CC BY
133
опухоли женской репродуктивном системы
Обзорные статьи tumors of female reproductive system Том 18 / Vol. 18
DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-25-39
C«D]
Современные аспекты систематики, диагностики и лечения рака молочной железы
BY 4.0
Д.Н. Стрункин1' 2, В.В. Конончук1, 3, Л.Ф. Гуляева1, С.С. Богачев4, А.С. Проскурина4
Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики, ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр фундаментальной и трансляционной медицины»; Россия, 630117Новосибирск, ул. Тимакова, 2/12; 2ФГБНУ «Научно-исследовательский институт фундаментальной и клинической иммунологии»; Россия, 630099 Новосибирск, ул. Ядринцевская, 14;
3Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной лимфологии — филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; Россия, 630060 Новосибирск, ул. Тимакова, 2;
4ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Института цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук»; Россия, 630090 Новосибирск, проспект Академика Лаврентьева, 10
Контакты: Анастасия Сергеевна Проскурина labmolbiol@mail.ru
В работе проведен анализ данных литературы о новейших подходах в систематике, диагностике и лечении рака молочной железы (РМЖ). В настоящем обзоре проанализированы современные подходы к диагностике подтипов РМЖ, основанные на геномном профилировании, анализе паттерна экспрессии микроРНК, SNP, мутационном анализе в генах BRCA1 и BRCA2, протеомном картировании как критических компонентах характеристики заболевания, улучшающих качество прогноза. Также дается оценка стволовых опухолевых клеток РМЖ как прогностического фактора течения заболевания и выбора тактики лечения. И, наконец, рассмотрены современные принципы повышения чувствительности опухоли к терапевтическому воздействию противоопухолевых препаратов, включающих применение цитостатиков в уплотненных режимах, внедрение в схемы лечения новых химиопрепаратов, сочетание нескольких препаратов с различными цитотоксическими механизмами, использование различных таргетных препаратов, направленных на общие метаболические пути как стволовых, так и дифференцированных клеток РМЖ. Проведенный анализ свидетельствует о том, что в настоящее время основной парадигмой в терапии РМЖ является развитие и внедрение новых методов диагностики подтипов РМЖ, которые в сочетании с уже имеющимися методами позволяют определять схему лечения с учетом индивидуальных особенностей каждой конкретной опухоли.
Ключевые слова: обзор, рецепторы эстрогена, рецепторы прогестерона, индекс К1-67, HER2, стволовые опухолевые клетки
Для цитирования: Стрункин Д.Н., Конончук В.В., Гуляева Л.Ф. и др. Современные аспекты систематики, диагностики и лечения рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2022;18(1):25-39. DOI: 10.17650/ 1994-4098-2022-18-1-25-39.
о
о
Current aspects of systematics, diagnosis and treatment of breast cancer s
£
D.N. Strunkin1,2, V.V. Kononchuk1,3, L.F. Gulyaeva1, S.S. Bogachev4, A.S. Proskurina4 <°
1Research Institute of Molecular Biology and Biophysics, Federal Research Center for Fundamental and Translational Medicine; 2/12 Timakova St., Novosibirsk 630117, Russia;
Research Institute of Fundamental and Clinical Immunology; 14 Yadrintsevskaya St., Novosibirsk 630099, Russia;
3Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, a branch of the Federal Research Center, Institute of Cytology and Genetics, s Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; 2 Timakova St., Novosibirsk 630060, Russia;
4Federal Research Center, Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences; 10 Prospekt °
Akademika Lavrentyeva, Novosibirsk 630090, Russia ^
o
Contacts: Anastasiya Sergeevna Proskurina iabmoibioi@maii.ru s
S
The purpose of the study was to mine, compile and analyze the published data on breast cancer (BC) systematization, m diagnosis and treatment. In the current review, modern approaches in BC subtypes diagnosis based on genomic profiling, s
Том 18 / Vol. 18
miRNA expression pattern analysis, SNP analysis in BRCA1 and BRCA2 genes, as well as proteomic mapping as essential components of the disease peculiarities improving the prognostic outcome were compiled and analyzed. Further, tumor-initiating stem-like cells as a factor affecting both prognosis and treatment choice for BC are considered and evaluated. And finally, modern principles of enhancing tumor sensitivity to therapeutic effects of anticancer drugs, which comprise the use of cytostatics in condensed modes, combining drugs, which exert different mechanisms of cytotoxicity, as well as the introduction of new chemotherapy drugs into therapeutic practice, including those targeted against the common metabolic pathways both in stem-like and committed breast cancer cells, are compiled and discussed. The analysis indicates that the current paradigm in BC treatment is development and implementation of the newest methods for diagnosis of BC sybtypes, which, being combined with those already implemented, would allow the administration of treatment according to the individual peculiarities of a tumor.
Key words: estrogen receptors, progesterone receptors, Ki-67 index, HER2, genomic profiling, tumor stem cells
For citation: Strunkin D.N., Kononchuk V.V., Gulyaeva L.F. et al. Current aspects of systematics, diagnosis and treatment of breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2022;18(1):25-39. (In Russ.). DOI: 10.17650/1994-4098-2022-18-1-25-39.
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
Рак молочной железы. Состояние проблемы в мире
В структуре онкологических заболеваний рак молочной железы (РМЖ) входит в 5 наиболее распространенных злокачественных опухолей, таких как опухоли кожи, рак легких, колоректальный рак и рак желудка. По заболеваемости он занимает 2-е место (11,6 %) среди всех онкологических заболеваний. За последние 5 лет ежегодно в мире регистрируют около 1,5 млн новых случаев РМЖ, из которых примерно 400 тыс. завершаются летальным исходом. За 2018 г. данное заболевание было диагностировано у 2 млн женщин по всему миру, при этом большинство случаев приходилось на пациенток из экономически развитых стран [1, 2].
В качестве показателя результативности лечения используется 5-летняя выживаемость больных РМЖ, т. е. число пациентов, живущих на протяжении этого периода после диагностирования и лечения злокачественного новообразования. Известно, что II стадия РМЖ лечится успешно, и 5-летняя выживаемость таких пациентов составляет 75—90 %, тогда как IV стадия имеет плохой прогноз, и 5-летняя выживаемость таких больных составляет 0—10 %. Для III стадии заболевания 5-летняя выживаемость пациентов составляет 10-50 % [3-5].
В настоящее время РМЖ занимает 5-е место в мире в структуре смертности (6,6 %) от онкологических заболеваний. При этом многолетние наблюдения свидетельствуют о выраженной позитивной динамике выживаемости этой категории пациентов, что связано как с ранней диагностикой, так и с появлением новых эффективных средств лечения [1]. По данным Американского онкологического сообщества, 5-летняя общая выживаемость больных РМЖ увеличилась относительно 1960 г. с 63 до 90 % к настоящему времени.
Современная биологическая концепция рассматривает РМЖ как системный процесс, при котором местный рост и генерализация опухоли происходят
практически одновременно. Более чем у половины больных РМЖ с самого начала имеет место агрессивное течение заболевания, при котором опухоли размером до 1 см могут сопровождаться обширным метаста-зированием [6].
Рак молочной железы является многофакторным заболеванием, и определить причину его возникновения у конкретной женщины невозможно. Тем не менее существуют факторы риска, которые принято делить на немодифицируемые и модифицируемые. К 1-й группе относятся возраст женщины и генетическая предрасположенность [7-9]. К модифицируемым факторам риска относят образ жизни, питание, употребление алкоголя, ожирение. Согласно множеству исследований, употребление продуктов питания, содержащих большие количества сахара, насыщенных жирных кислот и консервантов, приводит к повышению уровней эндогенного эстрогена, инсулиноподобного фактора роста и провоспалительных цитокинов, что создает благоприятный фон для хронического воспаления и, как следствие, повышает риск возникновения рака [10]. Употребление алкоголя может привести к развитию РМЖ: этанол стимулирует эпителиально-мезен-химальную трансформацию, рост опухоли и метаста-зирование, а также повышение уровня эндогенного эстрогена [11].
Классификация рака молочной железы
Рак молочной железы - неоднородная группа опухолей, отличающихся по морфологии, клиническому течению и чувствительности к лечению. Часть опухолей происходят из люминального эпителия, окружающего протоково-дольковую единицу, а часть — из ба-зального, находящегося к наружной стороне от люминального. Общеизвестно, что даже гистологически аналогичные опухоли имеют разную естественную историю, что обусловлено определенной ограниченностью морфологической классификации РМЖ. Повсеместно принятая классификация РМЖ основывается
Том 18 / Vol. 18
на таких параметрах, как экспрессия рецепторов, индекс Ki-67, размер опухоли и степень поражения лимфатических узлов. В настоящее время выделяют внутренние подтипы РМЖ, которые определяются при анализе паттернов экспрессии генов. Созданы панели классифицированных генов, которые в результате многолетних исследований показали различие в паттернах экспрессии между группами пациентов с высоким или низким риском рецидива. Эти гены используются в современных молекулярно-цифровых технологиях, таких как Oncotype DX, MammaPrint, PAM50 (Prediction Analysis of Microarray 50), Breast Cancer Index, BluePrint и EndoPredict для классификации РМЖ по внутренним подтипам. В настоящее время использование в повседневной клинической практике новейших диагностических платформ находит все большее применение и в некоторых странах включено в стандарт лечения РМЖ [12-15].
Согласно современным представлениям, среди РМЖ по биологическим характеристикам различаются гормоночувствительные опухоли, положительные по рецепторам эстрогена (ER) и/или прогестерона (PR), опухоли с гиперэкспрессией белка рецептора эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) и так называемые трижды негативные опухоли, отрицательные как по содержанию рецепторов стероидных гормонов, так и по экспрессии HER2. В рамках скрининговой доступности применяются иммуногистохимические тесты, c помощью которых определяются наличие ER, PR, индекс Ki-67 и интенсивность экспрессии генов пролиферации (HER2) методом in situ гибридизации [16, 17].
Выделяют 5 клинически значимых подтипов РМЖ: люминальные А, В, HER2-положительный, трижды негативный (базальноподобный) и неклассифициру-емый (claudin-low). Определение подтипа является принципиально важным моментом в лечении пациентов, так как биологические подтипы имеют разные варианты течения, чувствительность к терапии, неодинаковый характер метастазирования и, как следствие, прогноз [18-21].
К люминальным относятся опухоли, экспресси-рующие ER и/или PR. Выделяют люминальный А подтип (ER+ и/или PR+, HER2-, Ki-67 <14 %) и люминальный B подтип (ER+ и/или PR+, HER2-, Ki-67 >14 %), а также люминальный B HER2+ подтип (ER+ и/или PR+, HER2+).
Люминальный А подтип РМЖ составляет 30-45 % от общего числа опухолей молочной железы. Он диагностируется чаще у женщин в постменопаузе, характеризуется высокими показателями выживаемости, редкими рецидивами и высокой чувствительностью к гормональной терапии [22].
Люминальный В подтип чаще диагностируется у молодых женщин и составляет около 10-15 % от общего числа опухолей молочной железы. Данный вид
рака имеет менее утешительный прогноз, так как частота его метастазирования и развития рецидивов значительно выше, чем у предыдущего подтипа. Кроме того, гормоно- и химиотерапия нередко оказывается безрезультатной в отношении люминального В подтипа [13, 20, 22]. Установлено, что люминальные типы связаны с менее агрессивным течением и хорошим прогнозом по сравнению с HER2-положительного трижды негативным РМЖ [13, 18, 20, 22, 23].
К HER2-положительным относят опухоли с гиперэкспрессией НЕЯ2. Среди НЕЯ2-положительного РМЖ в 60 % случаев опухоль гормоноположительная (ЕЯ+ и/или РЯ+, НЕЯ2+), в 40 % случаев эстрогено-вые и прогестероновые рецепторы отсутствуют (ЕЯ—, РЯ—, НЕЯ2+) [13].
Опухоли, отрицательные по 3 вышеназванным признакам (ЕЯ, РЯ и НЕЯ2), относятся к трижды негативному (базальноподобному) РМЖ. Они представляют 15—20 % от всех инвазивных видов РМЖ. Трижды негативный РМЖ является самой агрессивной опухолью молочной железы с низкими показателями выживаемости и выявляется, как правило, у молодых женщин [22].
Неклассифицируемый РМЖ встречается у 10— 15 % молодых больных. Клетки этой опухоли схожи со стволовыми клетками молочной железы, у них не работают "с1а^т" — гены. Химиотерапия при данном виде рака малоэффективна, выживаемость невысока [13, 20].
Сравнительный анализ молекулярных маркеров различных подтипов рака молочной железы
Основные подтипы, охарактеризованные выше, основаны на классической схеме профилирования экспрессии соответствующих генов рецепторов (ЕЯ, РЯ, НЕЯ2 и индекса пролиферации Ю-67). В настоящее время, в эпоху персонализированной медицины, достигнут значительный прогресс в молекулярном анализе подтипов РМЖ. Проведены многочисленные исследования по характеристике молекулярных портретов подтипов РМЖ с использованием метааналити-ческих платформ и постгеномных технологий. Различные молекулярные подтипы отражают биологическое разнообразие РМЖ. Главным в проведенных исследованиях был вопрос, как расширенная классификация этих подтипов с элементами молекулярного анализа может улучшить качество прогноза и повлиять на планирование лечения. Таким образом, молекулярный портрет подтипов рака становится критическим компонентом характеристики заболевания. Более того, как показывают исследования [24], лечение, основанное на знании геномного профиля, приводит к увеличению продолжительности жизни пациентов, воспользовавшихся услугой профилирования.
о
о £ £
<о
Том IS / Vol. IS
о
о £ £ re
о S S
iz
Ниже приводятся основные характеристики подтипов РМЖ в классическом варианте и с дополнительными данными, полученными при различных мета-анализах. Анализ проводится без учета детального деления на гистологические подтипы и демонстрирует различия в активности сигнальных путей основных классически дифференцируемых подтипов.
Люминальный А. Иммуногистохимический профиль этого подтипа: ER+, PR высокая экспрессия (>20 %), HER2—, низкий Ю-67. Несколько исследований показали, что уровень Ю-67 14—20 % является точкой разделения люминального А и люминального В подтипов.
Профилирование экспрессии генов: мутации в генах Р1К3СА, МАР3К1, ШТЛ3, ГОХА, высокая экспрессия генов ESR1, ХВР1, хромосомная нестабильность (усиление Ц, 8q, потеря 8р, 16q).
Морфология: 1-й или 2-й класс; большинство из них представляют собой хорошо дифференцированные карциномы без особого типа (NST), классические дольковые карциномы, трубчатые, слизистые, нейро-эндокринные и крибриформные карциномы.
Люминальный В. Иммуногистохимический профиль: ER+, более низкая экспрессия PR (<20 %) и более высокий уровень Ю-67 (>14—20 %) [25—27]. У этого подтипа может быть 2 варианта: НЕЮ-положительный и НЕЮ-отрицательный фенотипы.
Профилирование экспрессии генов: мутации в генах ТР53, Р1К3СА, амплификация CYCLIND1, MDM2, потеря АТМ, повышенная нестабильность генома, очаговые амплификации (например, 8р12, 1Ц13), дополнительные маркерные гены GATA3, СК5 и EGFR ^АТА3-отрицательные, СК5-положительные и/или EGFR-положительные).
Морфология: 2-й или 3-й класс; менее хорошо дифференцированные раковые заболевания, в основном инвазивные протоковые карциномы NST, а также некоторые инвазивные микропапиллярные карциномы.
Интересные данные получены в работе [25]. Исследовался фактор ГТФазы Rab, регулирующий механизм везикулярного транспорта при РМЖ. Оказалось, что уровень экспрессии белка зависит от типа рака. Сверхэкспрессия RAB25 повышает агрессивность опухоли в люминальном В подтипе, при этом в опухолях с низким уровнем синтеза клаудина экзогенный ИАВ25 ингибирует миграцию опухолевых клеток и реверсирует эпителиально-мезенхимальную транзицию.
Несмотря на базовые положения современной концепции лечения РМЖ, согласно которой объем хирургического вмешательства не зависит от подтипа опухоли, имеются данные, свидетельствующие о различном прогнозе при лечении люминального А и В РМЖ с сохранением железы и мастэктомии. Показано, что в случае раннего люминального А РМЖ частота
локальных рецидивов не отличается при органосохра-няющем лечении или мастэктомии. В случае люминального В подтипа более неблагоприятный прогноз связан с органосохраняющей терапией [28]. В работе [29] был проведен сравнительный анализ стандартной оценки люминального А и В подтипов РМЖ с использованием количественной оценки тех же классических маркеров ER, PR, HER2 и Ki-67. Оценивалась прогностическая ценность количественных показателей этих маркеров, объединенных в иммуногистохимический балл (IHC4). Показано, что более высокие значения 1НС4-показателя связаны с худшим прогнозом независимо от подтипа РМЖ. Делается заключение, что 1НС4-балл может использоваться в качестве дополнения к инструментам клинического прогнозирования при принятии решений по химиотерапии независимо от подтипа РМЖ.
HER2-положительный. Профилирование экспрессии генов: амплификация HER2, мутации в генах TP53, PIK3CA, APOBEC, высокая экспрессия FGFR4, EGFR, амплификация циклина D1, высокая нестабильность генома.
Морфология: 2-й или 3-й класс; инфильтрирующая карцинома NST, апокринная и плеоморфная лобуляр-ная карциномы.
Трижды негативный. Трижды негативный подтип связан с высокой частотой мутации BRCA1/2, агрессивным течением, отсутствием реакции на гормонотерапию и трастузумаб, низкой общей и безрецидивной выживаемостью [18, 23, 30, 31]. Несмотря на простое определение, это морфологически, генетически и клинически гетерогенная категория РМЖ. Большинство трижды негативных РМЖ проявляются как инвазивная протоковая карцинома без особого типа (NST), однако в эту категорию также входят такие варианты, как метапластическая карцинома, карцинома с медуллярными признаками (ранее известная как медуллярная карцинома), карцинома с апокрин-ными признаками (ранее известная как апокринная карцинома), секреторная карцинома (ранее известная как ювенильный РМЖ) и аденоидная кистозная карцинома.
Профилирование экспрессии генов позволило подразделить эти виды рака на различные прогностически значимые подтипы, которые в некоторых случаях коррелируют с конкретным патологическим вариантом [32]. Наиболее распространенными и наиболее характерными молекулярными подтипами трижды негативного РМЖ являются базальноподобный 1 (BL1), ба-зальноподобный 2 (BL2), иммуномодулирующий (IM), мезенхимальный (M), мезенхимальный стволовой (MSL) и люминальный рецептор андрогена (LAR) [33].
Базальноподобный 1 РМЖ обычно клинически и патологически проявляется как инвазивная протоко-вая карцинома NST и имеет высокие пролиферативные
Том 18 / Vol. 18
индексы Ю-67, в то время как их профиль экспрессии обогащен генами, связанными с генами базального цитокератина (включая KRT5), клеточным циклом и репликацией ДНК, а также путями ответа на повреждение ДНК.
Базальноподобные 2 опухоли также проявляются как инвазивная протоковая карцинома NST и тоже показывают повышенную экспрессию гена базально-го цитокератина ТР63 и передачу сигналов фактора роста (например, пути EGF и IGFЯ1). В общем, им-муномодулирующий подтип трижды негативного РМЖ перекрывается с карциномой с медуллярными признаками, поскольку оба часто содержат оживленный лимфоцитарный инфильтрат.
Мезенхимальные и мезенхимальные стволовые подтипы могут клинически проявляться как метапла-стическая карцинома, определяемая как РМЖ с эпителиальной и мезенхимальной дифференцировкой, иногда принимающей форму гетерологичных элементов, таких как кость и хрящ. Эти опухоли обогащены продуктами генов, важными для дифференцировки клеток и путей передачи сигналов факторов роста.
Наконец, подтип трижды негативного РМЖ с экспрессией рецептора андрогенов (АЯ) часто представлен как карцинома с апокринной дифференцировкой и коррелирует с молекулярным апокринным типом. Как и ожидалось, этот подтип демонстрирует повышенную экспрессию люминальных генов цитокерати-на (включая КВГ7 и КЯТ1) и обогащен АЯ мРНК и экспрессией белка. Поскольку экспрессия рецепторов андрогенов может быть блокирована ингибиторами ароматазы, АЯ как мишень представляют большой клинический интерес в лечении этого подтипа рака [34, 35].
Геномное профилирование как один из подходов классификации рака молочной железы
В последнее время появилось множество работ, в которых проведен метаанализ геномов подтипов РМЖ, включая люминальные подтипы. Геномное профилирование свидетельствует, что признаки, по которым осуществляется деление РМЖ на классические подтипы, не имеют в своей основе четкого деления по активированным генетическим платформам, а представляют собой скорее конечную морфогенетическую манифестацию нарушений в базовых системах экспрессии генов клеток молочной железы.
Так, в работе [36] был проведен микрочиповый метаанализ транскриптомов образцов люминальных подтипов РМЖ. Для возможности статистической оценки люминальных подтипов РМЖ и оценки их онтологической связи с классически охарактеризованными люминальными подтипами РМЖ по генетическим параметрам были введены 4 квантиля Q1, Q2, Q3
и Q4, которые отражали прогрессивные изменения в терминах экспрессии генов, степени прогрессии опухоли, Ноттингемского прогностического индекса, числа положительных лимфатических узлов и выживаемости. В цитируемом исследовании на основании метаанализа транскрипции генов люминальных подтипов РМЖ делается предположение, что классическое подразделение на люминальный А и люминальный В подтипы является генетически необоснованным. Проведенный анализ профилей экспрессии генов квантилей свидетельствовал о непоследовательном прогрессивном изменении экспрессии специфически экспрессирующихся генов от люминального Q1 к Q4. Полный анализ числа копий и экспрессии генов образцов показал, что гены SDHC, СЕЫРЬ, 1Р09, ШРОт, КБМ5В, ЫЫ9, SQ, RCE, SLC52A2, гЫШ7, ЕШ83Н, FBXL6, ТМРРС9, АШОАР39, ADCK5, PRR11, DCAF7, MRPL12, ВЖС5, C20ORF24, ТМЕМ189, AURKA, MRG-ВР и MSRA служат потенциальными кандидатами про-грессирования заболевания. При этом RAD21, ВШС5 и AURKA являются общепризнанными генами, характеризующими прогрессию РМЖ.
В другой работе [37] был проведен сравнительный анализ экспрессии длинных некодирующих РНК (днРНК) при РМЖ. Были получены новые днРНК-маркеры, которые оказались этиологически связанными с ЕЯ-состоянием опухоли и имели прогностическое значение. Было установлено, что выявленные днРНК нарушают регуляцию почти всех известных сигнальных путей, включая EGFR, Р!3К, МАРК и E2F1, определяющих развитие ЕЯ-подтипов РМЖ. Проведенный транскриптомный анализ показал, что профили днРНК ЕЯ-положительных и ЕЯ-отрицательных опухолей молочной железы отличаются друг от друга и могут быть выделены в соответствующие молекулярные подтипы, которые демонстрируют нарушения сигнальных каскадов и способствуют развитию заболевания. Так, например, днРНК одного подтипа связаны с путем тТОЯ, который управляет ^ ростом клеток и способствует выживанию. Гиперакти- 0 вация этого пути участвует в развитии ЕЯ-положи- — тельного РМЖ и устойчивости к эндокринной терапии. Для другого, ЕЯ-отрицательного подтипа, характерна активная экспрессия E2F1, что также обеспечивает устойчивость к гормональной терапии и коррелирует ^ с неблагоприятным исходом. Для 3-го класса днРНК описано участие молекул РНК в нарушении иммунных сигнальных систем ЕЯ-отрицательных опухолей, ко- к торое связано с гиперпродукцией ^-6, потенци- 3 ального регулятора самообновления опухолевых ство- 0 ловых клеток. Аномально высокий уровень ^-6, ^ наблюдаемый в базальноподобных опухолях молочной ° железы, связан с эпителиально-мезенхимальной тран-зицией и характеризуется плохим клиническим исходом. Анализ еще одного маркера днРНК, ВС200, ^
Том 18 / Vol. 18
о
о £ £ re
о S S re
свидетельствует, что при его сверхэкспрессии в случае люминального и тройного негативного РМЖ клетки опухоли демонстрируют повышенную пролиферацию, миграцию и инвазию in vitro [38].
На наш взгляд, следует процитировать работу S. Santagata и соавт., где были получены данные, предлагающие классификационную схему, основанную на экспрессии другого паттерна маркеров по сравнению с классическим набором, связывающую новые характеристики молекулярных портретов подтипов РМЖ и выживаемости пациентов [39]. Подход заключался в том, что для сравнительного анализа в качестве референтного набора маркерных генов был использован банк эпителиальных маркеров здоровых клеток молочной железы. На основе такого подхода были выделены 4 основных подтипа, HR0—HR3, которые дифференцировались по экспрессии рецептора витамина D, AR и ER. Указанные подтипы отличались от существующей схемы классификации, которая основана на ER, PR и HER2. Анализ показал, что наиболее высокая эффективность лечения наблюдалась для опухолей, экспрессирующих все 3 рецептора гормонов (подтип HR3), а минимальная эффективность — при отсутствии экспрессии какого-либо из рецепторов (подтип HR0). Такая классификация может составлять новую идеологическую платформу в подходах при лечении РМЖ.
Следует отметить ранг AR в прогнозе заболевания и планировании лечения. AR — это гормональный рецептор, экспрессия которого наблюдается в большинстве ER-положительных форм РМЖ, а также в подгруппах тройного негативного и HER2-положительного рака. Молекулярные исследования с использованием профилирования экспрессии РНК выявили несколько потенциально клинически значимых AR-положитель-ных подтипов РМЖ. Один из них известен как молекулярная апокринная группа, определяемая как опухоли, которые являются ER-отрицательными, но AR-положительными. Эти опухоли часто демонстрируют профиль экспрессии, который перекрывается с люминальными, базальными или, иногда, НЕЯ2-по-ложительными группами. С клинической точки зрения AR-положительный РМЖ менее агрессивен по сравнению с AR-отрицательными опухолями независимо от статуса ER. Среди трижды негативного РМЖ значение экспрессии AR для прогноза и клинического течения противоречиво.
В клинической практике используются другие варианты метаанализа, включающие SNP, мутационный анализ в генах BRCA1 и BRCA2, протеомное профилирование [40]. Важное прогностическое значение при диагностике подтипов РМЖ имеет также анализ паттерна экспрессии микроРНК. МикроРНК (miRNAs, miRs) представляют собой короткие некодирующие РНК длиной обычно 22 нуклеотида, которые регули-
руют экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Анализ присутствия специфических маркерных микроРНК позволяет быстро определить как присутствие опухоли (панель экспрессии miR-127-3p, -148b, -376a, -376c, -409-3p, -652, -80), так и прогрессирова-ние заболевания (панель экспрессии miR-10b, -373, -5p, -411, -215, -452 и панель miR-200a, -200b, -200c, -210, -215, -486-5p). Сверхэкспрессия miR-302b, -425, -182, -155, -21 практически во всех случаях указывает на раннюю стадию РМЖ. Было доказано, что профиль miRNA зависит от эндокринного статуса опухоли. Например, уровень miR-21 и miR-155 повышен в сыворотке женщин с гормоночувствительным РМЖ по сравнению с женщинами с гормононечувствитель-ным РМЖ. В другом случае концентрация miR-182 была значительно увеличена у пациентов с PR-поло-жительным РМЖ. Таким образом, miRNA являются важными диагностическими маркерами.
И, наконец, одним из важнейших прогностических маркеров подтипов РМЖ являются стволовые опухолевые клетки РМЖ. Впервые стволовые клетки РМЖ были выделены в 2003 г. M. Al-Hajj и соавт. [41]. На поверхности этих клеток выявлена высокая экспрессия эпителиального специфического антигена (ESA+), маркера CD44 (CD44+) и отсутствие или низкая экспрессия CD24 (CD24-/low) [41]. Доказано, что ESA+/ CD44+/CD24-/low и CD44+/CD24-/low популяции клеток человеческого РМЖ способны к самообновлению, самоподдержанию и образованию колоний. Дальнейшие клинические исследования показывали, что большое количество стволовых клеток РМЖ (CD44+/CD24—/low) в первичной опухоли значительно уменьшает общую и безрецидивную выживаемость больных РМЖ [42].
Изучение количества стволовых клеток в опухолях с различным молекулярным фенотипом как косвенное доказательство влияния их количества на прогноз течения стало целью работы G. Yang и соавт. [43]. В данной работе исследовали количество стволовых опухолевых клеток в образцах, взятых от 20 пациенток с различными молекулярными подтипами РМЖ, которые не получали неоадъювантную химио- и/или лучевую терапию. Образцы тканей в зависимости от молекулярного фенотипа опухоли разделили на 5 групп: 1-я группа — люминальный A тип (ER+ и/или PR+, HER2-), 2-я группа — люминальный B тип (ER+ и/или PR+, HER2+), 3-я группа - HER2+ тип (ER-, PR-, HER2+), 4-я группа - basal-like тип (ER-, PR-, HER-, СК5/СК14+), 5-я группа - normal-like тип (ER-, PR-, HER2-, СК5/СК14-). В исследовании выявлено, что число стволовых опухолевых клеток в опухолях с различным молекулярным фенотипом различно и составляет: в 1-й группе - 1,1 ± 0,2; во 2-й группе - 1,3 ± 0,1; в 3-й группе - 8,6 ± 1,0; в 4-й группе - 22,4 ± 1,2; в 5-й группе - 17,7 ± 2,0 на 1000 клеток. Как видно
Том 18 / Vol. 18
из результатов исследования, самое высокое количество стволовых клеток РМЖ выявлялось в опухолях с наиболее прогностически неблагоприятным трижды негативным молекулярным подтипом (basal-like и normal-like), что позволяет рассматривать этот показатель не только для определения прогноза течения, но и для выбора тактики лечения больных РМЖ [21, 44—46]. Приведенные выше данные свидетельствуют о наличии корреляционной связи между количеством стволовых клеток РМЖ в первичной опухоли и прогнозом течения заболевания. Эта закономерность позволяет предположить, что стволовые клетки РМЖ играют ключевую роль в биологии данного заболевания.
Подходы к лечению рака молочной железы
Позитивный прогноз лечения РМЖ связан с ранней диагностикой заболевания и правильно выбранной системной терапией. Противоопухолевая терапия включает в себя методы лучевой терапии, хирургическое удаление, химиотерапию, гормональную терапию, таргетную и иммунотерапию. Комбинированным называется метод, в котором используются 2 из перечисленных подходов; при комплексной терапии используются все известные методы лечения. Лечение РМЖ — типичный пример комплексного подхода к лечению. Выделяют несколько этапов: операция, лучевая терапия, химиотерапия, причем в разных последовательностях и комбинациях, в зависимости от конкретной клинической картины, стадии, биологического подтипа опухоли. В случае HER2-мутации назначают специфическую таргетную терапию [3, 47].
Хирургическое удаление опухолей молочной железы. Первые техники удаления РМЖ были разработаны более 150 лет назад, и до сих пор хирургическое лечение остается основным методом радикального лечения РМЖ [48]. Следует отметить, что в настоящее время хирурги отошли от калечащих методик с удалением всей молочной железы, большего объема грудных мышц и подключичных, подлопаточных, подмышечных лимфатических узлов. Популярными стали орга-носохраняющие операции [49].
Лучевая терапия. Лучевая терапия — это метод местного воздействия на опухоль, при котором повреждается ДНК клеток. При воздействии ионизирующего излучения на клетку образуются свободные радикалы, которые повреждают ядерный хроматин. В результате запускается апоптоз, что приводит к гибели клеток. Существует 2 подхода к доставке излучения к опухоли: дистанционный и контактный. Тот факт, что повреждающее действие излучения неизбирательно, делает внутритканевой метод доставки излучения более привлекательным, чем дистанционный. Кроме того, применение аппаратов для контактного воздействия позволяет снизить лучевую нагрузку
на организм при создании оптимальной дозы излучения в очаге [50]. В лечении используются рентгеновское и гамма-излучение. Они практически не различаются по физическим свойствам (электромагнитное излучение) и имеют одинаковое повреждающее действие на клетки [47]. Считается, что адъювантная лучевая терапия показана пациентам с РМЖ с исходно большой опухолью (Т3—4) при любом состоянии лимфатических узлов [51].
Гормональная терапия. Впервые о влиянии гормонов на РМЖ было указано в работе [52]: после удаления яичников происходила атрофия молочных желез вместе с опухолью. В дальнейшем методы гормонотерапии совершенствовались. В настоящее время используются адреналэктомия, введение андрогенов, эстрогенов, прогестинов, антиэстрогены, антипроге-стины, ингибиторы ароматазы [53].
Механизм действия гормональной терапии основан на снижении уровня эстрогенов или блокировании рецепторов к ним, что вызывает отмену стимулирующего влияния эндогенных эстрогенов на гормоночув-ствительные ткани. Исходя из этого, перед началом гормонального лечения целесообразно определить уровень экспрессии ЕЯ и РЯ для более правильного подбора лекарств [54].
При обнаружении обоих видов рецепторов гормонотерапия эффективна в 50—70 % случаев, если обнаруживается рецептор одного типа — в 33 %. Интересно, что около 11 % больных с отрицательным рецептор-ным статусом показывают положительные результаты при применении гормональной терапии [55]. В настоящее время широкое практическое применение у женщин нашли 2 группы препаратов: селективные модуляторы ЕЯ и ингибиторы ароматазы [53, 54].
Тамоксифен — препарат из первой группы, изначально был открыт как противозачаточный препарат. Позже оказалось, что он обладает противоопухолевыми свойствами, кроме того, он повышает уровень пара-кринных ингибиторов роста, что может объяснить его действие на гормоноотрицательные опухоли [55]. Та-моксифен обладает незначительным набором побочных эффектов, что делает его привлекательным противораковым препаратом. Он может быть назначен женщинам как в менопаузу, так и с сохранением менструаций. Однако его действие на органы и системы варьирует от полного агонизма до полного антагонизма, что может привести к нежелательным последствиям, таким как вторичный рак эндометрия [54, 56].
Ингибиторы ароматазы (фермента, участвующего в превращении андрогенов в эстрогены) — это препараты, действующие как на периферические ткани, так и непосредственно на ткань опухоли, способные в полном объеме подавить действие эстрогенов. Аминоглю-тетимид, изначально известный как противосудорож-ное средство, использовался как противоопухолевый
о
о £ £
<о
Том 18 / Vol. 18
о
о £ £ re
о S S re
препарат из-за его способности снижать синтез кор-тикостероидов, что одновременно обусловило многообразие его побочных эффектов и привело к отказу от его применения и разработке нового поколения ингибиторов ароматазы [54]. По химической структуре эти препараты делят на стероидные и нестероидные. К 1-й группе относится летрозол (фемара); существенно снижая концентрацию эстрадиола, он не влияет на синтез кортикостероидов [57]. Ко 2-й группе относятся форместан и лентарон, эффективность которых сравнима с таковой тамоксифена, а побочные эффекты менее выражены. Главный недостаток препаратов — развитие асептического некроза в месте инъекции [55, 58].
Химиотерапия. Подходы к терапии РМЖ напрямую зависят от стадии развития заболевания. При диагностике на ранних стадиях П—ША в подавляющем большинстве случаев опухолевый очаг удаляется хирургически. При этом в зависимости от гистологического подтипа назначается неоадъювантная или адъювантная химиотерапия. При первичном раке IV стадии в некоторых случаях назначают цитостатики, но, как правило, применяется компенсирующая терапия. При про-грессировании РМЖ назначается компенсирующая терапия, и пациента переводят в разряд паллиативных больных. Наиболее сложные и разнообразные подходы применяются к лечению местно-распространенного РМЖ.
Местно-распространенный РМЖ — это опухоль больших размеров (>5 см) с вовлечением в процесс кожи или грудной стенки и обширными метастазами в региональные лимфатические узлы. Согласно классификации TNM, к местно-распространенному РМЖ относят ША, ШВ, ШС и частично 11В стадии [58, 59].
Практически все больные местно-распространен-ным РМЖ исходно неоперабельны, и, по современным представлениям, их лечение должно начинаться с системной лекарственной терапии, целью которой в первую очередь является уменьшение размеров опухоли и перевод ее в операбельное состояние для проведения хирургического вмешательства и лучевой терапии, после чего проводится адъювантная системная терапия [58]. Исторически во время Первой мировой войны уменьшить объем опухоли удалость благодаря применению азотистого иприта, который вызывал гипоплазию клеток костного мозга [60]. Это наблюдение дало толчок к развитию химиотерапевтического направления для лечения онкологических заболеваний.
В настоящее время химиотерапия при РМЖ основана на сочетании действия алкилирующего цитоста-тика (циклофосфамид), антрациклина (доксорубицин, фарморубицин, митоксантрон) и антиметаболита (5-фторурацил, фторафур, гемцитабин, кселода, мето-трексат). При необходимости в курсы лечения вводят винкаалкалоиды (винкристин, винбластин, навель-бин), таксаны (таксол, таксотер), препараты платины
(цисплатин, карбоплатин). Базовыми схемами лечения РМЖ являются схема FAC (сочетание 5-фторурацила, доксорубицина и циклофосфана) или АС (доксоруби-цин, циклофосфан), эффективность которых можно повысить введением дополнительных или заменой имеющихся компонентов другими активными компонентами разнонаправленного действия [4, 61—64]. Поскольку РМЖ является системным заболеванием, принципиальным подходом при его лечении служит циторедуцирующая адъювантная или неоадъювантная химиотерапия. Разделение использования цитостати-ков в адъювантном и неоадъювантном режиме связано с целями 2 типов циторедуцирующих химиотерапий.
Адъювантная химиотерапия РМЖ преследует цели удаления всех оставшихся после операции на границе резекции опухолевых клеток, а также диссеминиро-ванных метастазов, предположительно распространяющихся вместе с развитием первичного очага опухоли. Адъювантная терапия имеет один главный недостаток: поскольку все видимые проявления заболевания уже убраны, отсутствует возможность оценивать эффективность лечения и, соответственно, изменять его при необходимости.
Неоадъювантная (первичная, индукционная) химиотерапия применяется при местно-распростра-ненных и отечно-инфильтративных неоперабельных формах РМЖ, первоочередной задачей которой является уменьшение размеров опухоли и перевод ее в состояние, когда возможно локорегионарное воздействие — операция и лучевая терапия.
При проведении неоадъювантной химиотерапии появляется возможность в клинических условиях оценить ее эффективность и, соответственно, при отсутствии ответа опухоли на проводимую терапию применить альтернативные схемы. Первичная опухоль является неспецифическим индикатором ответа микрометастазов на проведение предоперационного лечения, что позволяет косвенно оценить эффективность воздействия на микрометастазы РМЖ при проводимой терапии [58]. Индукционное лечение имеет еще одно дополнительное преимущество. Уменьшение размеров опухоли (т. е. понижение стадии заболевания) увеличивает возможность выполнения органосохраняющих операций, что имеет большое психологическое значение для женщин.
Несмотря на то, что крупномасштабные сравнительные рандомизированные исследования [65] не выявили каких-либо статистически значимых различий между влиянием адъювантной и неоадъювантной химиотерапии на общую 5- или 9-летнюю выживаемость, неоадъювантная терапия обеспечивала более высокую безрецидивную выживаемость у пациентов с полной морфологической регрессией опухоли, особенно у лиц моложе 49 лет, получавших эту химиотерапию до операции. Таким образом, исследования
Том 18 / Vol. 18
последних лет свидетельствуют, что ответ на неоадъ-ювантную химиотерапию в значительной степени определяется биологическими характеристиками опухоли [66, 67].
Важной задачей системной терапии РМЖ является улучшение безрецидивной и общей выживаемости больных. Показано, что эти показатели зависят в первую очередь от клинического и патоморфологическо-го ответа опухоли на системную терапию. Клинический эффект определяется по изменениям размеров опухоли в молочной железе и регионарных лимфатических узлах, определяемых пальпаторно, с помощью ультразвукового исследования и маммографии и оценивается по шкале ЯЕС^Т. Следует отметить, что ни один из клинических методов обследования, включая магнитно-резонансную томографию, не позволяет достоверно оценить степень патоморфологических изменений опухоли. Патоморфологическое исследование удаленной опухоли позволяет оценить степень ее повреждения (патоморфоза) в процессе цитореду-цирующей терапии, при этом обязательна оценка па-томорфоза не только в первичной опухоли, но и в метастатически измененных лимфатических узлах. Особое значение придается критерию полного пато-морфологического регресса опухоли, поскольку существуют данные о том, что этот показатель коррелирует с показателями 5-летней безрецидивной выживаемости [58].
Важным показателем при патоморфологическом исследовании опухоли является оценка динамики индекса пролиферативной активности Ю-67. Высокие показатели Ю-67 перед началом терапии указывают на возможную чувствительность опухоли к цитоток-сической терапии, повышенный индекс Ю-67 в остаточной опухоли после завершения химиотерапии является неблагоприятным прогностическим признаком, указывающим на высокую вероятность раннего про-грессирования опухолевого процесса [68—70]. Ядерный антиген Ю-67 входит в состав ядерного матрикса, в течение интерфазы ассоциированного с хромосомами фазы митоза. Анализ экспрессии Ю-67 позволяет выделить опухолевые клетки, находящиеся в активной фазе клеточного цикла, на всем его протяжении ^1-, S-, G2- и М-фазы). Ю-67 отсутствует только в G0-пе-риоде. Активно пролиферирующие опухолевые клетки представляют собой «фракцию роста» новообразования. Пролиферативная активность является ведущим фактором как в механизме злокачественной трансформации клеток, так и в биологическом поведении уже возникших опухолей. Это одна из наиболее важных характеристик фенотипа опухоли, в значительной степени определяющая скорость роста новообразования, риск метастазирования, потенциальный ответ на лечебные мероприятия и исход онкологического заболевания. Оценивать пролиферативную активность
опухолевых клеток необходимо не только для определения биологических характеристик опухолей, но и для селективного подхода к выбору терапии. Индекс пролиферативной активности в различных опухолях имеет разные значения, являясь при этом независимым прогностическим признаком, определяющим клиническое течение и прогноз заболевания. При Ю-67 <15 % опухоль считается менее агрессивной, при показателе >30 % — высокоагрессивной. При высоком уровне Ю-67 опухоль с более высокой вероятностью ответит на химиотерапевтическое лечение. При низком его уровне опухоль (например, молочной железы) при определенных условиях лучше отреагирует на гормонотерапию.
Современные принципы повышения чувствительности опухоли к терапевтическому воздействию противораковых препаратов. Стволовые опухолевые клетки рака молочной железы Главным вопросом всей онкологической клинической практики является повышение эффективности терапевтических подходов к лечению, что в первую очередь зависит от чувствительности опухоли к проводимым обработкам. В злокачественных опухолях молочной железы всегда присутствует популяция стволовых опухолевых клеток. Именно эти клетки определяют формирование метастазов, отвечают за прогрессию заболевания и рецидивы после проведенного лечения. Способы повышения чувствительности именно этих клеток к терапевтическому воздействию являются краеугольным камнем всей онкологии.
Повышение общей чувствительности опухоли к терапевтическому воздействию достигается несколькими, хорошо зарекомендовавшими себя в клинической практике, подходами.
Одним из вариантов повышения общей чувствительности опухоли к лечению является применение цитостатиков в уплотненных режимах, при которых интенсификация терапии достигается за счет сокращения интервала между циклами химиотерапии с 3 до 2 нед. Такие терапевтические режимы обычно проводят с использованием колониестимулирующего фактора для обеспечения защиты кроветворения.
Другим путем улучшения результатов лечения, особенно у пациентов с высокими факторами риска развития рецидивов, является внедрение в схемы лечения новых химиопрепаратов.
Эндокринная терапия также обеспечивает высокий уровень ответа опухоли, что является положительным прогностическим критерием. При этом известно, что уровень токсичности эндокринных препаратов значительно ниже уровня токсичности алкилирующих цитостатиков, что очень важно для определенной категории больных.
о
о £ £
<о
Том 18 / Vol. 18
Важным терапевтическим направлением в современной онкологической практике является использование различных таргетных препаратов, направленных на общие метаболические пути опухолевых клеток. Используются ингибиторы рецепторов эпидермаль-ного фактора роста (цетуксимаб) и ингибиторы анги-огенеза (бевацизумаб). Перспективным оказалось изучение ингибиторов поли(АДФ-рибоза)-полимера-зы (PARP). Семейство PARP состоит из 17 членов, PARP1 и PARP2 участвуют в репарации ДНК. Соответственно ингибирование PARP усиливает антипро-лиферативную активность агентов, повреждающих ДНК, особенно в случае мутации в генах BRCA1/2. В рандомизированном исследовании II фазы было показано, что ингибитор PARP инипариб (BSI-201) достоверно повышал эффективность комбинации гем-цитабина с карбоплатином при трижды негативном метастатическом РМЖ [71]. Олапариб был одобрен FDA в январе 2018 г. для лечения метастатического РМЖ пациенток с мутациями в генах BRCA1/2. Интересно, что у женщин - носительниц мутаций в гене BRCA1, чаще развивается трижды негативный РМЖ, в то время как женщины с мутацией в BRCA2 склонны к развитию гормон-рецептор-положительного РМЖ с отсутствием экспрессии HER2 [72].
Как показывают исследования последних лет, рак как болезнь гораздо более сложна, чем представлялось ранее. Основным в непредсказуемости ответа болезни на различные терапевтические воздействия и связанной с этим сложности в лечении злокачественных новообразований является тот факт, что сообщество опухолевых клеток неоднородно, и в нем существует популяция обнаруженных в конце прошлого столетия «неубиваемых» стволовых опухолевых клеток, обладающих немыслимым потенциалом выживания и размножения. Элиминация стволовых опухолевых клеток может определять эффективность противораковой терапии.
^ Предположение о существовании стволовой опу-
0 холевой клетки было впервые выдвинуто в работах — J.E. Dick и соавт. [73, 74], где было показано, что только незначительное количество CD34+CD38- клеток, выделенных из крови больных лейкемией, имеют пе-ревивочный потенциал. Остальные клетки оказались g не в состоянии индуцировать развитие рака. В дальнейшем это предположение получило свое подтверждение в исследованиях, проведенных на опухолях я различной этиологии [75-82].
s Основными «академическими» свойствами, харак-
0 терными для стволовых опухолевых клеток, являются ^ самоподдержание в ряду неограниченного числа деле-в ний, способность производить коммитированную дочернюю клетку, обладающую высоким неконтролируемым пролиферативным потенциалом, но не спо-g собную инициировать новую опухоль, устойчивость
к многократной пересадке с сохранением гистологических характеристик опухоли.
Представление о существовании стволовой опухолевой клетки ставит основной вопрос, связанный с возможностью терапевтического изменения статуса опухолевой клетки или ее прямой элиминации. Первым и необходимым условием целевого воздействия на стволовую опухолевую клетку является ее индивидуализация в массе опухолевых клеток.
Существует несколько подходов и методов идентификации стволовых опухолевых клеток. Наиболее принятыми считаются метод лимитирующих разведений (LDA) [83, 84] и метод формирования сфер [85]. В первом случае, используя многочисленные разведения, клеточную культуру титруют до разведения, когда при пересадке трансплантата развития опухоли не происходит. Тестирование большого числа разведений в многочисленных повторах и статистическая обработка результатов позволяют выбрать образец, содержащий одну клетку с необходимым признаком. Метод формирования сфер является классическим способом определения плюрипотентной стволовой клетки, которая в полужидкой среде формирует вокруг себя сферу из клеток-потомков. Для оценки туморо-генных свойств полученных сфер используется их последующая трансплантация и цитологическая и биохимическая характеристика опухолевого графта.
В экспериментальной онкологической практике широко используются биохимические маркеры стволовых опухолевых клеток. К сожалению, до настоящего времени не обнаружены универсальные опухолевые маркеры. Наиболее широко распространенными являются CD133 (проминин-1), CD44 (рецептор для ги-алуронана), CD166, CD34, CD38 (маркеры острого миелогенного лейкоза), CD138 (маркер для терминально дифференцированных В лимфоцитов), CD24 (маркер фактора эпителиальной клеточной адгезии EpCAM или ESA), B5 (АВСВ5-АТР-связывающий белок) [86].
Еще одним подходом в выявлении стволовых опухолевых клеток является их способность выбрасывать из цитоплазмы определенные липофильные флуоресцентные красители, такие как Хехст (Hoechst) 33342 или родамин-123. Эта особенность позволяет не только идентифицировать стволовые клетки при проточной цитофлуориметрии, но и собирать их для различных исследований как фракцию неокрашенных или слабоокрашенных клеток с помощью сортировки клеток.
Недавно был опубликован подход на примере 2 типов клеток MDA-MB-436 и MCF-7, позволяющий сортировать опухолевые клетки по их способности к деформации. Известно, что стволовая опухолевая клетка способна к миграции и имеет многочисленные нарушения в системах формирования актинового ци-тоскелета. Подверженные деформации опухолевые
Том 18 / Vol. 18
клетки обладают повышенной метастазирующей способностью и способностью формировать мамосферы. С использованием метода проточной селекции по деформационной способности опухолевых клеток была получена популяция клеток, обладающая характеристиками стволовой опухолевой клетки [87].
Выявление в массе опухолевых клеток главной мишени — стволовой опухолевой клетки является приоритетной задачей, за которой с неизбежностью встает вопрос, как убить эту клетку в ее естественных условиях существования.
Свойства данных клеток таковы, что с трудом просматривается эффективная терапия, способная преодолеть «видимую неубиваемость» этого типа клеток (циркулирующие опухолевые клетки, диссемини-рованные опухолевые клетки, везикулярные щиты, обратный эффект Варбурга) [88, 89]. Стволовые опухолевые клетки, как полагают, участвуют в повторном появлении рака благодаря своим туморогенным свойствам и поддержанию резистентности ко многим обычным терапевтическим воздействиям [90]. Это подкрепляет предположение, что они могут не реагировать на традиционную терапию и вызывать постоянное появление рака. Показано, что стволовые клетки рака груди, растущие в культуре, оказались резистентными к химиотерапевтическим агентам [91], а стволовые опухолевые клетки из лейкемии оказались резистентными к химиотерапевтическим лекарствам, даунору-бицину и Ага-С [92]. Стволовые опухолевые клетки из поджелудочной железы и толстого кишечника также резистентны к химиотерапии [78], а некоторые
стволовые опухолевые клетки резистентны к радиации [93, 94]. Более того, пациенты с РМЖ обнаруживали более высокую долю клеток со свойствами стволовых опухолевых клеток после химиотерапии [95], указывая тем самым, что терапия может оказаться менее эффективной в отношении убийства стволовых опухолевых клеток, хотя она элиминирует остальные опухолевые клетки.
Механизмы резистентности к лекарствам у стволовых опухолевых клеток изучены недостаточно, но возможные объяснения включают избыточную экспрессию белков, которые откачивают лекарство из клеток, энзимы, которые метаболизируют лекарства, или антиапоптические белки [96]. В связи с этим разработка целевых, направленных на стволовые опухолевые клетки способов и создание новых препаратов, позволяющих провести полное уничтожение стволовых опухолевых клеток, являются актуальной задачей, а нахождение адекватных методов терапии позволит сделать скачок в лечении злокачественных опухолей.
В последнее время в стволовых опухолевых клетках РМЖ выявляются специфические для них сигнальные каскады, такие как Notch, Wnt, Hippo и Hedgehog, что открывает новые перспективы для таргетной терапии [97].
Таким образом, в настоящее время существует широкий спектр подходов, направленных на диагностику и лечение РМЖ. Как нам кажется, только сочетание адекватных подтипу РМЖ процедур диагностического и клинического характера будет определять успешность лечения этого заболевания.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Ferlay J., Colombet M., Soerjomataram I. et al. Cancer incidence and mortality patterns in Europe: Estimates for 40 countries and 25 major cancers in 2018. Eur J Cancer 2018;103:356-87.
DOI: 10.1016/j.ejca.2018.07.005.
2. Stewart B.W., Wild C. International Agency for Research on Cancer, World Health Organization. World Cancer Rep 2014.
3. Cheng Y.C., Ueno N.T. Improvement
of survival and prospect of cure in patients with metastatic breast cancer. Breast Cancer 2012;19:191-9. DOI: 10.1007/s12282-011-0276-3.
4. Mackey J.R., Martin M., Pienkowski T. et al. Adjuvant docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide in node-positive breast cancer: 10-year follow-up of the phase 3 randomised BCIRG 001 trial. Lancet Oncol 2013;14:72-80.
DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70525-9.
5. Kuraparthy S., Reddy K.M., Yadagiri L.A. et al. Epidemiology and patterns of care
for invasive breast carcinoma at a community hospital in Southern India. World J Surg Oncol 2007;5:56. DOI: 10.1186/1477-7819-5-56.
6. Фоменко Ю.М., Нурсеитова Р.А. Нео-адъювантная химиотерапия местно-распространенного рака молочной железы. Медицина и экология 2016;4(81):29-37. [Fomenko Y.M., Nurseitova R.A. Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced breast cancer. Meditsina i ekologiya = Medicine and Ecology 2016;4(81):29-37. (In Russ.)].
7. Kotsopoulos J. BRCA mutations
and breast cancer prevention. Cancers
(Basel) 2018;10:524.
DOI: 10.3390/cancers10120524.
8. De Cicco P., Catani M.V., Gasperi V. et al. Nutrition and breast cancer: a literature review on prevention, treatment and recurrence. Nutrients 2019;11:1514. DOI: 10.3390/nu11071514.
9. Автомонов Д.Е., Пароконная А.А., Любченко Л.Н. и др. Клинико-морфо-
логические характеристики и прогноз BRCA-ассоциированного рака молочной железы у женщин репродуктивного возраста. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;(1):20—3. [Avtomonov D.E., Parokonnaya A.A., Lyubchenko L.N. et al. Clinical and morphological characteristics and prognosis of BRCA-associated breast cancer in women of the reproductive age. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2012;(1):20-3. (In Russ.)].
10. Skouroliakou M., Grosomanidis D., Massara P. et al. Serum antioxidant capacity, biochemical profile and body composition of breast cancer survivors in a randomized Mediterranean dietary intervention study. Eur J Nutr 2018;57:2133-45.
DOI: 10.1007/s00394-017-1489-9.
11. Liu Y., Nguyen N., Colditz G.A. Links between alcohol consumption and breast cancer: a look at the evidence. Women's
CT
о
о £ £ re
Том 1S / Vol. 1S
о
о £ £ re
о S S re
Heal 2015;11:65-77. DOI: 10.2217/whe.14.62.
12. Liu M.C., Pitcher B.N., Mardis E.R. et al. PAM50 gene signatures and breast cancer prognosis with adjuvant anthracycline-and taxane-based chemotherapy: correlative analysis of C9741 (Alliance). NPJ Breast Cancer 2016;2:15023.
DOI: 10.1038/npjbcancer.2015.23.
13. Пак Д.Д., Рассказова Е.А., Данилова Т.В. Подтипы рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2012;(3-4):3-18. [Pak D.D., Rasskazova E.A., Danilova T.V. Subtypes of breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors
of female reproductive system 2012;(3-4): 3-18. (In Russ.)].
14. Genetic Testing. Available at: https://www. breastcancer.org/symptoms/testing/ genetic.
15. Гришина К.А., Музаффарова Т.А., Хай-ленко В.А. и др. Молекулярно-генети-ческие маркеры рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2016;12(3):36-42. [Grishina K.A., Muzaffarova T.A., Khaylenko V.A. et al. Molecular genetic markers of breast cancer. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2016;12(3):36-42. (In Russ.)].
DOI: 0.17650/1994-4098-2016-12-3-36-42.
16. Esposito A., Criscitiello C., Curigliano G. Highlights from the 14(th) St Gallen International Breast Cancer Conference 2015 in Vienna: Dealing with classification, prognostication, and prediction refinement to personalize the treatment of patients with early breast cancer. Ecancermedicalscience 2015; 9:518. DOI: 10.3332/ecancer.2015.518.
17. Aleskandarany M.A., Green A.R., Benhasouna A.A. et al. Prognostic value of proliferation assay in the luminal, HER2-positive, and triple-negative biologic classes of breast cancer. Breast Cancer Res 2012;14.
DOI: 10.1186/bcr3084.
18. Sotiriou C., Neo S.-Y., McShane L.M. et al. Breast cancer classification
and prognosis based on gene expression profiles from a population-based study. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:10393-8. DOI: 10.1073/pnas.1732912100.
19. Serlie T., Tibshirani R., Parker J. et al. Repeated observation of breast tumor subtypes in independent gene expression data sets. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:8418-23.
DOI: 10.1073/pnas.0932692100.
20. Prat A., Pineda E., Adamo B. et al. Clinical implications of the intrinsic molecular subtypes of breast cancer. Breast 2015;24(Suppl 2):S26-35.
DOI: 10.1016/j.breast.2015.07.008.
21. Щепотин И.Б., Зотов А.С., Любота Р.В. и др. Клиническое значение стволовых клеток рака молочной железы. Опу-
холи женской репродуктивной системы 2014;(3):14-9. [Schepotin I.B., Zotov A.S., Lyubota R.V. et al. The clinical significance of breast cancer stem cells. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2014;(3):14-9. (In Russ.)]. DOI: 10.17650/1994-4098-2014-0-3-14-19.
22. Вторушин С.В., Завьялова М.В., Телегина Н.С. и др. Экспрессия рецепторов к половым гормонам при разных формах прогрессии инвазивного протоко-вого рака молочной железы. Сибирский онкологический журнал 2011; (приложение):30—1. [Vtorushin S.V., Zav'jalova M.V., Telegina N.S. et al. Expression of sex hormone receptors
in different forms of progression of invasive ductal breast cancer. Sibirskiy onkologicheskiy zhurnal = Siberian Journal of Oncology 2011;(Suppl):30—1. (In Russ.)].
23. Carey L.A., Perou C.M., Livasy C.A. et al. Race, Breast Cancer Subtypes,
and Survival in the Carolina Breast Cancer Study. JAMA 2006;295:2492. DOI: 10.1001/jama.295.21.2492.
24. Ontario Health. Gene expression profiling tests for early-stage invasive breast cancer: a health technology assessment. Ont Heal Technol Assess Ser 2020;20:1-234.
25. Mitra S., Federico L., Zhao W. et al. Rab25 acts as an oncogene in luminal B breast cancer and is causally associated with Snail driven EMT. Oncotarget 2016;7:40252-65.
DOI: 10.18632/oncotarget.9730.
26. Li Z.H., Hu P.H., Tu J.H. et al. Luminal B breast cancer: Patterns of recurrence
and clinical outcome. Oncotarget 2016; 7:65024-33. DOI: 10.18632/ oncotarget.11344.
27. Liu X.Y., Ma D., Xu X.E. et al. Genomic landscape and endocrine-resistant subgroup in estrogen receptor-positive, progesterone receptor-negative,
and HER2-negative breast cancer. Theranostics 2018;8:6386-99. DOI: 10.7150/thno.29164.
28. He L., Zhao S., Liu M. et al. The reciprocal influences of prognosis between two types of surgical interventions and early breast cancer patients with diverse luminal subtypes: A meta-analysis. Medicine (Baltimore) 2019;98:e14912.
DOI: 10.1097/MD.0000000000014912.
29. Abubakar M., Figueroa J., Ali H.R. et al. Combined quantitative measures of ER, PR, HER2, and KI67 provide more prognostic information than categorical combinations in luminal breast cancer. Mod Pathol 2019;32:1244-56.
DOI: 10.1038/s41379-019-0270-4.
30. Foulkes W.D., Stefansson I.M., Chappuis P.O. et al. Germline BRCA1 mutations and a basal epithelial phenotype in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1482-5.
DOI: 10.1093/jnci/djg050.
31. Liu H., Fan Q., Zhang Z. et al. Basal-HER2 phenotype shows poorer survival than basal-like phenotype in hormone receptor-negative invasive breast cancers. Hum Pathol 2008;39:167-74.
DOI: 10.1016/j.humpath.2007.06.012.
32. Campbell K.J., Dhayade S., Ferrari N. et al. MCL-1 is a prognostic indicator and drug target in breast cancer article. Cell Death Dis 2018;9.
DOI: 10.1038/s41419-017-0035-2.
33. Lehmann B.D., Bauer J.A., Chen X. et al. Identification of human triple-negative breast cancer subtypes and preclinical models for selection of targeted therapies. J Clin Invest 2011;121:2750-67.
DOI: 10.1172/JCI45014.
34. Ellingjord-Dale M., Vos L., Tretli S. et al. Parity, hormones and breast cancer subtypes - results from a large nested case-control study in a national screening program. Breast Cancer Res 2017;19. DOI: 10.1186/s13058-016-0798-x.
35. Fragomeni S.M., Sciallis A., Jeruss J.S. Molecular subtypes and local-regional control of breast cancer. Surg Oncol Clin N Am 2018;27:95-120.
DOI: 10.1016/j.soc.2017.08.005.
36. Tishchenko I., Milioli H.H., Riveros C. et al. Extensive transcriptomic
and genomic analysis provides new insights about luminal breast cancers. PLoS One 2016;11. DOI: 10.1371/journal.pone.0158259.
37. Van Grembergen O., Bizet M., De Bony E.J. et al. Portraying breast cancers with long noncoding RNAs. Sci Adv 2016;2. DOI: 10.1126/sciadv.1600220.
38. Barton M., Santucci-Pereira J., Vaccaro O.G. et al. BC200 overexpression contributes to luminal and triple negative breast cancer pathogenesis.
BMC Cancer 2019;19.
DOI: 10.1186/s12885-019-6179-y.
39. Santagata S., Thakkar A., Ergonul A. et al. Taxonomy of breast cancer based on normal cell phenotype predicts outcome.
J Clin Invest 2014;124:859-70. DOI: 10.1172/JCI70941.
40. Zubor P., Kubatka P., Kajo K. et al. Why the gold standard approach
by mammography demands extension by multiomics? Application of liquid biopsy mirna profiles to breast cancer disease management. Int J Mol Sci 2019;20. DOI: 10.3390/ijms20122878.
41. Al-Hajj M., Wicha M.S., Benito-Hernandez A. et al. Prospective identification of tumorigenic breast cancer cells. Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:3983-8.
DOI: 10.1073/pnas.0530291100.
42. Battula V.L., Shi Y., Evans K.W. et al. Ganglioside GD2 identifies breast cancer stem cells and promotes tumorigenesis.
J Clin Invest 2012;122:2066-78. DOI: 10.1172/JCI59735.
43. Yang G., Xue F., Chen X. Prognostic value of different amounts of cancer stem cells
Том 18 / Vol. 18
in different molecular subtypes of breast cancer. Gland Surg 2012;1:20-204. DOI: 10.3978/j.issn.2227-684X.2012. 04.02.
44. Economopoulou P., Kaklamani V.G., Siziopikou K. The role of cancer stem cells in breast cancer initiation and progression: potential cancer stem cell-directed therapies. Oncologist 2012;17(11):1394-401.
DOI: 10.1634/theoncologist.2012-0163.
45. Кайгородова Е.В. Циркулирующие опухолевые клетки: клиническое значение при раке молочной железы. Вестник Российской академии медицинских наук 2017;72:450-7. [Kaigorodova E.V. Circulating tumor cells: clinical significance in breast cancer. Vestnik Rossiyskoy akademii meditsinskikh nauk = Annals of the Russian Academy of Medical Sciences 2017;72(6):450-7. (In Russ.)].
DOI: 10.15690/vramn833.
46. Иванов А.А., Попова О.П., Кузнецова А.В. и др. Стволовые опухолевые клетки при раке молочной железы. Архив патологии 2015;77:64-7. [Ivanov A.A., Popova O.P., Kuznetso-va A.V. et al. Tumor stem cells in breast cancer. Arhiv patologii = Archive
of Pathology 2015;77(5):64-7. (In Russ.)]. DOI: 10.17116/patol201577564-67.
47. Лобанова Л.Н. Дистанционная лучевая терапия рака молочной железы и ее влияние на состояние сердечно-сосудистой системы. Вестник Оренбургского государственного университета 2005;(12):123-7. [Lobanova L.N. External beam radiotherapy of breast cancer and its impact on the cardiovascular system. Vestnik Orenburgskogo gosudarstvennogo universiteta = Vestnik of the Orenburg State University 2005;(12):123-7. (In Russ.)].
48. Halsted W.S. The results of operations for the cure of cancer of the breast performed at the Johns Hopkins Hospital from June, 1889, to January, 1894. Ann Surg 1894;20:497-555. DOI: 10.1097/ 00000658-189407000-00075.
49. Качанов И.В., Оганесян Ю.В., Куту-ков В.В. и др. Органосохраняющие подходы к хирургическому лечению рака молочной железы. Астраханский медицинский журнал 2009;4(1):84-8. [Kachanov I.V., Oganesjan J.V., Kutukov V.V. et al. Organ-preserving approaches to surgical treatment of breast cancer. Astrahanskij medicinskij zhurnal = Astrakhan Medical Journal 2009;4(1):84-8. (In Russ.)].
50. Деньгина Н.В., Митин Т.В., Лихачёва А.О. 2016 год: новое в лучевой терапии злокачественных опухолей. Практическая онкология 2017;18:125-38. [Dengina N.V., Mitin T.V., Likhacheva A.O. 2016: New directions
in radiation therapy. Prakticheskaya onkologiya = Practical oncology
2017;18(1):125-38. (In Russ.)]. DOI: 10.31917/1801125.
51. Симонов К.А., Старцева Ж.А., Слонимская Е.М. Лучевая терапия рака молочной железы с учетом факторов прогноза. Сибирский онкологический журнал 2015;1(1):76—83. [Simonov K.A., Startseva Z.A., Slonimskaya E.M. Radiation therapy of breast cancer
with account prognostic factors. Sibirskij onkologicheskij zhurnal = Siberian journal of oncology. 2015;1(1):76—83. (In Russ.)].
52. Beatson G.T. On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Trans Medico-Chirurgical Soc Edinburgh 1896;15:153—79.
53. Moo T.A., Sanford R., Dang C. et al. Overview of breast cancer therapy. PET Clin 2018;13:339—54.
DOI: 10.1016/j.cpet.2018.02.006.
54. Широкий В.П. Перспективы гормональной терапии рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы 2006;(3):39—43. [Shirokiy V.P. Prospects of hormonal therapy for breast cancer. Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy = Tumors of female reproductive system 2006;(3):39—43. (In Russ.)].
55. Тюляндин С.А. Химиотерапия диссе-минированного рака молочной железы. Практическая онкология 2000;(2):3—11. [Tjuljandin S.A. Chemotherapy for disseminated breast cancer. Prakticheskaya onkologiya = Practical oncology 2000;(2):3—11. (In Russ.)].
56. Swerdlow A.J., Jones M.E., Brewster D.H. et al. Tamoxifen treatment for breast cancer and risk of endometrial cancer:
A case-control study. J Natl Cancer Inst
2005;97:375—84.
DOI: 10.1093/jnci/dji057.
57. Сазонов С.В., Казанцева Н.В. Рак молочной железы. Современное содержание понятий: лечебный патоморфоз, ответ опухоли на химиотерапию, морфологический регресс опухоли, прогноз заболевания. Вестник Уральской медицинской академической науки 2016;(3):85—96. [Sazonov S.V., Kazantseva N.V. Mammary cancer. Modern concepts of contents: medical pathomorphosis, tumor response
to chemotherapy, morphological tumor regression, prognosis. Vestnik Uralskoy medicinskoy akademicheskoy nauki = Journal of Ural Medical Academic Science 2016;(3):85—96. (In Russ.)]. DOI: 10.22138/2500-0918-2016-15-3-85-96.
58. Переводчикова Н.И. Неоадъювантная терапия больных местнораспростра-ненным неоперабельным раком молочной железы. Эффективная фармакотерапия. Онкология, гематология
и радиология 2012;(1):21—5. [Perevodchikova N.I. Neoadjuvant therapy for patients with locally advanced
inoperable breast cancer. Effektivnaya farmakoterapiya onkologiya, gematologiya i radiologiya = Effective pharmacotherapy. Oncology, Hematology and Radiology 2012;(1):21-5. (In Russ.)].
59. Zardavas D., Piccart M. Neoadjuvant therapy for breast cancer. Annu Rev Med 2015;66:31-48. DOI: 10.1146/annurev-med-051413-024741.
60. Болотина Л.В., Дешкина Т.И., Крамская Л.В. Эволюция адъювантной химиотерапии при раке молочной железы. Онкология. Журнал им. П.А. Герцена 2014;3(1):37-44. [Bolotina L.V., Deshkina T.I., Kramskaya L.V. Evolution of adjuvant chemotherapy for breast cancer. Onkologiya. Zhurnal im. P.A. Gercena = P.A. Herzen Journal
of Oncology 2014;3(1):37-44. (In Russ.)]. DOI: 10.1038/sj.bjc.6605268.
61. Martin M., Villar A., Sole-Calvo A. et al. Doxorubicin in combination with fluorouracil and cyclophosphamide
(i.v. FAC regimen, day 1, 21) versus methotrexate in combination with fluorouracil and cyclophosphamide (i.v. CMF regimen, day 1, 21) as adjuvant chemotherapy for operable breast cancer: a. Ann Oncol 2003;14:833-42. DOI: 10.1093/annonc/mdg260.
62. Stewart DA, Paterson A.H.G., Ruether J.D. et al. High-dose mitoxantrone-vinblas-tine-cyclophosphamide and autologous stem cell transplantation for stage III breast cancer: final results of a prospective multicentre study. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 2005;16:1463-8.
DOI: 10.1093/annonc/mdi268.
63. Perez E.A. Adjuvant therapy approaches to breast cancer: should taxanes be incorporated? Curr Oncol Rep 2003;5:66-71.
64. Gonzalez-Angulo A.M., Walters R., Broglio K. et al. Using response to primary chemotherapy to select postoperative therapy: long-term results from a prospective phase II trial in locally advanced primary breast cancer.
Clin Breast Cancer 2008;8:516-21. DOI: 10.3816/CBC.2008.n.063.
65. Wolmark N., Wang J., Mamounas E. et al. Preoperative chemotherapy in patients with operable breast cancer: nine-year results from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Natl Cancer Inst Monogr 2001:96-102. DOI: 10.1093/oxfordjournals. jncimonographs.a003469.
66. Rouzier R., Perou C.M., Symmans W.F. et al. Breast cancer molecular subtypes respond differently to preoperative chemotherapy. Clin Cancer Res 2005;11:5678-85.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-04-2421.
67. Carey L.A., Dees E.C., Sawyer L. et al. The triple negative paradox: Primary tumor chemosensitivity
of breast cancer subtypes. Clin Cancer
Res 2007;13:2329-34.
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-06-1109.
CT
о
о E E re
Том 18 / Vol. 18
о
о £ £ re
68. Jones R.L., Salter J., A'Hem R. et al. Relationship between oestrogen receptor status and proliferation in predicting response and long-term outcome
to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2010;119:315-23. DOI: 10.1007/s10549-009-0329-x.
69. Tanei T., Shimomura A., Shimazu K. et al. Prognostic significance of Ki67 index after neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Eur J Surg Oncol 2011;37:155-61. DOI: 10.1016/j.ejso.2010.10.009.
70. Wada N., Asaga S., Yamauchi C. et al. Breast cancer patients with neoadjuvant chemotherapy have a different clinical significance of the Ki-67 expression before and after the treatment. Cancer Res 2010;70:P3-10-28. DOI: 10.1158/0008-5472.SABCS10-P3-10-28.
71. O'Shaughnessy J., Osborne C., Pippen J. et al. Efficacy of BSI-201, a poly (ADP-ribose) polymerase-1 (PARP1) inhibitor, in combination with gemcitabine/ carboplatin (G/C) in patients with metastatic triple-negative breast cancer (TNBC): Results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol 2009;27:3-3.
DOI: 10.1200/jco.2009.27.18s.3.
72. McCann K.E., Hurvitz S.A. Advances in the use of PARP inhibitor therapy for breast cancer. Drugs Context 2018;7. DOI: 10.7573/dic.212540.
73. Lapidot T., Sirard C., Vormoor J. et al. A cell initiating human acute myeloid leukaemia after transplantation into SCID mice. Nature 1994;367:645-8.
DOI: 10.1038/367645a0.
74. Bonnet D., Dick J.E. Human acute myeloid leukemia is organized as a hierarchy that originates from a primitive hematopoietic cell. Nat Med 1997;3:730-7.
75. Collins A.T., Berry P.A., Hyde C. et al. Prospective identification of tumorigenic prostate cancer stem cells. Cancer Res 2005;65:10946-51.
DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-2018.
76. Ricci-Vitiani L., Lombardi D.G., Pilozzi E. et al. Identification and expansion of human colon-cancer-initiating cells. Nature 2007;445:111-5. DOI: 10.1038/nature05384.
77. Prince M.E., Sivanandan R., Kaczorowski A. et al. Identification of a subpopulation of cells with cancer
stem cell properties in head and neck squamous cell carcinoma. Proc Natl Acad Sci 2007;104:973-8. DOI: 10.1073/pnas.0610117104.
78. Hermann P.C., Huber S.L., Herrler T.
et al. Distinct populations of cancer stem cells determine tumor growth and metastatic activity in human pancreatic cancer. Cell Stem Cell 2007;1:313-23. DOI: 10.1016/j.stem.2007.06.002.
79. Schatton T., Murphy G.F., Frank N.Y. et al. Identification of cells initiating human melanomas. Nature 2008;451:345-9.
DOI: 10.1038/nature06489.
80. Yang Z.F., Ho D.W., Ng M.N. et al. Significance of CD90+ cancer stem cells in human liver cancer. Cancer Cell 2008;13:153-66.
DOI: 10.1016/j.ccr.2008.01.013.
81. Eramo A., Lotti F., Sette G. et al. Identification and expansion of the tumorigenic lung cancer stem cell population. Cell Death Differ 2008;15:504-14.
DOI: 10.1038/sj.cdd.4402283.
82. Curley M.D., Therrien V.A., Cummings C.L. et al. CD133 expression defines a tumor initiating cell population in primary human ovarian cancer. Stem Cells 2009;27:2875-83.
DOI: 10.1002/stem.236.
83. Hu Y., Smyth G.K. ELDA: extreme limiting dilution analysis for comparing depleted and enriched populations in stem cell and other assays. J Immunol Methods 2009;347:70-8.
DOI: 10.1016/j.jim.2009.06.008.
84. Frisan T., Levitsky V., Masucci M. Limiting dilution assay. Methods Mol Biol 2001;174:213-6.
DOI: 10.1385/1-59259-227-9:213.
85. Cao L., Zhou Y., Zhai B. et al. Sphere-forming cell subpopulations with cancer stem cell properties in human hepatoma cell lines. BMC Gastroenterol 2011;11:71. DOI: 10.1186/1471-230X-11-71.
86. O'Brien C.A., Kreso A., Jamieson C.H.M. Cancer stem cells and self-renewal.
Clin Cancer Res 2010;16:3113-20. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-09-2824.
87. Zhang Z., Zhang X., Newman K. et al. MicroRNA regulation of oncolytic adenovirus 6 for selective treatment
of castration-resistant prostate cancer.
Mol Cancer Ther 2012;11:2410-8. DOI: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0157.
88. Jinesh G.G., Choi W., Shah J.B. et al. Blebbishields, the emergency program for cancer stem cells: sphere formation and tumorigenesis after apoptosis. Cell Death Differ 2013;20:382-95.
DOI: 10.1038/cdd.2012.140.
89. Тупицын Н.Н. Циркулирующие и дис-семинированные раковые клетки при раке молочной железы и раке яичников. Онкогинекология 2013;(1):12—8. [Tupitsyn N.N. Circulating and disseminated tumor cells in breast cancer and ovarian cancer. Onkoginekologiya = Gynecologic Oncology 2013;(1):12—8. (In Russ.)].
90. Zhou J., Chen Q., Zou Y. et al. Stem cells and cellular origins of breast cancer: Updates in the rationale, controversies, and therapeutic implications.
Front Oncol 2019;9:820. DOI: 10.3389/fonc.2019.00820.
91. Wright M.H., Calcagno A.M., Salcido C.D. et al. Brca1 breast tumors contain distinct CD44+/CD24-
and CD133+ cells with cancer stem cell characteristics. Breast Cancer Res 2008;10:R10. DOI: 10.1186/bcr1855.
92. Ailles L.E., Weissman I.L. Cancer stem cells in solid tumors. Curr
Opin Biotechnol 2007;18:460-6. DOI: 10.1016/j.copbio.2007.10.007.
93. Bao S., Wu Q., McLendon R.E. et al. Glioma stem cells promote radioresistance by preferential activation of the DNA damage response. Nature 2006;444:756-60.
DOI: 10.1038/nature05236.
94. Phillips T.M., McBride W.H., Pajonk F. The response of CD24(-/low)/CD44+ breast cancer-initiating cells to radiation. J Natl Cancer Inst 2006;98:1777-85. DOI: 10.1093/jnci/djj495.
95. Yu F., Yao H., Zhu P. et al. let-7 regulates self renewal and tumorigenicity of breast cancer cells. Cell 2007;131:1109-23. DOI: 10.1016/j.cell.2007.10.054.
96. Wicha M.S. Cancer stem cell heterogeneity in hereditary breast cancer. Breast Cancer Res 2008;10:105.
DOI: 10.1186/bcr1990.
97. Crabtree J.S., Miele L. Breast cancer stem cells. Biomedicines 2018;6.
DOI: 10.3390/biomedicines6030077
о S S re
Вклад авторов
Д.Н. Стрункин: анализ научной работы, составление черновика рукописи;
B.В. Конончук: анализ научной работы;
Л.Ф. Гуляева: критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания;
C.С. Богачев: разработка концепции научной работы, составление черновика рукописи;
А.С. Проскурина: анализ научной работы, критический пересмотр с внесением ценного интеллектуального содержания. Authors' contributions
D.N. Strunkin: performing research analysis, drafting the article; V.V. Kononchuk: performing research analysis
L.F. Gulyaeva: performing critical revision, adding valuable intellectual content; S.S. Bogachev: developing the study concept, drafting the article;
A.S. Proskurina: performing research analysis and critical revision, adding valuable intellectual content.
Том 18 / Vol. 18
ORCID авторов / ORCID of authors
Д.Н. Стрункин / D.N. Strunkin: https//orcid.org/0000-0003-4357-7443
B.В. Конончук / V.V. Kononchuk: https//orcid.org/0000-0003-4070-2421 Л.Ф. Гуляева / L.F. Gulyaeva: https//orcid.org/0000-0002-7693-3777
C.C. Богачев / S.S. Bogachev: https//orcid.org/0000-0002-2019-9382 А.С. Проскурина / A.S. Proskurina: https//orcid.org/0000-0002-7650-4331
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Финансирование. Исследование было поддержано бюджетным финансированием по теме государственного задания № FWNR-2022-0016. Анализ современных подходов к диагностике подтипов рака молочной железы проведен при поддержке Российского научного фонда (грант № 19-15-00319 «Поиск новых мишеней канцерогенеза молочной железы с помощью микроРНК»).
Financing. The study was supported by state funding on the topic of state assignment No. FWNR-2022-0016. The analysis of modern approaches to diagnosing breast cancer subtypes was carried out with the support of the Russian Science Foundation (grant no. 19-15-00319 "Search for new targets of breast carcinogenesis using microRNA").
CT
о
о £ £ re
Статья поступила: 24.10.2021. Принята к публикации: 21.01.2022. Article submitted: 24.10.2021. Accepted for publication: 21.01.2022.
