CC BY
126
Клиническая фармакология
Современные аспекты применения Р-блокаторов в лечении артериальной гипертонии
М.В. Леонова
Кафедра клинической фармакологии Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова
В статье обсуждается влияние Р-блокаторов на отдаленные исходы артериальной гипертензии и их органопротективные свойства в сравнении с другими классами гипотензивных препаратов. По предупреждению основных исходов Р-блокаторы сопоставимы с препаратами других классов, хотя у пожилых пациентов повышен риск развития инсульта. По регрессу гипертрофии левого желудочка старые Р-блокаторы (атенолол, метопролол) уступают препаратам, влияющим на ренин-ангиотензиновую систему, и антагонистам кальция. Новые Р-блокаторы (бисопролол) достоверно уменьшают гипертрофию левого желудочка на 14%. По влиянию на жесткость сосудистой стенки не все Р-блокаторы действуют одинаково, этот факт требует дальнейшего изучения. С жесткостью сосудов ассоциируется развитие нарушений функции почек. Имеются данные о том, что высокоселективные Р-блокаторы не оказывают неблагоприятного влияния на почечную гемодинамику и функцию.
Ключевые слова: артериальная гипертония, органопротективные эффекты, Р-блокаторы, жесткость сосудистой стенки.
На современном этапе Р-блокаторы (ББ) являются одним из 5 основных классов препаратов, имеющих доказанную отдаленную эффективность в отношении улучшения прогноза у пациентов с артериальной гипертонией (АГ). Вместе с тем позиция ББ в лечении АГ подвергается обсуждению в связи с завершением новых крупных клинических исследований (КИ).
Влияние на исходы АГ
В нескольких метаанализах последних лет, основанных на плацебоконтролируе-мых КИ, доказано, что ББ предупреждают развитие главных исходов АГ. Согласно данным метаанализа Кокрановской библиотеки (28 КИ, п = 58040), ББ достоверно снижали риск развития инфаркта миокарда (ИМ) на 9%, инсульта — на 27% и смерти —
Контактная информация: Леонова Марина Васильевна, anti23@mail.ru
на 4% [1]. По данным метаанализа M.R. Law et al. (147 КИ, n = 464000), ББ в сравнении с плацебо достоверно снижали риск развития ИМ на 11% и инсульта — на 17% [2]. Что касается влияния на риск развития ИМ, эффект ББ был особенно выраженным у пациентов с АГ и сопутствующей ишемической болезнью сердца (снижение риска на 29%).
По данным метаанализа 46 сравнительных КИ (n = 230491), ББ не имели существенных преимуществ перед другими классами антигипертензивных препаратов по влиянию на основные исходы АГ [2]. Вместе с тем они повышали риск развития инсульта на 18%. Однако при детальном анализе данных по разным возрастным группам было установлено, что повышение риска инсульта отмечалось только у лиц старше 60 лет, тогда как у молодых пациентов с АГ применение ББ сопровождалось
Таблица 1. Результаты метаанализов по изучению влияния антигипертензивных препаратов на регресс ГЛЖ
Регресс ГЛЖ (АИММЛЖ, %)
Препарат 2^ со ^ 1 1 22 II 39 КИ (п = 1394) 40 9 £ 1 1 С 1 1 д
Диуретики 11,3 7,0 10,1 8,6
ББ 8,0 6,0 6,5 4,5
АК 8,5 9,0 14,3 11,1
ИАПФ 15,0 13,0 11,9 11,8
Обозначения: ИММЛЖ -ющего фермента. - индекс массы миокарда левого желудочка, ИАПФ - ингибиторы ангиотензинпревраща-
достоверным снижением риска развития инсульта на 22% [3]. Кроме того, ББ снижали риск развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с АГ на 23% (р = 0,055), хотя при сравнении с другими классами препаратов преимуществ ББ не выявлено [3].
В достижении главной цели лечения АГ важное место занимают органопротектив-ные эффекты фармакотерапии: кардио-протективные, вазопротективные и нефро-протективные. Спектр “суррогатных” конечных точек для оценки органопротек-тивных эффектов в настоящее время пополнился новым маркером поражения сосудов — жесткостью сосудистой стенки [4]. Наличие органопротективных эффектов зачастую не связано с основным гипотензивным действием препаратов. Как установлено в исследованиях и метаанализах последних лет, наибольшее значение в достижении органопротекции имеют препараты, блокирующие симпатоадреналовую и ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС).
Влияние на гипертрофию левого желудочка
Развитие гипертрофии левого желудочка
(ГЛЖ) у пациентов с АГ неразрывно связано с прогнозом и является мощным независимым предиктором риска сердечно-сосудистой смертности. Именно регресс ГЛЖ служит наиболее важным предикто-
ром кардиоваскулярного риска благодаря улучшению систолической и диастолической функции миокарда, нормализации активности автономной нервной системы, уменьшению аритмий и улучшению коронарного резерва [5].
Оценка антигипертензивных препаратов по влиянию на регресс ГЛЖ проводилась на протяжении не одного десятка лет. В ранних метаанализах КИ 1990-х годов ББ несколько уступали препаратам, блокирующим РААС, и антагонистам кальция (АК) по выраженности влияния на массу миокарда (табл. 1) [6—9].
Вместе с тем все эти метаанализы имели ряд недостатков. В частности, различался дизайн КИ, в которых изучали динамику массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ) на фоне фармакотерапии АГ, а также исходную степень выраженности ГЛЖ. Вместе с тем следует учитывать, что степень регресса ГЛЖ напрямую зависит от исходной массы миокарда [8].
Новые результаты в отношении влияния антигипертензивных препаратов на регресс ГЛЖ были получены в самом последнем метаанализе Я.Ы. Fagard е! а1.: наименьший регресс ГЛЖ отмечался при лечении ББ — уменьшение индекса ММЛЖ (ИММЛЖ) составило 8,8% против показателей при использовании других классов препаратов (12,6% — для антагонистов рецепторов ангиотензина II, 12,8% — для АК, 11,4% — для ингибиторов ангиотензинпревращающего
Клиническая фармакология
Таблица 2. Сравнение параметров ЛЖ по данным Эхо^
Параметр Бисопролол Эналаприл
исходно через 6 мес исходно через 6 мес
ИММЛЖ, г/м2 141,0 125,0 143,0 133,0
Толщина задней стенки ЛЖ, мм 10,3 9,2 9,9 9,6
Толщина межжелудочковой перегородки, мм 11,2 10,4 11,2 10,7
Диаметр полости ЛЖ, мм 52,3 53,1 54,3 53,3
фермента (ИАПФ)) [10]. Возможный механизм недостаточной эффективности ББ в плане воздействия на ГЛЖ связан с малым влиянием на жесткость сосудов и центральное аортальное давление в сравнении с препаратами других классов.
В то же время в крупных сравнительных KИ (TOMHS, ELSA), в которых наряду с первичной целью оценивалось влияние разных классов препаратов на MMЛЖ, для ББ были получены результаты, сопоставимые с таковыми для препаратов других классов [11, 12].
Во всех метаанализах по изучению регресса ГЛЖ использовались следующие ББ: атенолол, метопролол, целипролол. В метаанализе 2009 г. в 20 из 31 KИ с применением ББ использовался атенолол. Другие KИ с применением прочих ББ не отвечали требованиям метаанализов, прежде всего по размеру выборки. Хласс ББ содержит около десятка других препаратов, характеризующихся высокой селективностью, ли-пофильностью и иными фармакологическими свойствами. Наиболее высокой селективностью обладает бисопролол [13]. Его способность уменьшать ГЛЖ изучалась в двух KH. В первом исследовании сравнивали эффективность бисопролола в дозе 10—20 мг и эналаприла в дозе 20—40 мг у 56 пациентов с АГ, у которых ГЛЖ не являлась критерием включения [14]. Через 6 мес лечения по данным эхокардиографии (Эхо^) ИMMЛЖ уменьшился в группе бисопролола на 11,4%, а в группе эналаприла — только на 7%. Причем данный эффект был достигнут благодаря более выра-
женному снижению толщины миокарда задней стенки левого желудочка (ЛЖ) в группе бисопролола (на 10,2%), чем в группе эналаприла (только на 5%) (табл. 2). Выявленные различия не имели статистической значимости и объяснялись дополнительным брадикардическим действием би-сопролола.
В другом специально спланированном КИ изучали эффективность бисопролола в дозах 5-10 мг у 30 больных АГ, имевших ГЛЖ по данным ЭхоКГ [15]. Через 6 мес лечения ИММЛЖ достоверно снизился со 165 до 141 г/м2 (А составила -14,6%); толщина миокарда задней стенки ЛЖ и меж-желудочковой перегородки достоверно уменьшилась на 8 и 9% соответственно без изменения объема полости и фракции выброса. Важно отметить, что снижение ИММЛЖ наблюдалось также у 5 пациентов, у которых не была достигнута нормализация уровня артериального давления (АД), это свидетельствует о механизме, не связанном с непосредственным гипотензивным действием. Более выраженный эффект регресса ГЛЖ на фоне терапии бисо-прололом был обусловлен более высокой степенью ГЛЖ во втором КИ.
Влияние на сосуды
В начале 2000-х годов появились новые данные о характере и роли повреждения сосудов на фоне АГ. Даже при ранних стадиях АГ сосудистая стенка подвергается функциональным и структурным изменениям. Во многом развитие органных нарушений связано именно с повреждением стенки со-
в лечении артериальной гипертонии
судов. Жесткость сосудистой стенки представляет собой один из главных гемодина-мических факторов, детерминируемых пульсовым АД (ПАД). Обнаружена тесная корреляционная связь между жесткостью сосудистой стенки и “суррогатными” (поражение сердца, мозга, почек) и жесткими конечными точками АГ (кардиоваскулярной смертностью, ИМ, инсультом) [16].
Пульсовое АД характеризует амплитуду волны давления и определяется разностью между систолическим АД (САД) и диастолическим АД. В дальнейшем для определения жесткости крупных сосудов стали использовать показатель скорости пульсовой волны, определяемый по начальной скорости волны давления, а также величину отраженной волны от бифуркаций артерий (индекс аугментации) [17]. Даже небольшое увеличение жесткости сосудов при нагрузке давлением приводит к повышению ПАД, скорости пульсовой волны и усилению отраженной волны.
Повышенное ПАД коррелирует с сердечно-сосудистым риском и поражением органов-мишеней и по результатам эпидемиологических исследований является независимым предиктором основных исходов АГ (ИМ, хронической сердечной недостаточности, кардиоваскулярной смертности) [18, 19]. Однако еще более тесную взаимосвязь с сердечно-сосудистым риском имеет центральное (или аортальное) пульсовое давление [17]. Повышение центрального АД связано с увеличением жесткости стенки крупных периферических артерий, отражающих пульсовую волну, и рассматривается как независимый предиктор смертности у больных АГ, а также повышает риск инсультов и коронарных исходов, ГЛЖ и увеличения толщины комплекса интима—медиа сосудов [20]. С 2007 г. в Европейские рекомендации по диагностике и лечению АГ включено определение центрального АД в качестве компонента в оценке сердечно-сосудистого риска.
Влияние антигипертензивных препаратов на жесткость сосудов может различаться по краткосрочным и долгосрочным эффектам воздействия на сосудистую стенку Прямые эффекты связаны с непосредственным гипотензивным действием преимущественно за счет сосудов мышечного типа и наблюдаются в короткие сроки лечения. Непрямые (независимые от АД) эффекты являются результатом изменения сосудистого тонуса и ремоделирования сосудов, что влияет на скорость отражения пульсовой волны [21].
В крупнейшем КИ ASCOT впервые был проведен анализ главных исходов у 2199 пациентов с АГ с позиции влияния антиги-пертензивной терапии на центральное АД [22]. На фоне терапии амлодипином/пе-риндоприлом и атенололом/тиазидом в течение 4 лет на фоне сопоставимого снижения САД на плечевой артерии отмечалось более выраженное снижение центрального САД в группе лечения амлодипином/пе-риндоприлом в течение всего периода исследования. Несмотря на более низкое ПАД на плечевой артерии у пациентов в группе атенолола/тиазида, более высокое центральное САД сопровождалось большей отраженной волной (индексом аугментации) и более пролонгированной фазой отражения вследствие снижения частоты сердечных сокращений. Выявленные различия в динамике центрального аортального давления объяснялись разной скоростью пульсовой и отраженной волны на фоне жесткости сосудистой стенки. Снижение аортального давления на фоне лечения амлодипином/периндоприлом ассоциировалось с преимуществом в снижении неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов в сравнении с показателями при терапии ББ/диуретиком [22].
В небольших сравнительных КИ выявлено, что некоторые ББ, в частности Рх-се-лективные или имеющие дополнительные вазодилатирующие свойства, могут оказы-
Клиническая фармакология
Таблица 3. Основные результаты изучения гемодинамики в исследовании ADLIB
Препарат АД, мм рт. ст. Центральное Индекс АД, мм рт. ст. аугментации, % Время отраженной волны, мс
мужчины женщины мужчины женщины мужчины женщины мужчины женщины
Плацебо 157 167 143 149 24 32 136 132
Амлодипин 148 141 133* 136 19 33 142 129
Доксазозин 148 152 131* 143 18 30 138 132
Лизиноприл 142 146 128* 134 19 31 142 130
Бисопролол 138 146 129* 138 27* 36 144* 132
Бендрофлуметиазид 151 148 138 140 20 31 137 132
* Различия с показателями других групп статистически значимы.
вать благоприятное влияние на жесткость сосудистой стенки [21].
В наиболее ранних небольших пилотных исследованиях у пациентов с АГ, получавших терапию бисопрололом в дозе 10 мг, отмечалось достоверное снижение скорости пульсовой волны в плечеради-альной и каротидно-феморальной зоне, а также улучшение эластичности плечевой артерии [23, 24].
Для детализации оказываемых эффектов разных классов антигипертензивных препаратов на центральное АД, отраженную волну и индекс аугментации было проведено специальное исследование АОЫВ, в котором 30 пациентам с нелеченой АГ перекрестно назначали амлодипин в дозе 5 мг, доксазозин в дозе 4 мг, лизиноприл в дозе 10 мг, бисопролол в дозе 5 мг, бендрофлу-метиазид в дозе 2,5 мг [25]. Определение центрального ПАД, отраженной волны и индекса аугментации проводилось с помощью аппарата БрЬу^шоСог. По степени снижения АД на плечевой артерии наилучшими препаратами были лизиноприл и би-сопролол, причем бисопролол был лучшим у 14 пациентов, а лизиноприл — у 3 (табл. 3). Бисопролол снижал центральное АД в той же степени, что и лизиноприл и амлодипин. Однако на фоне терапии бисопрололом индекс аугментации и скорость отраженной волны были максимальными, но только в
подгруппе мужчин и не имели статистических различий в подгруппе женщин.
Изучение влияния бисопролола на центральное АД продолжилось в 2010 г., когда стартовало многоцентровое КИ СНАМРЮ^ Было выдвинуто предположение, что высокоселективный ББ бисо-пролол оказывает меньшее вазоконстрик-торное влияние на периферические сосуды и в большей степени снижает жесткость сосудистой стенки, чем атенолол. Исследование завершилось в декабре 2011 г., результаты еще не опубликованы.
Влияние на почки
Поражение почек тесно связано с жесткостью сосудов. Обнаружена корреляционная связь между жесткостью стенки крупных артерий (каротидных, плечевых, аорты) и снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пациентов как с небольшим повышением уровня креатинина, так и с терминальной стадией хронической почечной недостаточности [26]. В когорт-ном исследовании было установлено, что увеличение ПАД на плечевой артерии на каждый 1 м/с повышает риск снижения СКФ менее 60 мл/мин на 36% [27]. Кроме того, у пациентов с повышенным уровнем креатинина центральное давление является значимым независимым предиктором общей и кардиоваскулярной смертности: увеличение аортального давления на 1 м/с
в лечении артериальной гипертонии
повышает риск смерти на 39% [28]. При этом проведение фармакотерапии, направленной на контроль уровня АД и аортального пульсового давления, улучшает выживаемость пациентов с терминальной стадией хронической почечной недостаточности
[29]. Механизмы, участвующие в повышении жесткости сосудов на фоне поражения почек, связаны с влиянием на вискоэластичные свойства стенки сосудов не вследствие атеросклеротического процесса, а в результате накопления коллагена и изменения внеклеточного матрикса в сосудистой стенке. Они происходят вследствие изменения водно-электролитного баланса, калиево-фосфорного метаболизма, а также активации РААС и других эндотелиальных факторов [28]. Таким образом, на фоне поражения почек наблюдается поражение сосудов преимущественно мышечно-эластического типа.
Имеются данные, подтверждающие взаимосвязь между ПАД и протеинурией, что связано со структурным изменением почек
[30]. Так, относительный риск развития альбуминурии составляет 1,12; 2,05 и 2,45 соответственно более высокому квартилю повышения ПАД на плечевой артерии у пациентов с АГ или сахарным диабетом [31].
Некоторые антигипертензивные препараты, прежде всего ИАПФ, могут улучшать прогноз у пациентов с заболеванием почек благодаря влиянию на центральное аортальное давление [29, 32]. Кроме того, активация симпатической нервной системы у пациентов с хроническими заболеваниями почек является причиной ухудшения прогноза, в частности повышения риска развития сердечно-сосудистых осложнений и прогрессирования почечной недостаточности. По некоторым данным, высокоселективные ББ не оказывают неблагоприятного влияния на почечную гемодинамику и функцию почек, а у больных сахарным диабетом даже способны снижать уровень альбуминурии [33]. Применение ББ способст-
вует улучшению прогноза и выживаемости у пациентов с заболеваниями почек [34].
Исследования по изучению влияния би-сопролола на функцию почек немногочисленны. Так, в краткосрочном 4-недельном перекрестном исследовании при применении бисопролола и атенолола у больных АГ не было выявлено снижения СКФ и почечного кровотока, а сопротивление почечных сосудов уменьшилось на 12 и 15% соответственно [35]. В другом исследовании у 87 больных АГ без нарушения функции почек, получавших бисопролол в дозе 5 мг в течение 6 мес, изменений почечной функции также не отмечено [36]. Более длительное наблюдение за пациентами с АГ проводилось в сравнительном исследовании би-сопролола и лозартана [37]. Семьдесят два пациента с АГ без сопутствующих заболеваний почек и поражения органов-мишеней (средний возраст 52 года) были рандомизированы в 2 группы: бисопролола 5 мг/сут и лозартана 50 мг/сут. Если целевого АД достичь не удавалось, к терапии добавляли ги-дрохлортиазид 12,5 мг/сут. У пациентов контролировали уровень АД, глазное дно, почечную гемодинамику, лабораторные показатели крови, включая уровень сывороточного креатинина с расчетом клиренса креатинина. Было проведено суточное мо-ниторирование АД (СМАД), электрокардиография, Эхо КГ. Через 1 год гипотензивная эффективность препаратов была сопоставима по данным как офисного измерения, так и СМАД. В группе бисопролола целевой уровень АД был достигнут у 86% пациентов, в группе лозартана — у 80%. Изменений уровня креатинина и мочевины не выявлено. На фоне терапии бисопрололом клиренс креатинина, рассчитанный по формуле, снизился со 117,5 до 109,5 мл/мин/1,73 м2, на фоне терапии лозартаном — со 121,4 до 111,2 мл/мин/1,73 м2, однако снижение было недостоверным. При радиоизотоп-ном исследовании также не было выявлено значимого снижения почечной функции у
Клиническая фармакология
Таблица 4. Изменение показателей почечной гемодинамики в исследовании бисопролола и лозар-тана у пациентов с АГ
Бисопролол Лозартан
Показатель -;---------------------------;----
исходно через 1 год исходно через 1 год
СКФ, мл/мин 29,2 119,5 131,3 119,1
Эффективный почечный кровоток, мл/мин 747,0 753,0 757,0 787,0
Эффективный почечный плазмоток, мл/мин 520,1 526,4 519,0 569,0
Фильтрационная фракция, % 24,8 22,7* 25,2 20,9
Сопротивление почечных сосудов, дин с см-5 12,8 12,1 13,4 12,2
* Различие с исходным значением статистически значимо.
пациентов как в группе бисопролола, так и в группе лозартана, что было обусловлено снижением сопротивления почечных сосудов без влияния на сердечный выброс (табл. 4) [37]. В обеих группах наблюдалось статистически достоверное уменьшение фильтрационной фракции, что свидетельствует о снижении капиллярного почечного давления.
Таким образом, бисопролол не оказывает отрицательного влияния на эффективный почечный кровоток и интрагломерулярное давление, даже в сравнении с лозартаном. Данный эффект бисопролола обусловлен подавлением активности симпатической нервной системы и преобладанием вазоди-латации над отрицательным инотропным эффектом. Механизмы благоприятного влияния бисопролола на функцию почек включают не только вазодилатацию, но и устранение других факторов повреждающего действия и прогрессирования гломеруло-склероза (эндотелина-1, тромбоксана) [38].
Дальнейшие исследования по изучению почечных эффектов селективных ББ, возможно, позволят доказать их роль в предупреждении поражения почек на фоне АГ.
Заключение
Перспективы терапевтического применения ББ при АГ отнюдь не исчерпаны. Предшествующий опыт крупных КИ и метаанализов, использованный как основа доказательной медицины, ограничивается изучением в основном атенолола, в то время как класс ББ имеет гораздо больший потенциал препаратов с другими фармакологическими характеристиками. Результаты исследования их органопротективных эффектов находятся в состоянии переосмысления, требуется их дальнейшее изучение.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Modern Approaches to Treat Arterial Hypertension with P-Blockers M.V. Leonova
The article deals with the influence of P-blockers on long-term outcomes of arterial hypertension and their organ-protective properties in comparison with other antihypertensive drugs. In terms of prevention of the main outcomes P-blockers can be compared with other antihypertensive drugs, but they increase risk of stroke in old patients. New P-blockers (bisoprolol) significantly reduced left ventricular hypertrophy for 14%, although old P-blockers (athenolol, metoprolol) are less effective than RAS inhibitors and calcium channel blockers. P-blockers have different effects on vessel wall stiffness that is associated with impaired renal function. Selective P-blockers are known to have no impact on renal hemodynamic and function.
Key words: arterial hypertension, organ-protective properties, P-blockers, vessel wall stiffness.
