозах, зависящих от концентрации в сыворотке 25(ОН)6 и хронологического (календарного) возраста, в зависимости от массы тела.
Коррекция дефицита витамина Э может быть достигнута с помощью препаратов витамина Э и в идеале должна быть проведена на индивидуальной основе как при диабете и артериальной гипертен-зии.
Как это делать?
1. Определять уровень витамина Э, прежде всего у детей группы риска. Недостаточность (дефицит) витамина Э — это заболевание, которое имеет свой код в МКБ.
2. В зависимости от исходного уровня витамина Э следует подбирать дозу препарата с оценкой степени ответа через 1 месяц (высокий, средний и низкий).
3. При высоком ответе дозу можно снижать, при среднем ответе — прием продолжать, а при низком — увеличить с последующем контролем.
Некоторые группы населения подвергаются более высокому риску недостаточности витамина Э
и им необходимо 2000-4000 МЕ в сутки. Это дети недоношенные и с неврологической патологией, принимающие противосудорожные препараты, темнокожие, с ожирением, синдромом мальабсорбции.
Витамин Э явно не является панацеей и, скорее всего, эффективен только при дефиците. Но, учитывая его редкие побочные эффекты и относительно широкий спектр влияния, это может быть важной, недорогой и безопасной адъювантной терапией при многих заболеваний [84].
Витамин Э назначается непрерывно в течение всего года и всей жизни, так как оценка обеспеченности витамином Э и ее коррекция — одна из лучших инвестиций в долгосрочное здоровье.
Лучше не увеличивать инсоляцию из-за опасности рака кожи, а увеличивать прием витамина Э — препараты или продукты, содержащие витамин Э. Международное агентство по изучению рака ВОЗ рекомендует избегать активного отдыха в полдень, носить одежду, покрывающую все тело, и ежедневно использовать солнцезащитный крем на открытой коже [85]. Эти рекомендации необходимы для того, чтобы предотвратить 3,5 млн новых случаев злокачественных образований кожи и 2000 смертей от меланомного рака кожи (базилиома) в Соединенных Штатах каждый год [86].
Профилактическое назначение препаратов витамина Э необходимо беременным при нормальной беременности, новорожденным, детям, включая находящихся на грудном вскармливании, школьникам, подросткам, спортсменам, а также взрослым и пожилым людям. Некоторые группы населения подвергаются более высокому риску недостаточности витамина Э (например, те, кто принимают противосудорожные препараты, с темной кожей, ожирением, низкой инсоляцией, с синдромом ма-льабсорбции), им необходимы 2000-4000 МЕ в сутки. Повышенная потребность в витамине Э у подростков, спортсменов, беременных, кормящих женщин, женщин и мужчин старше 50 лет, при лечении переломов, остеопороза — им рекомендуется прием 4000-5000 МЕ в сутки. Рекомендации по дозам холекальциферола для профилактики гиповитаминоза Э представлены в табл. 2. Представленные дозы не зависят от вида вскармливания.
По итогам приема профилактической дозы (1000 МЕ/сут.) удовлетворительная обеспеченность витамином Э выявлена у 105 (54,7%) пациентов, недостаточность (от 20 до 30 нг/мл) — у 70 (36,5%), дефицит (от 10 до 20 нг/мл) — у 17 (8,8%) детей. Таким образом, использованная профилактическая дозировка 1000 МЕ/сут. водного раствора холе-кальциферола была эффективна у большинства соблюдавших комплаенс детей, однако профилактика недостаточности витамина Э наиболее действенна
Таблица 3. Рекомендации по лечебному применению витамина D в зависимости от исходного уровня обеспеченности [67]
Table 3. Recommendations on therapeutic intake of vitamin D depending on the initial level of provision [67]
при его использовании на протяжении 6 месяцев и более [87].
Лечебные дозы витамина О показаны при дефиците витамина О в любом возрасте, патологии беременных, наследственных и приобретенных формах рахита, ожирении, хронических заболеваниях печени, почек, костной системы, использовании большого числа лекарственных препаратов. Доза витамина О должна определяться по результатам анализа крови.
Больше витамина О — не значит лучше. И не только потому, что повышение метаболита более 150-200 нг/мл опасно, а потому, что некоторым людям достаточно невысокого уровня, например чернокожим в США.
Дозы витамина О для осуществления внекостных (некальцемических) эффектов требуются большие, чем для проявления костных функций (рис. 8) [88].
Возможна ли интоксикация витамином 6?
Интоксикация витамином О, или гиперчувствительность к нему, отражают нарушение регуляции метаболизма витамина О. Повышенное потребление витамина О повышает концентрацию в сыворотке активной формы витамина О — 1,25(ОН)2О, который обладает высокой аффинностью к вДр и является критическим лигандом с доступом к механизму транскрипции сигнала в клетке. Токсичность витамина О обычно является ятрогенной или обусловлена случайной передозировкой [89]
Ул учите ни с [штпянип
здоровья
20%
20 40 ЕЮ т
I нг/мл |
Рисунок 8. Диаграмма уровней витамина D и заболеваний [88] Figure 8. Diagram of vitamin D levels and diseases [88]
Существует ряд причин, объясняющих токсичность витамина Э:
1. Экзогенные: прием чрезвычайно высоких доз фармакологических препаратов.
2. Эндогенные причины более многочисленны:
- чрезмерное образование активного метаболита витамина Э — 1,25(ОН)2Э при гранулематозных состояниях и некоторых лимфомах;
- сниженная метаболизация 1,25(ОН)2Э при идиопатической инфантильной гиперкальциемии;
- чрезмерное образование 25(ОН)Э и 1,25(ОН)2Э при врожденных состояниях, таких как синдром Вильямса — Бьюрена (гиперкальциемия, обызвествление сосудов, нарушение метаболизма кальцито-нина и эластина);
- повышенная активность 1а-гидроксилазы;
- подавление активности 24-гидроксилазы и увеличению содержания 1,25(ОН)Э;
- увеличение числа рецепторов витамина Э;
- насыщение способности витамин Э-связывающего белка [89].
Увеличение потребления витамина Э повышает концентрацию многих метаболитов витамина Э, особенно 25(ОН)Э. При состояниях гипервитамино-за Э концентрации различных метаболитов витамина Э, включая 25(ОН)Э, 24,25(ОН)2Э, 25,26(ОН)2Э и 25(ОН)Э-26,23-лактон, значительно увеличиваются. Эти метаболиты превышают возможности связывания VDBP и вызывают высвобождение «свободного» 1,25(ОН)2Э, который попадает в клетки-мишени путем диффузии и впоследствии стимулирует VDR [90].
Уровень с возможным проявлением токсичности — концентрация 25(ОН)Э более 10 нг/мл, абсолютно токсичный уровень — концентрация 25(ОН) Э более 200 нг/мл. Повышение уровня 25(ОН)Э до 80-100 нг/мл не означает гипервитаминоз, такой уровень требует коррекции дозы холекальциферо-ла. Контроль за возможной передозировкой холе-кальциферола следует проводить по уровню кальция в суточной моче (не более 2 мг/кг/сут.). Реакции Сулковича не имеет диагностической ценности, поэтому использовать ее в практике не рекомендует-
ся. Назначение витамина Э не противопоказано у детей с малым размером большого родничка.
В небольшом числе педиатрических исследований были использованы дозы витамина Э на уровне или выше верхнего допустимого приема, рекомендованного в настоящее время. У детей и подростков избыток витамина Э был редок и обычно является бессимптомным. Случаи интоксикации связаны с ошибками в производстве или предписании, развивались при употреблении от 240 000 до 4 500 000 МЕ витамина Э, протекали с тяжелой гиперкальциеми-ей, гиперкальциурией или нефрокальцинозом. Тем не менее умеренная гиперкальциемия и гипервита-миноз с использованием рекомендуемых в настоящее время доз были зарегистрированы и у младенцев с рахитом [91].
Были проанализированы результаты определения обеспеченности витамином Э у 5527 пациентов госпиталя в Индии. Дефицит и недостаточность витамина Э наблюдались у 59,4 и 77,3% больных. Гипервитаминоз Э (25(ОН)Э > 100 нг/мл) был у 4,1% пациентов, из которых 2,7% имели интоксикацию витамином Э (25(ОН)Э > 150 нг/мл). У 46,22% пациентов с гипервитаминозом Э и 62,25% с интоксикацией витамином Э отмечен повышенный уровень кальция или сниженный уровень паратгормона. У детей с ортопедической и педиатрической патологией были самые высокие показатели частоты гипервитаминоза Э (7,9 и 7,2% соответственно). Отмечена тенденция к увеличению частоты гипер-витаминоза Э за последние года — с 1,48 до 7,82%. Аналогичная устойчивая тенденция к росту уровня 25(ОН)Э у детей на фоне терапии наблюдалась в Ирландии, Англии, Канаде и Австралии [91].
Клинические проявления токсичности витамином Э различны, но в основном связаны с гиперкаль-циемией и включают: психоневрологические (спутанность сознания, психоз, ступор или кома), желудочно-кишечные (боль в животе, рвота, анорексия, запор, панкреатит) и сердечно-сосудистые проявления (гипертония, укороченный интервал QT, повышение сегмента ST, брадиаритмия, сердечная блокада первой степени), а также осложнения со
Рисунок 9. Соотношение поступления витамина D и кальция для обеспечения оптимальной эффективности и профилактики гиперкальциемии [96]
Figure 9. Correlation between vitamin D and calcium intake for optimal efficiency and prevention of hypercalcemia [96]
стороны почек (гиперкальциурия, острое повреждение почек, дегидратация и нефрокальциноз. Дополнительные осложнения гиперкальциемии включают кератопатию, потерю слуха и болезненный периартикулярный кальциноз. В исследованиях на животных было показано, что гипервитаминоз D вызывает широко распространенную кальцифика-цию сосудов [92].
Острая интоксикация витамином D встречается редко и обычно возникает в результате приема доз витамина D, значительно превышающих 10 000 МЕ в день. Следует избегать приема высоких доз витамина D до тех пор, пока не будут оценены уровни 25(0H)d и кальция в сыворотке. Это поможет оценить потребность в высоких дозах витамина D и избежать потенциальной токсичности при эмпирическом лечении [93-95].
Высокое потребление кальция способствует риску гиперкальциемии [96]. Адекватное потребление кальция и витамина D у детей важно для обеспечения нормальной минерализации костей и профилактики рахита. Всем детям рекомендуется адекватное возрасту потребление кальция с пищей, желательно без добавления препаратов кальция. При изучении обеспеченности витамином D и оценке содержания кальция в рационе у 150 здоровых детей дефицит витамина D установлен у l00%, дефицит в рационе кальция — у 55%.
Рекомендуемое потребление кальция с пищей составляет:
- для детей в возрасте 1-3 лет — 700 мг/сут.;
- для детей в возрасте 4-8 лет — 1000 мг/день;
- для детей в возрасте 9-10 лет и подростков — 1300 мг/день.
Немного о мифах про витамин D
До настоящего времени некоторые исследователи (пессимисты, которые не занимаются данной проблемой и не знакомы с современной литературой) полагают, что витамин D надо применять только для профилактики рахита и всем нужно назначать 500 МЕ — взрослым и детям. По их мнению, в летние месяцы витамин D, а также детям с малыми размерами большого родничка, назначать витамин D не надо, увеличение дозы витамина D опасно из за возможной интоксикация, особенно у недоношенных и незрелых детей. Они искренне убеждены, что с пищей можно получить необходимое количество витамина D. Иначе как заблуждением эти взгляды назвать нельзя.
На сегодня очевидно, что крайне необходимо признать алиментарный рахит, остеомаляцию, дефицит витамина D и кальция в качестве вполне предотвратимых глобальных проблем общественного здравоохранения у младенцев, детей и подростков. Необходимо внедрение профилактических программ в национальные законы, а также фортификация продуктов питания для населения, особенно для женщин и детей [97, 98].
ЛИТЕРАТУРА
1. Williams C.J.B. Of the use and administration of cod liver oil in pulmonary consumptions // London Journal of Medicine. — 1849, Jan. — Vol. 1 (1). — P. 1-18.
2. DeLuca H.F. Vitamin D: the vitamin and the hormone // Fed. Proc. — 1974. — Vol. 33. — P. 2211-2219.
3. Holick M.F., Garabedian M., De Luca H.F. 1,25-dihydroxychole-calciferol: metabolite of vitamin D3 active on bone in anephric rats // Science. — 1972. — Vol. 176. — P. 1146-1147.
4. Bikle D.D. Vitamin D metabolism, mechanism of action, and clinical applications // Chem Biol. — 2014. — Vol. 21. — P. 319-329. D0I:10.1016/j.chembiol.2013.12.016
5. Hossein-nezhad A., Holick M.F. Vitamin D for health: a global perspective // Mayo Clin Proc. — 2013. — Vol. 88. — P. 720-755. D01:10.1016/j.mayocp.2013.05.011
6. Zhang Y., Leung D.Y.M., Richers B.N., Liu Y., Remigio L.K., Riches D.W. et al. Vitamin D inhibits monocyte / macrophage proinflammatory cytokine production by targeting mitogen-activated protein kinase phosphatase 1 // J Immunol. — 2012. — Vol. 188. — P. 2127-2135. D01:10.4049/jimmunol.1102412
7. Allison Clark, Nüria Mach. Role of Vitamin D in the Hygiene Hypothesis: The Interplay between Vitamin D, Vitamin D Receptors, Gut Microbiota, and Immune Response Front // Immunol. — 2016, Dec. — URL:| https://doi.org/10.3389/fimmu.2016.00627
8. Glenville Jones Endocrinology and Metabolism Clinics of North America. — 2010. — Vol. 39 (2). — P. 447-472).
9. Anderson J.L. American Journal of Cardiology. —2010, Oct. — Vol. 106 (7). — P. 963-968.
10. Subba Reddy Vanga et al. American Journal of Cardiology. — 10.1016. 04.04.2010.
11. Kienreich K., Grübler M., Tomaschitz A., Schmid J., Verheyen N., Rutters F., Dekker J.M., Pilz S. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease // Indian J Med Res. — 2013. — Vol. 137. — P. 669-679.
12. Tai K., Need A.G., Horowitz M., Chapman I.M. Nutrition. — 2008. — Vol. 24 (3). — P. 279-285.
13. Spyridon N. Karras, Carol L. Wagner, V. Daniel Castracans. Understanding vitamin D metabolism in pregnancy: from physiology to pathophysiology and clinical outcomes // Metabolism. — 2018, Sep. — Vol. 86. — P. 112-123. DOI: 10.1016/j.metabol.2017.10.001
14. Liu N.Q., Hewison M. Vitamin D, the placenta and pregnancy // Archives of Biochemistry and Biophysics. — 2012. — Vol. 523. — P. 37-47.
15. Regina Wierzejska, Mirostaw Jarosz, Wtodzimierz Sawicki, Michat Bachanek, Magdalena Siuba-Strzelinska. Vitamin D Concentration in Maternal and Umbilical Cord Blood by Season // Int J Environ Res Public Health. — 2017, Sep 26. — Vol. 14 (10). — P. 1121. DOI: 10.3390/ijerph14101121
16. Regina Wierzejska, Mirostaw Jarosz, Magdalena Kleminska-Nowak. Maternal and Cord Blood Vitamin D Status and Anthropometric Measurements in Term Newborns at Birth // Front Endocrinol (Lausanne). — 2018. — Vol. 9. — P. 9. DOI: 10.3389/ fendo.2018.00009
17. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш., Закирова А.М., Мальцева Л.И., Васильева Э.Н. Роль витамина D в системе мать-плацента-плод // Практическая медицина. — 2016. — 1 (93). — С. 26-31 .
18. Bodnar L.M. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia // Clin Endocrinol Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 3517-3522.
19. Christopher J. Robinson, Mark C. Alanis, Carol L. Wagner, Bruce W. Hollis, Donna D. Johnson. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in early-onset severe preeclampsia // American Journal of Obst and Gynec. — 2010. — Vol. 203. — P. 366.e1-366.e6.
20. Kebashni Thandrayen, John M. Pettifor. Endocrinology and Metabolism // Clinics of North America. — 2010, June. — Vol. 39 (2). — P. 303-320).
21. Amy Orciari Herman. Vitamin D Supplementation of Moms Linked to Better Outcomes for Newborns // NEJM Journal Watch. — 2018, May 30.
23. Pettifor J.M. Vitamin D & or calcium deficiency rickets in infants & children: a global perspective // Indian J Med Res. — 2008, Mar. — Vol. 127 (3). — P. 245-9.
24. Neil R. Brett, Paula Lavery, Sherry Agellon. Vitamin D Status and Immune Health Outcomes in a Cross-Sectional Study and a Randomized Trial of Healthy Young Children // Nutrients. — 2018, Jun. — Vol. 10 (6). — P. 680. DOI: 10.3390/nu10060680
25. William B. Grant, Henry Lahore, Sharon L. McDonnell. Evidence that Vitamin D Supplementation Could Reduce Risk of Influenza and COVID-19 // Infections and Deaths Nutrients. — 20206 Apr. — Vol. 12 (4). — P. 988. DOI: 10.3390/nu12040988
26. Wendy Dankers, Nadine Davelaar, Jan Piet van Hamburg. Human Memory Th17 Cell Populations Change Into Anti-inflammatory Cells with Regulatory Capacity Upon Exposure to Active Vitamin D Front // Immunol. — 2019, July 17. — URL: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2019.01504
27. Martin Hewison. Vitamin D and immune function: an overview // Proceedings of the Nutrition Society. — 2012, Febr. — Vol. 71 (1). — P. 50-61.
28. Farhan Cyprian, Eleftheria Lefkou, KaterinaVaroudi. Immunomodulatory Effects of Vitamin D in Pregnancy and Beyond Front // Immunol. — 2019, Nov. 22. — URL: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2019.02739
29. Bianca Schröder-Heurich, Clara Juliane Pacifica Springer. Vitamin D Effects on the Immune System from Periconception through Pregnancy Nutrients. — 2020. — Vol. 12 (5). — P. 1432. — URL: https://doi.org/10.3390/nu12051432
30. Arboleda J.F., Urcuqui-Inchima S. Vitamin D-Regulated MicroRNAs: Are They Protective Factors against Dengue Virus Infection? // Adv. Virol. — 2016, 2016, 1016840.
31. Villamor E., Villar L.A., Lozano A., Herrera V.M., Herran O.F.
Vitamin D serostatus and dengue fever progression to dengue hemorrhagic fever/dengue shock syndrome // Epidemiol. Infect. — 2017. — Vol. 145. — P. 2961-2970.
32. Fan H.Z., Zhang R., Tian T., Zhong Y.L., Wu M.P., Xie C.N., Yang J.J., Huang P., Yu R.B., Zhang Y. et al. CYP24A1 genetic variants in the vitamin D metabolic pathway are involved in the outcomes of hepatitis C virus infection among high-risk Chinese population // Int. J. Infect. Dis. — 2019. — Vol. 84. — P. 80-88.
33. Hu Y.C., Wang W.W., Jiang W.Y., Li C.Q., Guo J.C., Xun Y.H. Low vitamin D levels areas sociated withhigh viral loads in patients with chronic hepatitis B: A systematic review and meta-analysis // BMC Gastroenterol. — 2019. — Vol. 19. — P. 84.
34. Brice D.C., Toth Z., Diamond G. LL-37 disrupts the Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus envelope and inhibits infection in oral epithelial cells // Antivir. Res. — 2018. — Vol. 158. — P. 25-33.
35. Alvarez N., Aguilar-Jimenez W., Rugeles M.T. The Potential Protective Role of Vitamin D Supplementation on HIV-1 Infection // Front. Immunol. — 2019. — Vol. 10. — P. 2291.
36. Michael E Selsted & Andre J Ouellette. Mammalian defensins in the antimicrobial immune response // Nature Immunology. — 2005. — Vol. 6. — P. 551-557.
37. Kroner J. de C., Sommer A., Fabri M. Vitamin D every day to keep the infection away? // Nutrients. — 2015. — Vol. 7 (6). — P. 4170-4188.
38. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Касьянова А.Н., Ягупова А.В., Курьянинова В.А., Долбня С.В. и др. Роль антимикробных пептидов и витамина D в формировании противоинфекционной защиты // Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. — 2017. — Т. 96, № 4. — С. 171-179.
39. Nipith Charoenngam, Arash Shirvani, Tyler Kalajian, Michael F. Holick. The Effect of Various Doses of Oral Vitamin D3 Supplementation on Gut Microbiota in Healthy Adults: A Randomized, Double-blinded, Dose-response // Study Anticancer research. — 2020. — Vol. 40 (1). — P. 551-556. DOI: 10.21873/anticanres.13984
40. Mansi Kanhere, Jiabei He, Benoit Chassaing, Thomas R. Ziegler, Jessica A. Alvarez. Bolus Weekly Vitamin D3 Supplementation Impacts Gut and Airway Microbiota in Adults With Cystic Fibrosis: A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Clinical Trial // J Clin Endocrinol Metab. — 2018, Feb. — Vol. 103 (2). — P. 564-574. — URL: https://doi.org/10.1210/jc.2017-01983
41. Tabatabaeizadeh S.A., Tafazoli N., Ferns G.A., Avan A., Ghayour Mobarhan M. Vitamin D, the gut microbiome and inflammatory bowel disease // J Res Med Sci. — 2018. — Vol. 23. — P. 75.
42. Goodall E.C., Granados A.C., Luinstra K., Pullenayegum E., Coleman B.L., Loeb M., Smieja M. Vitamin D3 and gargling for the prevention of upper respiratory tract infections: a randomized controlled trial // BMC Infect Dis. — 2014, May.
43 Зюзева Н.А., Вахлова И.В. Состояние здоровья и обеспеченность витамина D детей раннего возраста // Вестник Уральской медицинской академической науки. — 2017. — Т. 14, № 2. — С. 200-208.
44. Sabetta J.R., De Petrillo P., Cipriani R.J., Smardin J., Burns L.A., Landry M.L. Serum 25-hydroxyvitamin d and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults // PLoS One. — 2010. — Vol. 5 (6). — P. e11088. DOI: 10.1371/journal.pone.0011088
45. Bergman P., Norlin A., Hansen S., Rekha R.S., Agerberth B., Bjorkhem-Bergman L. et al. Vitamin D3 supplementation in patients with frequent respiratory tract infections: a randomised and doubleblind intervention study // BMJ Open. — 2012, Dec. 13. — Vol. 2(6). — P. e001663. DOI: 10.1136/bmjopen-2012-001663
46. Martineau A.R., Jolliffe D.A., Hooper R.L., Greenberg L., Aloia J.F., Bergman P. et al. Vitamin D Supplementation to Prevent Acute Respiratory Tract Infections: Systematic Review and MetaAnalysis of Individual Participant Data // BMJ. — 2017. — Vol. 356. — P. i6583. DOI: 10.1136/bmj.i6583. DOI: https://doi.org/10.1016/j. jpeds.2017.04.021
47. Gombart A.F., Borregaard N., Koeffler H.P. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3 // FASEB J. — 2005. — Vol. 19. — P. 1067-1077.
48. Holick M.F. Vitamin D and brain health: the need for vitamin D supplementation and sensible sun exposure // Journal of Internal Medicine. — 2015. — Vol. 277 (1). — P. 90-93.
49. Калуев А.В., Еремин К.О. Механизмы нейропротекторного действия витамина Д3. — 2004.
50. Leonid Shinchuk and Michael F. Holick Vitamin D and Rehabilitation: Improving Functional Outcomes // Nutr Clin Pract. — 2007. — Vol. 22. — P. 297.
51. Мальцев С.В., Мансурова Г.Ш. Витамин В: новое время, новый взгляд // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. — 2020. — № 5. — С. 195-200.
52. Roger Bouillon, Frans Schuit, Leen Antonio. Vitamin D Binding Protein: A Historic Overview Front // Endocrinol. — 2020, Jan. 10.
53. Francis L. Weng, Justine Shults, Mary B. Leonard, Virginia A. Stallings, Babette S. Zemel. Risk factors for low serum 25-hydroxyvitamin D concentrations in otherwise healthy children and adolescents // The American Journal of Clinical Nutrition. —
2007. — Vol. 86 (1). — P. 150-158. — URL: https://doi.org/10.1093/ ajcn/86.1.150
54. Kohlmeier M.A. Voidance of vitamin D deficiency to slow the COVID-19 pandemic // BMJ Nutrition, Prevention & Health. — 2020; 2020-000096. DOI: 10.1136/bmjnph-2020-000096
55. Suneil Malik, Lei Fu, David James Juras, Mohamed Karmali, Betty Y.L. Wong, Agnes Gozdzik. Common variants of the vitamin D binding protein gene and adverse health outcomes // Critical Reviews in Clinical Laboratory Sciences. — 2013. — Vol. 50 (1). — P. 1-22. — URL: https://doi.org/10.3109/10408363.2012.750262
56. Daniel D. Bikle, Sophie Patzek, Yongmei Wang. Physiologic and pathophysiologic roles of extra renal CYP27b1: Case report and review // Bone Rep. — 2018, Jun. — Vol. 8. — P. 255-267. DOI: 10.1016/j.bonr.2018.02.004
57. Jeremy Anderson, Lien Anh Ha Do, ZhengQuan Toh, Edwin Hoe, Andrea Reitsma, Kim Mulholland, Paul V. Licciardi. Vitamin D Induces Differential Effects on Inflammatory Responses During Bacterial and/ or Viral Stimulation of Human Peripheral Blood Mononuclear Cells Front // Immunol. — 2020, Apr. — URL: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2020.00602
58. Громова О.А., Торшин И.Ю. Витамин D — смена парадигмы. — М.: ТОРУСПРЕСС, 2015. — 464 с.
59. Shaima Sirajudeen,Iltaf Shah, Asma Al Menhali. A Narrative Role of Vitamin D and Its Receptor: With Current Evidence on the Gastric Tissues // Int J Mol Sci. — 2019, Aug. — Vol. 20 (15). — P. 3832. DOI: 10.3390/ijms20153832
60. Takada I., Makishima M. Therapeutic application of vitamin D receptor ligands: an updated patent review // Expert Opin Ther Pat. — 2015. — Vol. 25 (12). — P. 1373-1383. DOI: 10.1517/13543776.2015.1093113
61. Daniel Bikle. Vitamin D: Production, Metabolism, and Mechanisms of Action / Feingold K.R., Anawalt B., Boyce A. et al., editors. — South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; August 11, 2017.
62. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D-Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans // N Engl J Med. — 2013. — Vol. 369. — P. 1991-2000.
63. Holick M.F. Vitamin D- deficiency // N Engl J Med. — 2007. — Vol. 357 (3). — P. 266-281.
64. Захарова. И.Н., Мальцев С.В., Боровик Т.Э. Недостаточность витамина D у детей раннего возраста в России (результаты многоцентрового исследования — зима 2013-2014 гг.) // Педиатрия им. Г.Н. Сперанского. — 2014. — Т. 93, № 2. — С. 75-80.
65. Jeremy Anderson, Lien Anh Ha Do, Zheng Quan Toh, Edwin Hoe, Andrea Reitsma, Kim Mulholland, Paul V. Licciardi. Vitamin D Induces Differential Effects on Inflammatory Responses During Bacterial and/ or Viral Stimulation of Human Peripheral Blood Mononuclear Cells // Front. Immunol. — 2020, April 07. — URL: https://doi.org/10.3389/ fimmu.2020.00602
66. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков в Российской Федерации: современные подходы к коррекции». — М.: Педиатръ, 2018. — 96 с.
67. Громова О.А., Торшин И.Ю., Захарова И.Н., Малявская С.И., Егорова Е.Ю., Лиманова О.А., Семёнов В.А. Недостаточность витамина D и коморбидные состояния у детей 7-16 лет: интеллектуальный анализ данных // Качественная клиническая практика. — 2017. — № 4. — С. 58-67. — URL: https://doi.org/ 10.24411/2588-0519-2017-00031
68. Omar M. Al Nozha. Vitamin D and extra-skeletal health: causality or consequence // Int J Health Sci (Qassim). — 2016, Jul. — Vol. 10 (3). — P. 443-452.
69. Клинические рекомендации. Дефицит витамина D: диагностика, лечение и профилактика. — М., 2014.
70. Ojeda A, Cunat T, Calvo A. Diagnosis of vitamin D deficiency in patients admitted in ICU with COVID 19 disease // J Biomed Res Rev. — 2020. — Vol. 3 (2). — P. 1-4.
71. Grober U., Kisters K. Influence of drugs on vitamin D and calcium metabolism // Dermatoendocrinol. — 2012. — Vol. 4. — P. 158-166.
72. William B. Grant Variations in 25-Hydroxyvitamin D in Countries from the Middle East and Europe: The Roles of UVB Exposure and Diet Nutrients. — 2019. — Vol. 11 (9). — P. 2065. — URL: https://doi. org/10.3390/nu11092065
73. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. — Казань, 2012. — 120 с.
74. Schwartz J.B., Lai J., Lizaola B., Kane L., Markova S., Weyland P., Terrault N.A., Stotland N., Bikle D. A Comparison of Measured and Calculated Free 25(OH) Vitamin D Levels in Clinical Populations // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. — 2014, May 1. — Vol. 99 (5). — P. 1631-1637. — URL: https://doi.org/10.1210/jc.2013-3874
75. Oleg Tsuprykov, Xin Chen, Carl-Friedrich Hocher et al. Why should we measure free 25(OH) vitamin D? // The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. — 2018, June. — Vol. 180. — P. 87-104. — URL: https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2017.11.014
76. Thambiah S.C., Wong T.H., Gupta E.D., Radhakrishnan A.K., Gun S.C., Chembalingam G., Lai L.C., Yeap S.S. Calculation of free and
bioavailable vitamin D and its association with bone mineral density in Malaysian women Malays // J Pathol . — 2018, Dec. — Vol. 40 (3). — P. 287-294.
77. Rusinska A., Ptudowski P., Walczak M. Vitamin D Supplementation Guidelines for General Population and Groups at Risk of Vitamin D Deficiency in Poland-Recommendations of the Polish Society of Pediatric Endocrinology and Diabetes and the Expert Panel With Participation of National Specialist Consultants and Representatives of Scientific Societies-2018 Update // Front. Endocrinol. (Lausanne). — 2018. — Vol. 9. — P. 246.
78. Orwoll E., Nielson C.M., Marshall L.M. et al. Vitamin D deficiency in older men // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — Vol. 94. — P. 1214-1222.
79. Neil Binkley, Rekha Ramamurthy. Low vitamin D status: definition, prevalence, consequences, and correction // Endocrinol Metab Clin North Am. — 2010, Jun. — Vol. 39 (2). — P. 287.
80. Romuald Mentaverri, Jean-Claude Souberbielle, Gilles Brami, Christelle Daniel, Patrice Fardellone. Pharmacokinetics of a New Pharmaceutical Form of Vitamin D3 100,000 IU in Soft Capsule Nutrients. — 2019, Mar. — Vol. 11 (3). — P. 703. DOI: 10.3390/ nu11030703
81. Carlberg C., Haq A. The concept of the personal vitamin D response index // J Steroid Biochem Mol Biol. — 2016. — Vol. 11. — P. 1-6.
82. Мальцев С.В., Закирова А.М, Мансурова Г.Ш. Обеспеченность витамином D детей раннего возраста из группы медико-социального риска // Практическая медицина. — 2016. — Т. 8, № 100. — С. 29-37.
83. Karin Amrein, Mario Scherkl1, Magdalena Hoffmann. Vitamin D deficiency 2.0: an update on the current status worldwide // European Journal of Clinical Nutrition January. — 2020. — URL: /https://doi. org/10.1038/s41430-020-0558-y
84. Международное агентство по исследованию рака. Руководство IARC по профилактике рака. Том. 5: солнцезащитные кремы. — Лион, Франция: Всемирная Организация Здравоохранения, 2001.
85. Baggerly C.A., Cuomo R.E., French C.B. Sunlight and Vitamin D: Necessary for Public Health // J Am Coll Nutr. — 2015. — Vol. 34 (4). — P. 359-365. DOI: 10.1080/07315724.2015.1039866.
86. Захарова И.Н., Климов Л.Я., Долбня С.В., Курьянинова В.А., Мальцев С.В., Малявская С.И., Ягупова А.В., Цуцаева А.Н.,
Соловьёва Е.А., Голышева Е.В., Дятлова А.А., Альхимиди А.А., Кип-кеев Ш.О. Пролонгированный прием холекальциферола — основа эффективной профилактики гиповитаминоза D в раннем возрасте // Медицинский Совет. — 2020. — № 10. — С. 16-26. — URL: https://doi.org/10.21518/2079-701X-2020-10-16-26
87. Vitamin D. Wiki.com.Rata from Grassroots Health. — 2013, June. — URL: https://ls.gd/GDR2013
88. Marcinowska-Suchowierska E., Kupisz-Urbanska M., tukaszkiewicz J., Ptudowski P., Jones G. Vitamin D Toxicity-A Clinical Perspective // Front Endocrinol (Lausanne). — 2018. — Vol. 9. — P. 550. DOI: 10.3389/fendo.2018.00550
89. Lim K., Thadhani R. Vitamin D Toxicity // Braz. J. Nephrol. — 2020, Apr. / June. — Vol. 42 (2). — URL: https://doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2019-0192
90. Lokesh Kumar Sharma, Deep Dutta, Neera Sharma, Adesh Kisanji Gadpayle. The increasing problem of subclinical and overt hypervitaminosis D in India: An institutional experience and review Nutrition. — 2017, Feb. — Vol. 34. — P. 76-81. DOI: 10.1016/j. nut.2016.09.014
91. Lim K., Thadhani R. Vitamin D Toxicity // Braz. J. Nephrol. — 2020, Apr. / June. — Vol. 42 (2). — URL: https://doi.org/10.1590/2175-8239-jbn-2019-0192
92. Parvaiz A. Koul, Sheikh Hilal Ahmad, Feroze Ahmad, Rafi A. Jan, S.U. Shah, Umar H. Khan. Vitamin D Toxicity in Adults: A Case Series from an Area with Endemic Hypovitaminosis D // Oman Med J. — 2011, May. — Vol. 26 (3). — P. 201-204. DOI: 10.5001/omj.2011.49
93. Thomas, Liji. Vitamin D Overdose // News-Medical. —2020, 13 August. — URL: https://www.news-medical.net/health/Vitamin-D-Overdose.aspx
94. Taylor & Francis. Sunlight and vitamin D: Necessary for public health // Science Daily. — 2015, 6 August. — URL: https://www. sciencedaily.com/releases/2015/08/150806112424.htm
95. Trudy Hedges — Sun safety: what are the health messages? // The Journal of the Royal Society for the Promotion of Health. — 2008. — Vol. 128 (4). — P. 164-169.
96. Calvo M.S., Whiting S.J., Barton C.N. Vitamin D fortification in the United States and Canada: current status and data needs // Am J Clin Nutr. — 2004. — Vol. 80. — P. 1710S-1716S.
97. Allen L. New approaches for designing and evaluating food fortification programs // J Nutr. — 2006. — Vol. 136. — P. 1055-1058.
