CC BY
2028
УДК 577.161.2
с.в. мальцев, г.ш. Мансурова
Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Метаболизм витамина D и пути реализации его основных функций
Мальцев Станислав Викторович — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. (843) 236-20-84, e-mail: [email protected]
Мансурова Гузель Шамилевна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, тел. +7-917-390-79-20, e-mail: [email protected]
В статье представлен обзор литературы по метаболизму витамина D и его основных функциях. Изложены трансформация в организме витаминов D2 и D3, роль витамин D-связывающего белка, рецепторов витамина D, генные и негенные эффекты кальцитриола, обусловливающих его многообразные функции. Показана роль желчных и жирных кислот в процессах всасывания витамина D и связь витамина D с фосфатно-кальциевым метаболизмом.
Ключевые слова: витамин D, 25(ОН)D, кальцитриол, 1,25(ОН)2Р, витамин^-связывающий белок, рецепторы витамина D.
s.V. MALTsEV, G.sh. MANsuROVA
Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov St., Kazan, Russian Federation, 420012
Metabolism of vitamin D and means of its main functions' implementation
Maltsev s.V. — D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Pediatrics with a course in Polyclinic Pediatrics, tel. (843) 236-20-84, e-mail: [email protected]
Mansurova G.sh. — Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Pediatrics with a course in Polyclinic Pediatrics, tel. +7-917-390-79-20, e-mail: [email protected]
The article presents a review of literature on the issue of vitamin D metabolism and its functions. The authors discuss the vitamins D2 and D3 transformations in the organism, the role of vitamin D-binding protein and the vitamin D receptors, the genetic and non-genetic effects of calcitriol which determine its various functions. The role of bile and fatty acids in the process of vitamin D absorption is shown, as well as the connection of vitamin D with phosphate-calcium metabolism.
Key words: vitamin D, 25(OH)D, calcitriol, 1,25(OH)2D, vitamin-D-binding protein, vitamin D receptors.
Изучение метаболизма витамина D продолжается уже более 100 лет, со времени открытия МсСоИит с соавт. в 1913 г. некоего «жирорастворимого фактора роста», который они обнаружили в рыбьем жире. Воздействие данного фактора при лечении рахита оказалось настолько эффективным, что сделало рыбий жир почти панацеей, а главное дало мощный толчок научным исследованиям витамина D во всем мире. В 1928 г. А. Виндаус завершил цикл работ по выделению витамина D и установлению структуры растительных стеринов или стеролов, за что был удостоен Нобелевской премии по химии [1, 2]. Отечественные ученые в хХ веке, в том числе и представители Казанской медицинской школы, внесли большой вклад в изучение метаболизма и роли витамина D при профилактике и лечении рахита —
работы Н.Ф. Филатова, А.А. Киселя, Г.Н. Сперанского, Е.М. Лепского, К.А. Святкиной и др.
Наиболее значимыми событиями 60-80-х годов XX века следует считать открытие и изучение действия метаболитов витамина D, а также оценка обеспеченности различных групп населения витамином D. Так, в 1966-1967 гг. было установлено наличие полярных метаболитов витамина Dз в организме, которые обладали более высокой биологической активностью, чем исходный витамин. В 1973 г. синтезирован высокоактивный аналог витамина D
— альфакальцидол. Под руководством НоИск М. в 1997 г. выделен активный метаболит витамина D3
— 1,25-дигидроксивитамин D3.
Витамин D образуется в коже под влиянием УФО или поступает с пищей, затем происходит цепь ме-
1ЕД
таболических процессов с образованием активных метаболитов витамина D, которые совместно с па-ратиреоидным гормоном и кальцитонином обеспечивают регуляцию обмена кальция и фосфатов — так называемое классическое действие витамина D. Уменьшают синтез витамина D жизнь в высоких широтах (ближе к полярным регионам), особенно в зимние месяцы, высокий уровень загрязнения атмосферы, плотное покрытие земли облаками, закрытая одеждой кожа, использование солнцезащитного крема и смуглый тип кожи.
В настоящее время наблюдается значительная эволюция знаний о витамине D, уточнены метаболические пути и новые рецепторно опосредованные механизмы иммунологического действия (антиканцерогенное, иммуномодулирующее, противовоспалительное и др.). Благодаря исследованиям многих научных групп (De Luca, И. Holick, М. Pettifor и др.) за последние десятилетия существенно изменились представления о роли витамина D в организме [35]. Так, показано, что активные метаболиты витамина D оказывают воздействие на многочисленные физиологические процессы [3, 6-8]. Установлено, что низкий уровень обеспеченности витамином D высоко ассоциирован с риском развития инфекционных (острые респираторные вирусные инфекции, туберкулез), сердечно-сосудистых (артериальная гипертензия, сердечная недостаточность), хронических воспалительных (болезнь Крона, целиакия), аллергических (бронхиальная астма), аутоиммунных (рассеянный склероз, сахарный диабет 1-го типа, псориаз) и различных неопластических заболеваний (рак молочной железы, рак прямой кишки, рак простаты) [9-13]. Таким образом, признано, что витамин D пересек границы метаболизма кальция и фосфатов и стал фактором обеспечения важнейших физиологических функций
Достигнуты значительные успехи в изучении метаболизма витамина D в организме, механизмов и путей реализации его биологических эффектов. К группе витамина D относится шесть стеринов (витамины D1, D2, D3, D4, D5 и D6). Ключевую роль в организме человека играют два из них: витамин D2 — эргокальциферол и витамин D3 — холекальцифе-рол. Это близкие по химической структуре иимею-щие сходные этапы метаболизма соединения. Они представляют собой кристаллы без цвета и запаха, устойчивые к воздействию высоких температур, нерастворимые в воде и хорошо растворимые в жирах и органических соединениях. В виде предшественников могут поступать в организм человека как жирорастворимый компонент растительной (эргосте-рол) или животной (7-дигидрохолестерол) пищи и подвергаться всасыванию вместе с жирами в тонкой кишке.
Витамин D2 — эргокальциферол (рис. 1) — образуется в клетках растений из эргостерола. Основные источники эргокальциферола — рыба, молоко, а также хлеб и грибы. Витамин D2, поступающий в организм с пищей, всасывается в тонком кишечнике, обязательно в присутствии желчи, далее включается в состав хиломикронов и транспортируется лимфатической системой в венозный кровоток, проходя затем аналогичные с холекальциферолом этапы метаболизма. Для его нормального всасывания необходимо присутствие в пище достаточного количества жира. Нарушение секреции желчи при заболеваниях печени и желчевыводящих путей существенно затрудняет всасывание витамина в кишечнике [14]. Эргокальциферол доступен также в
форме различных лекарственных препаратов, однако проявляет крайне малую витаминную активность, в связи с чем практически не применяется и с 2012 г. эргокальциферол исключен из списка жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов.
Рисунок 1.
Эргокальциферол
\ //
Гй
Н(Г
Рисунок 2. Холекальциферол
Витамин D3 — холекальциферол (рис. 2) — образуется в мальпигиевом и базальном слое эпидермиса кожи из 7-дегидрохолестерола (превитамин D) в результате неферментативной, зависимой от ультрафиолетового света, с длиной волны 290-315 нм, реакции фотолиза. Активность процесса находится в прямой зависимости от интенсивности облучения и в обратной — от степени пигментации кожи. В эпидермисе холекальциферол связывается с витамин D-связывающим белком и 70% его из кровотока поступает в печень, а другая часть поступает в жировые клетки, где формируется депо витамина D. Показано, что при воздействии солнечных лучей на кожу человека в одной эритемной дозе, содержание витамина D3 в крови увеличивается так же, как после приема внутрь 10 000 МЕ витамина D3 [15]. Однако развитие гипервитами-ноза D при длительной инсоляции не происходит благодаря блокированию поступления избытка витамина D из кожи в кровоток и трансформации его в неактивные соединения. С возрастом содер-жание7-дегидрохолестерола в эпидермисе снижается, соответственно, синтез витамина D3 уменьшается и после 65 лет его уровень уменьшается более чем в 4 раза [1, 2].
дидтрия I
Несмотря на то, что форма D3 обладает большей метаболической активностью, а3 потому более значима для человека, все же корректнее говорить об обмене витамина D в целом. Сам по себе витамин D биологически неактивен, реализация его биологических эффектов возможна лишь после метаболических преобразований в печени до 25-гидрокси-витамина D (25(ОН^, или кальцидиола) и в почках до 1,25-дигидроксивитамина D (1,25(ОН)^, или кальцитриола), который является конечным и самым активным метаболитом витамина D, а по специфике своего действия приравнивается к гормонам ^-гормон). Это стероидный гормон с эндокринным, паракринными и аутокринным эффектом.
Таким образом, основные процессы биотрансформации витамина D происходят в коже, печени и почках (рис. 3).
Рисунок 3.
Метаболизм витамина D
Кожа
РгоЛ/Иат1п 0 (7 ^ е Ь усДгосИо 1ез1е го I}
УИат1п 03 (сИо1еса1с^его1)
На первом этапе метаболизма витамин D комплек-сируется с витамин-D-связывающим белком (VDBP) и альбумином и транспортируются в печень. Далее в купферовских клетках печени под воздействием мембранного фермента семейства цитохрома Р450 25-гидроксилазы (CYP3A4) холекальциферол и эр-гокальциферол путем гидроксилирования превращаются в первый активный метаболит — 25(ОН^ (25-гидроксивитамин D-кальцидиол). В исследованиях последних лет по идентификации ферментов, осуществляющих реакции гидроксилирования витамина D3 до 25(OH)D3, показано, что в этой реакции задействованы также изоферменты цитохрома Р-450: CYP2C9 и CYP2D6 [16]. 25(ОНр — является основным циркулирующим метаболитом витамина D, период его жизни составляет около 3 недель. Концентрация этого метаболита у здоровых детей находится в пределах 15-40 нг/мл, повышаясь летом, благодаря инсоляции до 25-40 нг/мли снижаясь зимой и ранней весной до 15-25 нг/мл.
Уменьшение этого метаболита до 10 нг/мл свидетельствует о маргинальной обеспеченности организма витамином D и позволяет говорить о D-дефиците. Уровень 5 нг/мл и ниже соответствует состоянию D-авитаминоза. Известны заболевания, при которых нарушается образование 25(ОН^ — это болезни печени, генетически детерминированное снижение или блок активности
УФО (95%)
Печень
I
17
Г
и
25-Ьус1гохууЙэтт РЗ (сэккЛо!)
Пища (5%): молоко, апельсин, сок, рыбий жир, лосось, добавки
Почки: эндокринный путь
I
WWVWV«WW#ÍWWVWVWWVWVWVWWVW
синтез: паракринный и
wvw\•vwvwv»wvwwwvvvwvwv
аутокринный путь
1,25-й ¡Ьуй гохууЛатт 03 / (са1с(1по1) •■■*''
г~г~г
1 I—1
Кишечник Кость Мышца Сердце Рак ИммУннаг ШДЙШд.
система железа
М г т \ т г
Классические
функции: ■ состояние костной ткани
Неклассические функции:
профилактика хронических заболеваний (болезни сердца, диабет)
п рофилактика рака (грудной железы, кишечника) профилактика аутоиммунных заболеваний
ПЕД
а-гидроксилазы при назначении лекарственных препаратов (люминал и другие противосудорож-ные препараты, глюкокортико-иды), конкурирующих за связь с конвертирующим ферментом [17, 18]. Таким образом, могут возникать условия для эндогенного дефицита витамина D даже при его достаточном экзогенном поступлении в организм. Всасывание витамина D существенно зависит от присутствия других нутриентов [19].
25-гидроксихолекальциферол считается наиболее точным индикатором уровня витамина D. Это связано с тем, что 25(ОН^ характеризуется длительным периодом полувыведения (около 3 недель). Уровень 25(ОНр отражает скорость накопления как эндогенного, так и экзогенного витамина D. Кроме того, синтез 25(ОН^ в печени преимущественно регулируется субстратом, то есть неактивной формой витамина D, и в меньшей степени подвержен гуморальным воздействиям. Преобладающее количество метаболитов витамина D циркулирует в крови в связанном с VDBP состоянии и лишь очень небольшая его часть (0,02-0,05% 25(0НР и 0,2-0,6% 1,25(ОН)^) остается свободной. Концентрация не связанных с белком метаболитов витамина D поддерживается на достаточно
Рисунок 4.
Молекулярные механизмы воздействия витамина D
стабильном уровне даже при заболеваниях печени и снижении продукции витамин D-связывающего белка и поэтому не является достоверным индикатором содержания витамина D в организме. В этой связи уровень витамин^-связывающего белка в сыворотке крови может являться маркером физиологических и патологических изменений во время беременности, при заболеваниях печени, нефроти-ческом синдроме и т.д.
Приблизительно 90-95% 25(ОН^ тесно связаны со специфическим а-глобулином — витамин^-связывающим белком (VDBP), который в свою очередь связан с сывороточным альбумином. У человека выделены 3 основных циркулирующих варианта VDBP ^с^, С2, и Gc1S), которые отличаются их сродством к 25(ОН^. Частота их полиморфизма отличается у лиц разных народностей и этносов. Так, вариант Gc1F чаще встречается у лиц с африканской родословной. У черных американцев установлено преобладание высокоаффинного Gc1F фенотипа с высоким сродством, причем у гомозигот уровень VDBP составлял лишь половину его концентрации у белых, у которых преобладал вариант Gc1S. Чернокожие имеют более низкие уровни 25(ОН^, им чаще ставят диагноз дефицит витамина D, но по сравнению с белыми они имеют более высокую минеральную плотность костной ткани и более низкий риск переломов [20, 21].
На втором этапе метаболизма при помощи транспортных белков (VDBP) 25(ОН^3 переносится в почки (рис. 4). Комплекс 25(OH)D3/VDBP
взаимодействует с эндоцитозными рецепторами клеток проксимальных канальцев — мегалином и кубилином, которые реабсорбируют 25(ОН^3 из клубочкового фильтрата. На этом этапе метаболизма 25(ОН^3 гидроксилируется в почках при помощи митохо3ндриального фермента семейства цитохрома Р450 1а-гидроксилазы (CYP27B1) и 24-гидроксилазы до биологически высокоактивного метаболита кальцитриола (1,25(ОН)^ и 24,25(ОН)^).
По современным представлениям, 1,25(ОН)^ — это гормон, по своей активности в 10-100 раз (по разным данным) превышающий активность 25(ОН) D. Показано, что основная доля 1,25(ОН)^ в организме человека синтезируется в проксимальных канальцах почек, но некоторая часть синтезируется в разных типах клеток, которые экспрессируют СУР27В1 [22]. Имеются многочисленные доказательства того, что виммунных, эпителиальных клетках организма, костной ткани, эндотелии сосудов, паратиреоидных железах, слизистой оболочке кишечника 25(ОН^3 конвертируется в 1,25(ОН)2Э3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 СУР27А1 и митохондриального энзима СУР27В1 [23]. Предполагается, что ренальная продукция 1,25(ОН)2Э3 направлена на осуществление «классических» функций витамина D, а экстраренальная — на реализацию других биологических эффектов, на сегодняшний день являющихся предметом многочисленных исследований [24-26]. Считается, что дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболиз-
1ИАТРИ
а
ма этого витамина, реализуется через способность многих клеток и тканей осуществлять паракринную секрецию кальцитриола за счет активности 25(ОН) D-la-гидролазы [26].
Таким образом, 25(OH)D является транспортной формой витамина D, а 1,25(OH)2D — его гормональной формой, механизм действия которой аналогичен классическому действию стероидных гормонов. Данные о физиологической роли 24,25(OH)2D противоречивы, известно, что он обладает некоторыми свойствами гормона. Считается, что его образование — главный способ катаболизма и экскреции производных витамина D в организме, т.е. это путь детоксикации избыточного количества витамина.
Скорость образования 1,25(OH)2D зависит от сывороточной концентрации кальция, фосфата, пара-тиреоидного гормона (ПТГ). Последний непосредственно стимулирует синтез 1,25(OH)2D, активируя 1-а-гидроксилазу, CYP27B1 в клетках проксимальных почечных канальцев. На концентрацию ПТГ в свою очередь по механизму обратной связи влияет как уровень самого активного метаболита витамина D3, так и концентрация ионизированного кальция в плазме крови [27].
Проведенные ранее исследования показали, что 1,25(OH)2D3 является стероидным гормоном и его конечная точка приложения непосредственно связана с генетически детерминированными свойствами рецептора витамина D. Кальцитриол, подобно стероидным гормонам, оказывает свое биологическое действие после связывания со специфическими рецепторами-мишенями.
На сегодняшний день доказано, что мишенями активных метаболитов витамина D3 являются рецепторы витамина D3 (VDR — vitamin D receptor), которые присутствуют более чем в 38 органах и тканях организма и обеспечивают его плейотропный эффект [28, 29]. В этих тканях-мишенях VDR функционируют как в клеточных ядрах — в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома, так и в плазматических мембранах в качестве модулятора экспрессии генов и активности целого ряда важнейших физико-химических и биохимических процессов [30]. Пониженный уровень кальцитриола ведет к снижению активации VDR, расположенных практически во всех тканях и органах, включая кишечник, почки, кости, иммунные клетки, кожу, сердце и мозг, что вызывает многообразные функциональные и морфологические нарушения. Напротив, активация VDR метаболитами витамина D, в частности при хронических заболеваниях почек, способна предотвратить или значительно уменьшить многие негативные последствия ХБП и снизить скорость потери почечной паренхимы.
Витамин D-рецепторы относятся к так называемому суперсемейству рецепторов стероидно-ретино-идно-тиреоидных гормонов. Эти рецепторы локализуются в клеточном ядре и способны избирательно связываться с небольшими по размерам липофиль-ными молекулами-лигандами, проникающими через клеточную мембрану с последующей диффузией в ядро. Образуются димерные молекулы, связывающиеся со специфичным реагирующим элементом ядерной ДНК, за счет чего происходит модуляция транскрипции генов в клетках-мишенях, что вызывает изменение синтеза белковых молекул, осуществляющих в свою очередь реализацию соответствующих физиологических и биохимических реакций [14].
I ПЕДИАТРИЯ_
Таким образом, исследования последних лет сформировали представление о витамине D как о D-гормоне, обеспечивающем эффект как на генном, так и негенном уровне [31-33]. На генном уровне его активные метаболиты связываютсясо специфическими рецепторными белками. Гормон-рецептор-ный комплекс D3(VDR) имеет свой специфичный ДНК связывающий домен. При взаимодействии D3(VDR) комплекса с хроматином регуляторных областей ДНК образуется соединение VDR-ДНК, в результате чего избирательно стимулируется транскрипция ДНК. Этот процесс в свою очередь приводит к биосинтезу новых молекул мРНК и трансляции соответствующих белков, которые участвуют в физиологическом ответе. Например, активируется синтез одних белков (кальций-связывающий белок, остеокальцин, остеопонтин, кальбидин, орни-тинкарбоксилаза, 24-гидроксилаза) или угнетается образование других (провоспалительныеинтер-лейкины и др.) [32-35]. Показано, что на уровне транскрипции гена кальцитриол имеет прямой ин-гибирующий эффект на паращитовидные железы через супрессию мРНК ПТГ. Кальцитриол влияет на секрецию ПТГ также непрямым путем, повышая уровень Са сыворотки за счет усиленной адсорбции в кишечнике. Рецепторы к витамину D обнаружены не только в тонкой кишке и костях, но и в почках, поджелудочной железе, скелетных мышцах, гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, самой кости, а также в лимфоцитах, моноцитах, макрофагах. На протяжении последних десятилетий активно изучается роль гена, кодирующего рецептор VDR. Установлено, что vDr является медиатором действия 1,25(Oh)2D3 путем модуляции транскрипции генов-мишеней и, на сегодняшний день, позиционирован как один из генов-кандидатов генетического контроля поддержания достаточной костной массы [36]. В работах последних лет продемонстрировано наличие ассоциации аллелей VDR с процессом ре-моделирования костей и с минеральной плотностью костной ткани [37, 38].
Негенные механизмы воздействия витамина D активно изучаются, показана их важная роль в па-ракринном и аутокринном действии 1,25(OH)2D3. Рецепторы к кальцитриолу обнаружены в большинстве тканей организма и обладают способностью синтезировать его благодаря наличию собственной 25ОнD-1a-гидроксилазы. Таким образом, дополнительный путь, но уже локальной коррекции метаболизма этого витамина, реализуется через способность многих клеток и тканей осуществлять паракринную секрецию 1,25(OH)2D3 кальцитриола за счет активности 25oНD-1a-гидролазы.
Почечная продукция 1,25(OH)2D происходит в ответ на снижение уровня ионов Са2+ в сыворотке крови. Снижение содержания ионов Са2+ в сыворотке крови стимулирует и продукцию паратгор-мона паращитовидными железами. Паратгормон индуцирует экспрессию CYP27B1 в клетках первичных почечных канальцев. Активность продукции кальцитриола в основном зависит от уровня содержания ионов кальция и фосфатов, фактора роста фибробластов 23 (FGF-23) в сыворотке крови. Кальцитриол, попадая в ядро клеток кальциевых каналов, взаимодействует с гетеродимером, который образован рецептором витамина-D (vitamin D receptor — VDR) и х-рецептором ретиноевой кислоты (retinoicacid x-receptor — RXR). Образование комплекса 1,25(OH)2D/VDR/RXR обусловливает взаимодействие VDR с витамин D-регуляторными
элементами промоторных областей целевых генов, что приводит к усилению их транскрипции, в частности генов, влияющих на обмен кальция,
— гена переходного рецепторного потенциального катионного канала, подсемейства V, 6-го члена (transient receptor potential cation channel, subfamily V, member 6 — TRPV6), гена кальций-связывающего белка (calcium-bindingprotein — CaBP) кальбиндина 9K. Продукты данных генов обеспечивают увеличение абсорбции ионов Са2+ в тонком кишечнике.
Достаточный уровень концентрации ионов Са2+ и HPO4-2 в сыворотке крови обеспечивает адекватную минерализацию костной ткани. В остеобластах 1,25(OH)2D индуцирует экспрессию трансмембранного лиганда рецептора активатора ядерного фактора kB (receptor activator of nuclearfactor-kBligand
— RANKL). Остеобластный RANKL, взаимодействуя с рецептором RANK преостеокластов, индуцирует их созревание в зрелые остеокласты. Зрелые остеокласты участвуют в резорбции Са2+ и фосфора из костной ткани для поддержания их концентрации в сыворотке крови. Увеличение продукции 1,25(OH)2D происходит до некоторого метаболического момента. При достижении определенного уровня концентрации 1,25(OH)2D в сыворотке крови он по принципу обратной связи ингибирует собственную продукцию. В основе данной отрицательной обратной связи лежит подавление VDR экспрессии гена CYP27B1. Кроме того, 1,25(OH)2D индуцирует продукцию остеоцитами FGF-23, который ингибирует синтез паратгормона [3, 24, 26, 38]. Под влиянием 1,25(OH)2D увеличивается экспрессия 24-гидроксилазы, пр2евращающей кальцитриол в биологически неактивную кальцитроевую кислоту, которая выделяется с желчью. Период полувыведения витамина D из организма составляет около 19 дней. Он выводится путем экскреции с желчью, первоначально в кишечник (15-30% от введенной дозы в течение суток), где подвергается энтероге-патической циркуляции (повторное всасывание). Оставшаяся часть выводится с содержимым кишечника. Скорость исчезновения исходного витамина из плазмы крови составляет 19-25 часов, но при накоплении в тканях время его пребывания в организме может составить до 6 месяцев.
Всасывание в кишечнике витамина D, содержащегося в препаратах, обязательно происходит при участии и желчных кислот, и жирных кислот за счет мицеллообразования (эмульгации). Мицеллы — на-ночастицы с «жировой начинкой» (содержащей ви-
ЛИТЕРАТУРА
1. Риггз Б.Л., Мелтон Л.Дж. Остеопороз. Этиология, диагностика, лечение. Пер с англ. — М. — СПб: Издательство БИНОМ: «Невский диалект», 2000. — 560 с.
2. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. — М.: Анахарсис, 2005. — 152 с.
3. Gupta V. Vitamin D: Extra-skeletal effects // J Med Nutr Nutra-ceut. 2012;1:17-26.
4. Cannell J., Hollis B. Use of vitamin D in clinical practice // Alternative medicine review. — 2008. — Vol. 13, №1. — Р. 6-20.
5. D. McCarthy, P. Duggan, M. O'Brien. Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2005. — Vol. 21, Issue 9. — P. 1073-1083.
6. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D-Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans // N Engl J Med. — 2013;369:1991-2000.
7. Kebashni Thandrayen, John M. Pettifor. Endocrinology and Metabolism // Clinics of North Americа. — 2010. — Vol. 39, Issue 2. — Р. 303-320.
8. Kienreich K., Grübler M., Tomaschitz A., Schmid J., Verheyen N., Rutters F., Dekker J.M., Pilz S. Vitamin D, arterial hypertension & cerebrovascular disease // Indian J Med Res, 2013;137:669-79.
9. Kate A. Ward, Geeta Das, Jacqueline L. Berry et al. Vitamin D Status and Muscle Function in Post-Menarchal Adolescent Girls // J Clin Endocrinol Metab. — 2009. — Vol. 94. — Р. 559-563.
тамин D) и гидрофильной оболочкой, которая позволяет наночастицам равномерно распределяться по всему объему водного раствора [14]. Мицелли-рованная форма витамина D важна потому, что его усвоение в кишечнике происходит только при участии желчных кислот (что подразумевает образование мицелл). У пациентов с муковисцидозом, хо-лестазом и другими нарушениями функции печени (стеатогепатитом и др.) или при соблюдении определенных диет секреция желчных кислот снижается. Это затрудняет мицеллообразование и, следовательно, резко снижает усвоение витамина D (в т.ч. из масляных растворов) и других жирорастворимых витаминов. Пальмитаты в составе маргарина и свиного жира могут также тормозить всасывание витамина. Мицеллированные («водорастворимые») растворы витамина D (Аквадетрим) обеспечивают хорошую степень всасывания практически во всех возрастных группах пациентов (дети, взрослые, пожилые) с минимальной зависимостью от состава диеты, приема препаратов, состояния печени и биосинтеза желчных кислот
Таким образом, роль метаболитов витамина D не ограничивается лишь регуляцией уровня кальция. В условиях целостного организма влияние метаболитов витамина D многогранно и обусловлено сложным взаимодействием большой группы факторов, биологические функции витамина D в организме многообразны, а геномные и негеномные эффекты витамина многочисленны.
Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что снижение пребывания на солнце в течение последних 40 лет приводит человечество к большинству болезней во всем мире. Достоверно доказано, что увеличение обеспеченности витамина D снижает частоту диабета, остеопороза, респираторных заболеваний, артериальной гипер-тензии, аутоиммунных и онкологических заболеваний (молочной железы, кишечника, простаты). С низким уровнем витамина D связывают развитие аллергических заболеваний, болезней сердца, метаболического синдрома и ожирения [39, 40].
Профилактические дозы витамина D у детей и взрослых, вероятно, будут увеличены [4l, 42]. Применяемые сейчас 50о МЕ в сутки достаточны для поддержания оптимального уровня метаболизма Са и Р, но недостаточны для реализации некаль-циемических функций холекальциферола. «Enough for the bones, not for the body» — «Достаточно для кости, но недостаточно для тела».
10. Baeke F., Takiishi T., Korf H, Gysemans C., Mathieu C. Vitamin D: modulator of the immune system // Curr Opin Pharmacol. — 2010;10,Issue 4:482-496.
11. Bartley J. Vitamin D, innate immunity and upper respiratory tract infection // J Laryngol Otol. — 2010,124(5):465-9.
12. Khoo A.L., Chai L., Koenen H., Joosten I., Netea M., van der Ven A. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases // Crit. Rev. Microbiol. — 2012;38(2):122-135.
13. J0rgensen S.P., Agnholt J., Glerup H.. Clinical trial: vitamin D3 treatment in Crohn's disease - a randomized double-blind placebo-controlled study // Alimentary Pharmacology & Therapeutics. — 2010, Vol. 32, Issue 3, р. 377-383.
14. Громова О.А. Торшин И.Ю., Пронин А.В. Особенности фармакологии водорастворимой формы витамина D на основе мицелл. В печати.
15. Holick M.F. Vitamin D deficiency // N Engl J Med. 2007;357: 266-81.
16. Prosser, D.E., Jones, G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem Sci. 2004;29:12: 664-673.
17. Мальцев С.В., Архипова Н.Н., Шакирова Э.М. Витамин D, кальций и фосфаты у здоровых детей и при патологии. — 2012, Казань, 120 с.
пиатрия |
18. Мальцев С.В. Рахит // Рациональная фармакотерапия детских заболеваний. — М.: Литтерра, 2007. — С. 285-297.
19. Weber F. Absorption mechanisms for fat-soluble vitamins and the effect of other food constituents // Prog Clin Biol Res. — 1981;77:119-135.
20. Carter G.D., Phinney K.W. Assessing Vitamin D Status: Time for a Rethink? // Clinical Chemistry. — June 2014, vol. 60, no. 6, 809-811.
21. Camille E. Powe, Michele K. Evans, Julia Wenger et al. Vitamin D — Binding Protein and Vitamin D Status of Black Americans and White Americans // N Engl J Med. — 2013;369:1991-2000.
22. Bikle D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways. Curr. Osteoporos. Rep. — 2009;7:58-63.
23. Drocourt L., Ourlin J.C., Parcussi J.M. et al. Expression of CYP3A4, CYP2B6, and CYP2C9 is regulated by the vitamin D receptor pathway in primary human hepatocytes // J. Biol. Chem. — 2002;277:28:251:25-32.
24. Руснак Ф.И. Витамин D и прогрессирование заболеваний почек // Вестник научно-технического развития. — 2009. — № 11 (27). — С. 52-64.
25. Zehnder D., Bland R., Williams M.C. et al. Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin D3-1alphahydroxylase // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. — 2001. — Р. 86.
26. Holick M.F. Vitamin D and Healht: Evolution, Biologic, Functions, and Recommended Dietary Intakes for Vitamin D // Clinic Rev. Bone. Miner. Metab. — 2009. — 7. — Р. 2-19.
27. Мальцев С.В., Архипова Н.Н. Витамин D в практике педиатра // Практическая медицина. — 2008. — № 06(08). — С. 12-23.
28. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина D // Педиатрия. — 2011. — Т. 90, № 6. — С. 113-119.
29. Norman A.W., Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future // Exp. Biol. Med. — 2010. — Vol. 235 (9). — Р. 1034-1045.
30. Adams J.S. Update in Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2010. — Vol. 95. — Р. 471-478.
31. Bikle D. Nonclassic actions of Vitamin D // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94. — Р. 26-34.
32. Sun J. Vitamin D and mucosal immune function // Curr. Opin. Gastroenterol. — 2010. — Vol. 26. — Р. 591-595.
33. Sivri S.K. Vitamin D metabolism // Calcium and vitamin D metabolism / ITA. — 2010. — Р. 256.
34. Захарова И.Н., Коровина Н.А., Боровик Т.Э., Дмитриева Ю.А. Рахит и гиповитаминоз D. Новый взгляд на давно существующую проблему. Пособие для врачей-педиатров. — Москва, 2010. — 96 с.
35. Mosekilde L. Vitamin D and the Elderly // Clin Endocrinol. — 2005. — Vol. 623. — Р. 265-281.
36. Реушева С.В., Паничева Е.А., Пастухова С.Ю., Реушев М.Ю. Значение дефицита витамина D в развитии заболеваний человека // Успехи современного естествознания. — 2013. — №11. — С. 27-31.
37. Schwalfenberg G.K . A review of the critical role of vitamin D in the functioning of the immune system and the clinical implications of vitamin D deficiency // Mol. Nutr. Food Res. — 2011. — Vol. 55, № 1. — Р. 96-108.
38. Крохина К.Н., Смирнов И.Е., Кучеренко А.Г., Беляева И.А. Динамика маркеров остеогенеза у новорожденных детей в норме и при патологии // Вопросы диагностики в педиатрии. — 2011. — Т. 3, № 4. — С. 28-32.
39. Chowdhury R et al. Vitamin D and risk of cause specific death: Systematic review and meta-analysis of observational cohort and randomised intervention studies // BMJ 2014 Apr 1. — Vol. 348. — g1903.
40. www.vitamindwiki.com, 2013.
41. Marshall T.G. Vitamin D discovery outpaces FDA decision making // Bio Essays, 2008. — Vol. 30, № 2. — Р. 173-182.
42. Vieth R., Bischoff-Ferrari H., Boucher B.J. The urgent need to recommend an intake of vitamin D that is effective // J. Clin. Nutr. — 2007. — Vol. 85, № 3. — Р. 649-650.
новое в медицине. интересные факты
ДЕФИЦИТ ВИТАМИНА D ОПАСЕН ДЛЯ СЕРДЕЧНИКОВ
Как показала статистика, если у человека с дефицитом витамина D произошла неожиданная остановка сердца и ему провели реанимацию, то в итоге вполне возможны смерть или нарушения в работе мозга, пишет Medical News Today. Считается, что концентрация витамина в норме на уровне 30-74 нанограммов на миллилитр крови. А вот в отношении показателей дефицита специалисты не столь единодушны. Верхняя граница определяется от 11 до 30 нанограммов. В рамках последнего изыскания устанавливалась граница в 10 нанограммов. Уровень может сильно упасть, если человек лишен солнечного света, плохо питается, у него нарушено всасывание пищи, имеются болезни печени или почек. Ученые уже давно говорят об опасности дефицита. В частности повышается риск смерти от рака, риск шизофрении.
Теперь же внимание оказалось приковано к сердечно-сосудистой системе. Эксперты проанализировали уровень витамина и состояние 53 пациентов, реанимированных после остановки сердца и находящихся без сознания. Оказалось, спустя 6 месяцев после остановки сердца 65% пациентов с дефицитом имели серьезные неврологические проблемы. Данная аномалия наблюдалась лишь у 23% из группы, не имевшей дефицита. В целом риск мозговых отклонений вырастал в семь раз. При этом через полгода после выписки из больницы 29% пациентов с дефицитом скончались, выяснили эксперты. Эксперты собираются проверить, может ли витаминная добавка убрать повышенный риск у людей из группы риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Источник: Meddaily.ru
