CC BY
23Hill ОБЗОР
Современные аспекты лечения гормонозависимого ERBB2-отрицательного метастатического рака молочной железы. Результаты общей выживаемости
А.В. Снеговой*, И.Б. Кононенко
НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России, Москва, Россия
Аннотация
В обзоре представлен анализ общей выживаемости у пациенток с гормонозависимым ЕРВВ2-отрицательным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ) при использовании ингибиторов CDK4/6 в комбинации с эндокринотерапией (ЭТ). Приведены данные исследований MONALEESA-2, 3, 7, PALOMA-2, 3, MONARCH-2, 3. Появление нового класса препаратов - ингибиторов CDK4/6 позволило пересмотреть алгоритм лечения пациенток с HR+/HER2- мРМЖ. Сегодня и в 1-й, и во 2-й линиях лечения предпочтительно использование комбинации ингибиторов CDK4/6 c ЭТ. Доказанное преимущество общей выживаемости в 1 и 2-й линиях лечения, а также данные подгруппового поискового анализа демонстрируют эффективность рибоциклиба в комбинации с ЭТ. Результаты исследований подтверждают целесообразность применения комбинированной терапии в рутинной практике для лечения HR+/HER2- мРМЖ независимо от возраста, менопаузального статуса пациентки, варианта ЭТ и распространенности болезни.
Ключевые слова: общая выживаемость, метастатический рак молочной железы, CDK4/6, рибоциклиб, ингибиторы циклинзависимой киназы, iCDK4/6, ингибиторы CDK4/6
Для цитирования: Снеговой А.В., Кононенко И.Б. Современные аспекты лечения гормонозависимого ERBB2-отрицательного метастатического рака молочной железы. Результаты общей выживаемости. Современная Онкология. 2022;24(2):226-233. DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201702
REVIEW
Current treatment aspects of hormone-dependent ERBB2-negative metastatic breast cancer: overall survival outcomes
Anton V. Snegovoy*, Inessa B. Kononenko
Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Radiological Centre, Moscow, Russia
Abstract
This review provides an overall survival analysis in patients with hormone-dependent ERBB2-negative metastatic breast cancer (mBC) treated with CDK4/6 inhibitors combined with endocrine therapy (ET). The results of MONALEESA-2, 3, 7, PALOMA-2, 3, and MONARCH-2, 3 studies are provided. The emergence of a new class of drugs, CDK4/6 inhibitors, opened the way to revise the treatment algorithm for patients with HR+/HER2- mBC. Currently, in treatment lines 1 and 2, the combination of CDK4/6 inhibitors with ET is preferable. The proven overall survival advantage in treatment lines 1 and 2, and data from an exploratory analysis subgroup, demonstrate the efficacy of ribociclib in combination with ET. The results of the studies confirm the benefits of combination therapy in routine practice to treat HR+/HER2- mBC regardless of the patient's age, menopausal status, ET variant, and disease prevalence.
Keywords: overall survival, metastatic breast cancer, CDK4/6, ribociclib, cyclin-dependent kinase, iCDK4/6, CDK 4/6 inhibitors
For citation: Snegovoy AV, Kononenko IB. Current treatment aspects of hormone-dependent ERBB2-negative metastatic breast cancer: overall
survival outcomes. Journal of Modern Oncology. 2022;24(2):226-233. DOI: 10.26442/18151434.2022.2.201702
В структуре онкологической заболеваемости среди женщин рак молочной железы (РМЖ) занимает лидирующую позицию как в России, так и во всем мире. Благодаря внедрению программ онкологического скрининга и доступности эффективных диагностических методов у преобладающего числа больных РМЖ опухоль диагностируют на ранней стадии. В лечении таких пациентов достигнут значительный прогресс, что существенно улучшило по-
казатели выживаемости. Наиболее благоприятный прогноз имеют пациенты с гормонозависимой (HR-положительной), ERBB2 (ранее HER2)-отрицательной опухолью. Важный вклад в улучшение показателей безрецидивной и общей выживаемости (ОВ) у таких пациентов вносит адъювантная эндокринотерапия (ЭТ) [1, 2].
Однако, несмотря на успехи лечения, у 25% женщин в итоге происходит прогрессирование заболевания [3]. И хотя
Информация об авторах / Information about the authors
*Снеговой Антон Владимирович - д-р мед. наук, проф., зав. отд. лекарственного противопухолевого лечения НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: anvs2012@gmail.com; ORCID: 0000000201705681
Кононенко Инесса Борисовна - канд. мед. наук, врач-онколог НИИ урологии и интервенционной радиологии им. Н.А. Лопаткина -филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии». E-mail: Inessa.Kononenko@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7142-2986
* Anton V. Snegovoy - D. Sci. (Med.), Prof., Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Radiological Centre. E-mail: anvs2012@gmail.com; ORCID: 0000000201705681
Inessa B. Kononenko - Cand. Sci. (Med.), Lopatkin Scientific Research Institute of Urology and Interventional Radiology - branch of the National Medical Research Radiological Centre. E-mail: Inessa.Kononenko@mail.ru; ORCID: 0000-0002-7142-2986
НЯ-положительные опухоли не обладают значительным агрессивным потенциалом и имеют более прогнозируемое течение по сравнению с другими подтипами, метастатическая болезнь остается по-прежнему неизлечимым заболеванием. ЭТ является важным методом лечения женщин с НЯ-положительным, ЕЯВВ2-отрицательным метастатическим РМЖ. Применение ингибиторов ароматазы, фулвес-транта, тамоксифена у пациенток с отдаленными метастазами РМЖ вне зависимости от их последовательности оказалось более успешным подходом по сравнению с химиотерапией в отношении улучшения как отдаленных результатов лечения, так и качества жизни [4]. Однако эффективность моноЭТ не ассоциировалась с продолжительным периодом выживаемости без прогрессирования (ВБП) и значимым увеличением ОВ. Поэтому выбор кандидатов для такой терапии ограничивался более возрастными пациентами с минимальными проявлениями заболевания, а также без висцеральных метастазов. Прогрессирование заболевания на фоне ЭТ связано с развитием резистентности к проводимому лечению [5]. Известно, что причинами резистентности являются повреждение генетического материала и запуск механизмов, защищающих опухолевую клетку от гибели. К таким молекулярным механизмам при РМЖ относится нарушение нормальной регуляции клеточного цикла. Закономерное прохождение клетки через различные фазы клеточного цикла управляется циклинзависимы-ми киназами (СЭК), которые активируются в результате присоединения к ним циклинов. Циклинзависимые киназы фосфорилируют субстраты, главным образом белки семейства ретинобластомы [(рЯЬ)] на специфических серин/тре-ониновых сайтах фосфорилирования. Белок ретинобласто-мы является основным субстратом для комплекса циклин П-СЭК4 и циклин Э-СЭКб и играет ключевую роль в регуляции вхождения клетки в 8-фазу. В нормальной клетке при митогенных сигналах комплекс циклин П-СЭК4/6 фосфо-рилирует белок рЯЬ в 01-фазе, что приводит к высвобождению транскрипционного фактора (Е2Б - ЭР) и вхождению клетки в 8-фазу. Дефосфорилирование рЯЬ после завершения 8-фазы приводит к инактивации транскрипционного фактора и блокированию входа в следующую 8-фазу.
Нарушение регуляции комплекса циклин П-СЭК4 и циклин Э-СЭКб, чаще всего за счет гиперэкспрессии циклина Э1, приводит к гиперфосфорилированию белка ретинобластомы. В результате блокады клеточного цикла не происходит и клетки вступают в митоз, что приводит к быстрой пролиферации опухолевых клеток [8-10]. Циклин является ключевой мишенью для эстроген-индуциро-ванной пролиферации клеток. Помимо центральной роли в регуляции клеточного цикла циклин в качестве ли-
ганда связывается с эстрогеновыми рецепторами и активирует их [9].
Применение ингибиторов СЭК4/6 (рибоциклиб, палбо-циклиб и абемациклиб) является одним из самых эффективных методов лечения метастатического РМЖ с положительным рецептором гормонов и отрицательным по ЕЯВВ2. Противоопухолевый механизм связан с ингибированием активности СЭК4/6, что приводит к подавлению пролиферации опухолевой клетки. Проведенные исследования показали увеличение ВБП при добавлении ингибиторов СЭК4/6 к ЭТ по сравнению с моноЭТ, при этом терапевтический эффект наблюдался у пациентов с метастазами в костях, висцеральных органах, а также в случаях рецептор-прогестерон-негативной опухоли [5, 11-23].
Однако «золотым стандартом» доказательства эффективности любого нового препарата остается ОВ [24]. В этом обзоре мы рассмотрим рандомизированные исследования, в которых были представлены данные по ОВ при использовании ингибиторов СЭК4/6.
ОВ в 1-й линии лечения
ОВ - время от момента начала исследования (рандомизации, включения пациента, начала приема препарата и т.п.) до смерти от любой причины [25].
Задачу по достижению значимого улучшения ОВ в 1-й линии лечения ставили исследователи в 4 исследованиях: РАЬОМА-2, МОЫАЬЕЕ8 А-2, МОЫАЯСН-3, МОЫАЬЕЕ8А-7 [26-31]. Ингибиторы СЭК4/6 комбинировали с нестероидными ингибиторами ароматазы (НСИА) в исследованиях РАЬОМА-2, МОЫАЬЕЕ8А-2, МОЫАЯСН-3, с аналогами лютеинизирую-щего гормона - рилизинг-гормона (ЛГРГ)+НСИА/тамокси-фен - в МОЫАЬЕЕ8А-7. Из всех проведенных 4 исследований данные по ОВ были представлены только в исследованиях МОЫАЬЕЕ8А-2, МОЫАЬЕЕ8А-7 и РАЬОМА-2 (табл. 1).
МОЫАЬЕЕ8А-2 - исследование III фазы, в котором участвовали пациентки в постменопаузе с положительным по рецепторам гормонов и отрицательным по ЕЯВВ2 метастатическим РМЖ [28, 29]. Пациенты ранее не получали ЭТ или химиотерапии по поводу метастатического РМЖ. Включены 668 пациентов из 29 стран (334 пациента были рандомизированы в группу приема рибоциклиб + летрозол, а 334 пациента - в группу приема только летрозола).
Основная цель исследования - оценка времени до про-грессирования заболевания. Другими ключевыми целями были оценка медианы ОВ (периода времени, когда 50% пациентов были еще живы) и любых побочных эффектов, возникших во время лечения. Медиана ОВ пациентов, получавших рибоциклиб в комбинации с летрозолом, составила 63,9 мес по сравнению с 51,4 мес у пациентов, полу-
Таблица 1. Данные по ОВ в 1-й линии лечения с использованием комбинации ингибиторов CDK4/6 c ЭТ Table 1. Overall survival (OS) data for treatment line 1 with CDK4/6 inhibitor combined with adjuvant endocrinotherapy
Статус менопаузы Исследуемая терапия Линия терапии Конечные точки для вариантов терапии ингибитором CDM/6+ЭТ vs плацебо+ЭТ
Исследование мВБП, мес, ОР (95% ДИ) медиана времени до химиотерапии, ОР (95% ДИ) мОВ, мес, ОР (95% ДИ)
Ингибитор CDK4/6±HMA
PALOMA-2 [26, 27] Постменопауза Палбоциклиб ± летрозол 1-я 27,6 vs 14,5 0,563 (0,461-0,687) р<0,0001 40,4 vs 29,9 0,735 (0,589-0,917) р<0,005 53,9 vs 51,2 0,956 (0,777-1,177) р=0,3378
MONALEESA-2 [28, 29] Постменопауза Рибоциклиб ± летрозол 1-я 25,3 vs 16,0 0,568 (0,457-0,704) р=9,63х10-8 50,6 vs 38,9 0,74 (0,61-0,91) 63,9 vs 51,4 0,76 (0,63-0,93) р=0,004
MONARCH-3 [30] Постменопауза Абемациклиб ± летрозол или анастрозол 1-я 28,2 vs 14,8 0,52 (0,415-0,665) р<0,0001 Значения медианы не опубликованы* 0,513 (0,380-0,691) Нет данных*
MONALEESA-7 [31, 33] Пременопауза. Перименопауза Рибоциклиб ± ЭТ + ГнРГ 1-я 27,5 vs 13,8 0,57 (0,436-0,743) 50,9 vs 36,8 0,694 (0,556-0,867) 58,7 vs 47,7 0,798 (0,615-1,035)
Примечание. Здесь и и далее в табл. 2: мВБП - медиана ВБП, мВБП2 - медиана выживаемости от рандомизации до первого задокументированного прогрессирования заболевания во время последующей противоопухолевой терапии или до смерти от любой причины, в зависимости от того, что наступило раньше, мОВ - медиана общей выживаемости, ГнРГ - гонадотропин-рилизинг-гормон. *По состоянию на 07.10.2021 данные не опубликованы.
чавших лечение только летрозолом, разница - более 1 года (рис. 1) [28, 29]. Частота нежелательных явлений степени 3/4, представляющих особый интерес, в группах рибоциклиб + летрозол и летрозол + плацебо соответственно [6, 28, 29]:
• нейтропения - 63,8 и 1,2%;
• гепатобилиарная токсичность - 14,4 и 4,8%;
• удлиненный интервал Q-T - 4,5 и 2,1%;
• интерстициальное заболевание легких/пневмонит -0,6 и 0%.
Исследование MONALEESA-7 фазы III представляет собой единственное на сегодняшний день исследование ингибитора CDK4/6, в которое включали исключительно женщин в пре- или перименопаузе с гормон-рецептор-положительным (HR+), негативным к рецептору эпидермаль-ного фактора роста человека 2 (HER2-) распространенным РМЖ. В исследовании принимали участие пациенты из 188 центров в 30 странах [31, 33]. Ранее не получавшие ЭТ для лечения метастатической болезни 672 пациентки были рандомизированы в соотношении 1:1 в группу ри-боциклиба (n=335) или в группу плацебо (n=337). В группе рибоциклиба большинство пациентов получали НСИА (n=248), часть больных - тамоксифен (n=87). В группе плацебо НСИА назначены 247 пациенткам, а тамоксифен получали 90 пациенток. Все женщины, вне зависимости от вида ЭТ, получали гозерелин [31, 33]. Результаты предварительно определенного 2-го промежуточного анализа исследования MONALEESA-7 продемонстрировали значительное улучшение ОВ в группе рибоциклиба + ЭТ по сравнению с группой плацебо + ЭТ, при этом медиана ОВ не была достигнута в группе рибоциклиба + ЭТ в сравнении с 40,9 мес в группе плацебо + ЭТ (отношение рисков - ОР 0,71, 95% доверительный интервал - ДИ 0,54-0,95) [31, 33]. Несмотря на то что медиана ОВ в группе рибоциклиба с ЭТ не была достигнута, пороговое значение, установленное протоколом, достигнуто, это подтверждало превосходство рибоциклиба над плацебо в отношении ОВ. На основании этих данных и в соответствии со статистическим планом исследование было признано окончательным [31, 33]. Однако пациентки с HR+/HER2- распространенным РМЖ имеют длительный анамнез естественного развития этого заболевания, и исходы могут меняться с течением времени. Поэтому важно было регистрировать результаты долгосрочного последующего наблюдения в этой группе пациенток [32]. В связи с этим проведен поисковый анализ в исследовании MONALEESA-7, который, вероятно, является самым продолжительным на сегодняшний день (медиана 53,5 мес) клиническим исследованием ингибитора CDK4/6 у пациенток с распространенным РМЖ в пременопаузе. На момент окончания сбора данных умерла 141 (42%) пациентка в группе рибоциклиба и 167 (50%) пациенток в группе плацебо. Медиана ОВ составила 58,7 мес в сравнении с 48,0 мес в группах рибоциклиба и плацебо соответственно (ОР 0,76; 95% ДИ 0,61-0,96); рис. 2 [33].
Аналогично окончательному анализу ОВ также проведена оценка в подгруппах, определенных по варианту ЭТ [33]. Из пациенток, получавших НСИА, умерли 107 (43%) из 248 в группе рибоциклиба и 120 (49%) из 247 в группе плацебо. Медиана ОВ составила 58,7 мес в сравнении с 47,7 мес в группах рибоциклиба и плацебо соответственно (ОР 0,80, 95% ДИ 0,62-1,04); рис. 3 [33, 34]. Из пациенток, получавших тамоксифен, умерли 34 (39%) из 87 в группе рибоциклиба и 47 (52%) из 90 в группе плацебо. Медиана ОВ не поддавалась оценке в группе рибоциклиба и составила 49,3 мес в группе плацебо (ОР 0,71, 95% ДИ 0,45-1,10); рис. 4 [33, 34].
В подгрупповом анализе также произведена оценка ОВ у пациенток с заболеванием de novo [без предшествующей (нео)адъювантной ЭТ/химиотерапии и без предшествующей ЭТ/химиотерапии при распространенном РМЖ, за исключением короткого периода, разрешенного протоколом]. Медиана ОВ не была достигнута в группе рибоцикли-ба и составила 49,6 мес в группе плацебо (ОР 0,53, 95% ДИ 0,36-0,79) [33, 34].
Рис. 1. Медиана ОВ в общей популяции исследования MONALEESA-2 [28, 29].
Время,мес
Профиль безопасности соответствовал таковому при других комбинациях с рибоциклибом в исследованиях III фазы.
На последнем конгрессе ASCO в июне 2022 г. был представлен окончательный анализ по ОВ III фазы исследования PALOMA-2 при медиане наблюдения 90 мес.
Медиана ОВ в группе палбоциклиба и летрозола составила 53,9 мес в сравнении с 51,2 мес в группе плацебо (ОР 0,76, 95% ДИ 0,61-0,96; р=0,3378), см. табл. 1 [27]. Таким образом, на основании проведенных исследований PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3, MONALEESA-7 можно отметить, что комбинация ингибиторов CDK4/6 c ЭТ имеет значимое преимущество во времени до прогрес-сирования по сравнению с моноЭТ в 1-й линии терапии метастатического HR+/HER2- РМЖ (см. табл. 1). При этом значимое преимущество в ОВ в группе пациенток в периоды пре-/пери- и постменопаузы достигнуто только в исследованиях MONALEESA-2, MONALEESA-7.
2-я линия терапии
Эффективность ингибиторов CDK4/6 в комбинации с ЭТ изучалась и во 2-й линии терапии (табл. 2) [16-18, 35-39].
Данные исследований PALOMA-3, MONALEESA-3, MONARCH-2, представленные в табл. 2, подтверждают увеличение медианы времени до прогрессирования при использовании комбинации ингибиторов CDK4/6 c ЭТ в группе пациентов с постменопаузой. При анализе данных ОВ во 2-й линии терапии статистическая значимость получена в исследованиях MONALEESA-3 и MONARCH-2 в группе пациенток в постменопаузе.
MONALEESA-3 представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы, которое проводилось в 174 исследовательских центрах (30 стран). Пациентами были мужчины и женщины в постменопаузе (возраст >18 лет) с гистологически/цитологически подтвержденным HR+/HER2- распространенным РМЖ [7, 35, 36].
Ценность исследования MONALEESA-3 в том, что авторы изучали эффективность рибоциклиба с фулвестрантом или моноЭТ фулвестрантом у пациентов с различной историей предшествующей терапии.
В группу 1-й линии терапии вошли пациенты с впервые установленным диагнозом распространенного РМЖ (de novo) или те, у кого рецидив произошел позже 12 мес после завершения (нео)адъювантной ЭТ без лечения по поводу прогрессирующего или метастатического заболевания. Группа 2-й линии объединяла следующих пациентов:
• рецидив произошел в процессе терапии или в течение 12 мес после завершения (нео)адъювантной ЭТ без лечения, прогрессирующего или метастатического заболевания (ранний рецидив);
• рецидив возник позже 12 мес после завершения (нео) адъювантной ЭТ с последующим прогрессированием после 1-й линии ЭТ;
Рис. 2. Медиана ОВ в общей популяции. Fig. 2. Median OS in the general population.
Рибоциклиб + ЭТ Плацебо + ЭТ
События/n 141/33Б 167/337
Медиана ОВ, мес Б8,7 4e,0
ор да ди) 0,7ó3 (0,ó0e-0,9Só)
—I-1-1-1-1-г~
0 2 4 ó e 10 12 14
"Т"
"Т"
le 20 22 24 2ó 2e 30 32 34 3ó 38 40 42 44 4ó 4e S0 S2 S4 Só Se 60 62 64 óó Мес
Число пациенток в группе риска
Рибоциклиб 335 330 325 320 316 309 304 292 287 279 274 267 259 250 242 235 226 220 210 203 196 191 187 178 155 118 91 66 42 27 8 2 1 0 Плацебо 337 330 325 321 315 311 303 297 290 283 275 262 255 237 223 212 210 199 192 180 175 165 157 146 122 90 63 46 29 17 5 3 0 0
Рис. 3. Медиана ОВ в подгруппе пациенток рибоциклиб/плацебо + гозерилин + НСИА.
Fig. 3. Median OS in the patient subgroup treated with ribociclib/placebo + goserelin + nonsteroidal aromatase
inhibitors.
Рибоциклиб + ЭТ Плацебо + ЭТ
События/n 1D7/248 12D/247
Медиана ОВ, мес 58,7 47,7
ОР (95% ДИ) D,798 (D,615—1 ,D35)
—I—
—I—
D 2 4 6 8 1D 12 14
Число пациенток в группе риска Рибоциклиб 248 245 241 236 233 23D 226 216 213 2D6 2D1 197 193 185 177 173 165 1 Плацебо 247 24D 236 232 226 223 217 211 2D6 2D2 196 187
-1-1-1—I-1-1-1—I-1—I-1-1-1—I-1—I-1-1-1—I-1-1-1
18 2D 2 2 24 2 6 2 8 3 D 32 34 36 38 4D 42 44 46 48 5D 52 54 56 58 6D 62 64 66 Мес
20
2D
Рис. 4. Медиана ОВ в подгруппе пациенток рибоциклиб/плацебо + гозерилин + тамоксифен. Fig. 4. Median OS in the patient subgroup treated with ribociclib/placebo + goserelin + tamoksifen.
Рибоциклиб + ЭТ Плацебо + ЭТ
События/n 34/ei 4l/90
Медиана ОВ, мес н/д 49,3
ОР (9S% ДИ) 0,l0S (0,4S3-i,09l)
—I—I—I—Г
0 2 4 б e
-1-Г"
"T"
i0 i2 i4 i6 ie 20 22 24 26 2e 30 32 34 3б 38 40 42 44 46 4e S0 S2 S4 S6 Se 60 62 64 66 Мес
Число пациенток в группе риска
Рибоциклиб ei eS e4 e4 e3 l9 le l6 l4 l3 l3 l0 66 6S 6s 62 6i 60 S6 SS SS S4 S3 Si 44 3l 2l il i2 Плацебо 90 90 e9 e9 e9 ee e6 e6 e4 ei l9 lS l2 69 66 6i 6i 56 SS 52 Si 49 4e 44 3e 26 il i2 e
20
• прогрессирование или метастатический РМЖ на момент постановки диагноза с прогрессированием после 1-й линии ЭТ без (нео)адъювантной терапии на ранних стадиях [36]. Пациенты, получавшие ранее химиотерапию для лечения метастатической болезни, фулвестрант или любой ингибитор СЭК4/6, не могли быть включены в исследование. Рандомизированы 726 пациентов (484 в группу рибоцикли-ба, 242 в группу плацебо) в соотношении 2:1. Стратификация произведена по наличию/отсутствию метастазов в печень/ легкие и предшествующей ЭТ. Группы сравнения получали либо комбинацию
фулвестранта 500 мг внутримышечно (1 и 15-й дни цикла 1, далее 1-й день каждого 28-дневного цикла) с рибоцикли-бом 600 мг/сут перорально (3 нед с последующим перерывом в течение 1 нед), либо фулвестрант с плацебо. Анализ эффективности проводился в популяции пациентов с назначенным лечением. Проведена оценка безопасности среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. ОВ была вторичной конечной точкой [35].
Первые данные по ОВ в общей популяции (1+2-я линии) были получены при медиане наблюдения 40 мес. В группе пациентов, получавших ри-
боциклиб с фулвестрантом, медиана ОВ не была достигнута по сравнению с группой плацебо + фулвестрант, где медиана ОВ составила 40,0 мес (ОР 0,72, 95% ДИ 0,57-0,92; £=0,00455) [35, 36].
Окончательно ОВ проанализирована в расширенном последующем наблюдении (медиана наблюдения 56,3 мес), показавшем самую длительную медиану ОВ в клиническом исследовании ингибитора CDK4/6 в комбинации с фулвестрантом. Медиана ОВ в общей популяции (1+2-я линии) составила 53,7 мес (рибоциклиб) в сравнении с 41,5 мес (плацебо); ОР 0,73, 95% ДИ 0,59-0,90 (рис. 5). Во 2-й линии лечения медиана ОВ составила 39,7 мес (рибоциклиб) в сравнении с 33,7 мес (плацебо); ОР 0,78, 95% ДИ 0,59-1,04 (рис. 6). Однако необходимо признать, что перекрестные сравнения исследований необходимо интерпретировать с осторожностью из-за различий в характеристиках популяции пациентов, в том числе по предшествующему лечению [36].
На последней конференции ESMO Breast Cancer в мае 2022 г. представлены обновленные результаты III фазы исследования MONALEESA-3. Но эти данные касались анализа ОВ в популяции пациентов, получавших исследуемую комбинацию в 1-й линии терапии. На момент среза данных (12 января 2022 г.) 1-ю линию терапии продолжали 16,5 и 8,6% пациентов в группах рибоциклиба и плацебо соответственно. При этом медиана наблюдения оказалась самой длинной в истории таких исследований, составив 70,8 мес. В группе пациентов, получавших рибоциклиб и фулвестрант в 1-й линии, по сравнению с получавшими плацебо и фулвестрант наблюдалось значимое преимущество в ОВ (медиана ОВ 67,6 мес против 51,8 мес соответственно, ОР 0,67, 95% ДИ 0,50-0,90). Показатель ОВ 5 лет составил 56,5% vs 42,1% для рибоциклиба и плацебо соответственно. Среди пациентов, прекративших лечение, 81,8 и 89,7% получали последующую противоопухолевую терапию. При этом ингибиторы CDK4/6 получали 16,7% vs 35,0% в группах ри-боциклиба и плацебо. На сегодняшний день в истории клинических исследований III фазы, изучающих 1-ю линию ЭТ, данный исследовательский анализ показал самую продолжительную медиану ОВ - 67,6 мес с улучшением на 15,8 мес по сравнению с плацебо и относительным снижением риска смерти на 33% в группе рибоциклиба и фулвестранта. Эти впечатляющие результаты в популяции 1-й линии терапии еще больше поддерживают использование комбинации рибоциклиба с ЭТ у пациентов с HR-по-ложительным, ERBB2-отрицательным метастатическим РМЖ [37].
В исследовании MONARCH-2 авторы изучали медиану ОВ у пациентов, получавших абемациклиб с фулвестрантом, но только во 2-й линии. В отличие от исследования MONALEESA-3 включа-
Таблица 2. Эффективность комбинации ингибиторов CDK4/6 c ЭТ во 2-й линии терапии Table 2. Efficacy of CDK4/6 inhibitors combined with endocrine therapy in treatment line 2
Исследуемая терапия Линия терапии Конечные точки для вариантов терапии ингибитор CDK4/6+ЭТ vs плацебо + ЭТ
Исследование Статус менопаузы мВБП, мес, ОР (95% ДИ) медиана времени до химиотерапии, ОР (95% ДИ) мОВ, мес, ОР (95% ДИ)
Ингибитор CDK4/6 ± фулвестрант
PALOMA-3* [16, 17, 39] Постменопауза. Перименопауза. Пременопауза Палбоциклиб ± фулвестрант »2 9,5 vs 4,6 0,46 (0,36-0,59) р<0,0001 17,6 vs 8,8 0,58 (0,47-0,73) р<0,001 34,9 vs 28,0 0,81 (0,64-1,03) р=0,09# [17] 34,8 vs 28,0 0,81 (0,65-0,99) р=0,0221##[39]
MONALEESA-3 [18, 34, 36] Постменопауза Рибоциклиб ± фулвестрант 1+2-я (общая популяция) 20,5 vs 12,8 0,593 (0,480-0,732) р<0,001 [18] НД vs 29,5 0,70 (0,55-0,88) [34] НД vs 40,0 0,72 (0,57-0,92) р=0,00455 [34] 53,7 vs 41,5 0,726 (0,588-0,897) [36]
2-я или ранний рецидив 14,6 vs 9,1 0,571 (0,443-0,737) [34] Нет данных** 39,7 vs 33,7 0,780 (0,587-1,037) [34]
MONARCH-2* [38] Постменопауза. Пременопауза*** + аналоги ЛГРГ Перименопауза*** Абемациклиб ± фулвестрант 2-я 16,9 vs 9,3 0,536 (0,445-0,645) 50,2 vs 22,1 0,625(0,501-0,779) 46,7 vs 37,3 0,757 (0,606-0,945) р=0,01
Примечание. НД - медиана не достигнута. *В исследования РДШМД-3 и МСИМДРСН-2 были включены пациенты с различным статусом менопаузы (пре-/пери-/постменопауза). **По состоянию на 07.10.2021 данные не опубликованы. ***Значения мВБП и мОВ в исследовании МСИМДРСН-2 для подгруппы пациентов в пре-/перименопаузе не были опубликованы; значения мОВ, мВБП, ОР и ДИ указаны для общей группы пациентов. 'Данные получены при двусторонней оценке гипотезы, входившей в статистический план исследования РДШМД-3. "Данные получены при односторонней оценке гипотезы, не входившей в статистический план исследования РДШМД-3.
Рис. 5. MONALEESA-3, медиана ОВ в общей популяции [36].
Fig. 5. Median OS in the general population of the MONALEESA-3 study [36].
Рибоциклиб + фулвестрант Медиана ОВ 53,7 мес
30 40
Время, мес
Рис. 6. MONALEESA-3, медиана ОВ во 2-й линии [36].
Fig. 6. Median OS in treatment line 2 of the MONALEESA-3 study [36].
Рибоциклиб + фулвестрант Медиана ОВ 39,7 мес
30 40
Время, мес
ли пациентов как в постменопаузе, так и в пре-/перименопа-узе. Пациенты были рандомизированы в соотношении 2:1 и получали абемациклиб или плацебо по 150 мг каждые 12 ч по непрерывной схеме в комбинации с фулвестрантом по 500 мг в соответствии с инструкцией. Стратификацию проводили в зависимости от висцеральных, только костных или других метастазов и чувствительности к предшествующей ЭТ (первичная или вторичная) [38].
Первичной конечной точкой была ВБП по оценке исследователя. ОВ была вторичной конечной точкой. Из 669 включенных женщин 446 были рандомизированы в группу абе-мациклиба и фулвестранта и 223 - в группу плацебо + фулвестрант. В исследование включали пациентов, у которых прогрессирование заболевания возникло в ходе либо неоадъювантной, либо адъювантной ЭТ или в течение 12 мес после окончания адъювантной ЭТ либо при получении ЭТ 1-й линии. Не включали больных, получавших более 1-й линии ЭТ или какую-либо предшествующую химиотерапию по поводу метастатической болезни. Другими критериями исключения были предшествующее лечение
фулвестрантом, эверолимусом или ингибиторами СЭК4/6, наличие висцерального криза или метастазов в центральную нервную систему [38].
Медиана ОВ в общей популяции (пре-/пери- и постменопауза) составила 46,7 мес для абемациклиба с фулвестрантом и 37,3 мес для плацебо с фулвестрантом (ОР 0,757, 95% ДИ 0,606-0,945; £=0,01) [38].
Данные по ОВ, представленные в обновленном анализе РАЬОМА-3, стоит рассматривать с осторожностью, поскольку они требуют дальнейшего изучения [39]. Дело в том, что статистический план исследования РАЬОМА-3 включал оценку медианы ОВ с использованием метода Каплана-Мейера, а значимость - с использованием одностороннего логарифмического рангового теста со стратификацией по наличию или отсутствию чувствительности к предшествующей ЭТ и висцеральных метастазов при рандомизации в группе пациентов, получающих лечение. Все приведенные значения р являлись двусторонними [17]. Заранее заданный порог значимости представлял собой двустороннее значение р, равное 0,047, которое было скорректирова-
но для запланированных промежуточных анализов [17]. Такой низкий заданный порог значимости говорит о том, что вероятность достижения значимости по ОВ была невысокой. Данное предположение подтвердилось при медиане наблюдения 44,8 мес. Медиана ОВ составила 34,9 мес (95% ДИ 28,8-40,0) в группе палбоциклиба и фулвестранта и 28,0 мес (95% ДИ 23,6-34,6) в группе плацебо и фулвестранта. Стратифицированный коэффициент риска смерти составил 0,81 (95% ДИ 0,64-1,03; p=0,09). На сегодняшний день мы нередко видим результаты, когда суррогатная конечная точка, такая как ВБП, статистически значима, а ОВ не достигает этого значения. Такие результаты можно наблюдать в исследованиях BOLERO-2 [40] и PALOMA-3 [17]. Однако в протоколе PALOMA-3 исследователи меняют порог значимости с двустороннего на односторонний для доказательства значимости результатов ОВ [39]. Возможен ли такой подход в клинических исследованиях? Ответ на этот вопрос приводят авторы руководства UCLA Statistical Methods and Data Analytics [41]. «Выбор одностороннего теста значимости после выполнения двустороннего теста, который не смог отклонить нулевую гипотезу, неуместен, независимо от того, насколько "близок" к значимости был двусторонний тест. Неправильное использование статистических тестов может привести к неверным результатам, которые невозможно воспроизвести и которые вызывают большие сомнения - высокая цена за звезду значимости в таблице результатов!» [41]. Несмотря на это, исследование PALOMA-3 является положительным, поскольку увеличение ВБП как первичная конечная точка было достигнуто [17].
Особый интерес представляют данные об эффективности комбинации ингибиторов CDK4/6 c ЭТ во 2-й линии, а именно анализ ОВ у пациенток в пре- и перименопаузе. Данную популяцию больных изучали в исследовании PALOMA-3 (108 женщин) и MONARCH-2 (114 женщин). В исследовании PALOMA-3 медиана ОВ оказалась одинаковой в группах сравнения терапии и составила 38,0 мес для палбоциклиба и фулвестранта и 38,0 мес в группе плацебо с фулвестран-том (ОР 1,07, 95% ДИ 0,61-1,86; p=0,25) [17]. В исследовании MONARCH-2 около 17% включенных в исследование пациенток (114 из 669 пациентов) находились в периоде преме-нопаузы или перименопаузы. Анализ медианы ОВ в этой подгруппе пациенток пока не опубликован. При этом доступна информация в отношении рисков (ОР 0,689, 95% ДИ 0,379-1,252) [38].
Таким образом, можно с уверенностью сказать, что во 2-й линии лечения применение комбинации ингибиторов CDK4/6 с ЭТ достоверно увеличивает время до прогресси-рования во всех исследуемых популяциях (см. табл. 2). Статистически достоверное увеличение медианы ОВ у женщин в постменопаузе продемонстрировано в исследовании MONALEESA-3 и в общей популяции (пре-/пери- и постменопауза) в исследовании MONARCH-2, но за счет пациенток в постменопаузе. ОР в группе пациенток пре- и перименопа-узы выходит за пределы 1 (единицы), что говорит о равной эффективности как комбинации ингибиторов CDK4/6 c ЭТ, так и моноЭТ в исследуемой популяции.
На сегодняшний день доступны результаты поискового анализа в исследованиях MONALEESA-2, 3 и 7. Оценку ОВ проводили в зависимости от клинических данных: возраста пациента (старше или моложе 40 лет), распространенности метастатического поражения (печень, кости), резистентности к ЭТ, редукции дозы препарата, внутреннего молекулярного подтипа.
В исследовании MONALEESA-7 представлен анализ ОВ в зависимости от возраста пациентки (старше или моложе 40 лет) [34]. У пациенток в возрасте до 40 лет медиана ОВ составила 51,3 мес в сравнении с 40,5 мес в группах рибоциклиба и плацебо соответственно (ОР 0,65; 95% ДИ 0,43-0,98). Аналогичная разница, но с более высокими показателями медианы ОВ наблюдалась у пациенток в возрасте >40 лет - 58,8 мес в сравнении с 51,7 мес в группах рибоцикли-ба и плацебо соответственно (ОР 0,81, 95% ДИ 0,62-1,07) [34].
Таблица 3. Эффективность рибоциклиба в зависимости от внутреннего подтипа люминального РМЖ
Table 3. Ribociclib efficacy depending on intrinsic subtype of luminal breast cancer
Рибоциклиб + ЭТ Плацебо + ЭТ
Подтип РМЖ ОВ, медиана, мес 95% ДИ ОВ, медиана, мес 95% ДИ
Люминальный A 68,0 61,5-НД 54,6 48,3-66,2
Люминальный B 58,8 48,3-79,2 44,9 35,5-52,6
HER2E 40,3 33,4-49,0 29,4 23,9-42,0
Базальноподобный 19,4 10,7-33,2 21,2 12,8-НД
Примечание. НД - медиана не достигнута.
В исследованиях МОЫАЬЕЕ8А-7 и 3 дополнительно изучали ОВ у пациентов с метастатическим поражением висцеральных органов [42]. В исследовании МОЫАЬЕЕ8А-3 висцеральные метастазы были выявлены у 293 (60,5%) пациентов в группе рибоциклиба и у 147 (60,7%) в группе плацебо, а в исследовании МОЫАЬЕЕ8А-7 - у 150 (44,8%) и 142 (42,1%) пациентов соответственно. В МОЫАЬЕЕ8А-3 214 пациентов с висцеральными метастазами получали терапию 1-й линии (рибоциклиб, п=137; плацебо, п=77), в то время как 219 пациентов получали терапию 2-й линии или имели ранний рецидив (рибоциклиб, п=151; плацебо, п=68). Легкие и печень были наиболее частыми локализациями висцеральных метастазов у пациентов в МОЫАЬЕЕ8А-3 (49,8 и 44,8% соответственно) и МОЫАЬЕЕ8А-7 (51,4 и 58,2% соответственно). Медиана ОВ у пациентов с висцеральными метастазами в исследовании МОЫАЬЕЕ8А-3 составила 41 мес в группе рибоциклиба и 39,4 мес в группе плацебо. В исследовании МОЫАЬЕЕ8А-7 медиана ОВ в группе рибоциклиба не достигнута, в то время как в группе плацебо показатель составил 39,9 мес. Также в этих исследованиях изучали пациентов с метастазами в печень. В исследовании МОЫАЬЕЕ8А-3 медиана ОВ в группе рибоциклиба была более продолжительной и составила 36,1 мес по сравнению с 24,1 мес в группе плацебо (ОР 0,629, 95% ДИ 0,421-0,942). При этом в исследовании МОЫАЬЕЕ8А-7 в группе рибоциклиба медиана ОВ не была достигнута в отличие от группы плацебо - 33,6 мес (ОР 0,531, 95% ДИ 0,321-0,877). Никаких новых сигналов безопасности не наблюдалось [42].
Также оценка ОВ была проанализирована у пациентов с метастатическим поражением костей скелета. Данные представлены в дополнительном анализе исследования МОЫАЬЕЕ8А-2. Медиана ОВ в группе рибоциклиба составила 72,6 мес, в группе плацебо - 56,4 мес (ОР 0,78, 95% ДИ 0,50-1,21) [43].
В исследовании МОЫАЬЕЕ8А-3 оценивали ОВ в популяции эндокринорезистентных пациентов [35, 36]. В целом 507 пациентов ранее получали ЭТ (342 в группе рибоциклиба и 165 в группе плацебо); 53 (15,5%) и 25 (15,2%) были расценены как резистентные к ЭТ в группах рибоциклиба и плацебо соответственно. Применение рибоциклиба в этих подгруппах ассоциировалось с более высоким показателем медианы ОВ - 35,6 мес (95% ДИ 28,6-42,2) в сравнении с 31,7 мес (95% ДИ 13,0-41,5) при использовании плацебо [35, 36].
Таким образом, результаты поискового анализа в исследованиях МОЫАЬЕЕ8А-2, 3 и 7 подтверждают эффективность рибоциклиба у пациенток вне зависимости от возраста (старше или моложе 40 лет), наличия или отсутствия висцеральных или костных метастазов или наличия эндо-кринорезистентности.
С развитием геномного профилирования большое количество данных указывало на внутреннюю гетерогенность люминального подтипа РМЖ. С помощью использования панели генов РАМ50 кроме люминального А и В подтипа удалось идентифицировать базальноподобный и ЫЕЯ2Е (обогащенный рецептором эпидермального фактора роста человека 2-го типа) люминальные подтипы [44]. Необходимо обратить внимание, что ЫЕЯ2Е люминальный подтип не относится (!) к Her-2/neu положительному РМЖ. В связи с этим был проведен корре-
Рис. 7. Рекомендации ESMO по лечению HR+/Her2- метастатического РМЖ [45]. Fig. 7. ESMO guidelines for the treatment of HR+/Her2-mBC [45].
HR+ HER2- мРМЖ
Висцеральный криз
ГТ (фулвестрант или ИА) + ингибитор CDK4/6
При прогрессировании <12 мес после адъюванта: фулвестрант + ингибитор СDK4/6
Примечание. ИА - ингибитор ароматазы, ГТ - гормональная терапия.
ляционный анализ ОВ в зависимости от внутреннего подтипа у пациентов с лю-минальным HER2- метастатическим РМЖ в исследованиях МОЫАЬЕЕ8А-2, 3 и 7 [44]. Распределение подтипов было следующим: люминальный А - 54,4%, люминальный В - 27,9%, HER2E - 14,7%, базальноподобный - 3,0% [44]. Эффективность комбинации рибоциклиба с ЭТ по сравнению с плацебо + ЭТ представлена в табл. 3 [44].
Как видно из табл. 3, ОВ была связана с подтипом рака как в группе рибо-циклиба + ЭТ, так и в группе плацебо + ЭТ (£<0,0001 для обеих групп) [44].
Объединенный анализ исследований МОЫАЬЕЕ8А-2, 3 и 7 оказался убедительным в отношении данных по ОВ при использовании комбинации рибоциклиба + ЭТ у пациентов с люминальным А, люминальным В и HER2E подтипами РМЖ. Эффективность рибоциклиба + ЭТ у пациентов, имеющих подтип опухоли HER2E, обусловливающий более неблагоприятный исход по сравнению с люми-
нальными А и В подтипами, также дополнительно изучали в III фазе исследования HARMONIA. Пациенты с базальноподобным подтипом (3% в каждой группе) оказались наименее чувствительными к терапии ри-боциклибом, однако эти результаты следует интерпретировать с осторожностью из-за небольшого размера выборки в этой подгруппе. Дополнительной ценностью данного исследования является подтверждение прогностической значимости внутреннего подтипа на основе панели PAM50 относительно ОВ у пациентов, получавших рибоциклиб + ЭТ, и пациентов, получавших только ЭТ. Результаты этого анализа согласуются с результатами предшествующего анализа ВБП с использованием объединенного набора данных исследований MONALEESA.
Выводы
Появление нового класса препаратов - ингибиторов CDK4/6 позволило пересмотреть алгоритм лечения паци-
енток с HR+/HER2- метастатическим РМЖ. На сегодня в 1-й и во 2-й линиях лечения предпочтительно использование комбинации ингибиторов CDK4/6 c ЭТ (рис. 7) [45].
Заключение
Доказанное преимущество ОВ в 1 и 2-й линиях лечения, а также данные подгруппового поискового анализа демонстрируют беспрецедентную эффективность рибоциклиба в комбинации с ЭТ. Представленные в обзоре результаты исследований подтверждают целесообразность применения комбинированной терапии в рутинной практике для лечения HR+/HER2- метастатического РМЖ независимо от возраста, ме-нопаузального статуса пациентки, варианта ЭТ и распространенности болезни.
Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.
Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.
Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. А.В. Снеговой - сбор данных литературы и их интерпретация, написание статьи; И.Б. Кононенко - разработка концепции и дизайна статьи, сбор данных литературы и их интерпретация, написание статьи.
Authors' contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. A.V. Snegovoy - collection of literature data and their interpretation, writing an article; I.B. Kononenko -development of the concept and design of the article, collection of literature data and their interpretation, writing the article.
Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.
Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.
flMTEPATyPA/REFERENCES
1. Messina C, Cattrini C, Buzzatti G, et al. CDK4/6 inhibitors in advanced hormone receptor-positive/HER2- negative breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized trials. Breast Cancer Res Treat. 2018;172(1):9-21. D0I:10.1007/s10549-018-4901-0
2. Ayyagari R, Tang D, Patterson-Lomba 0, et al. Progression-free survival with endocrine-based therapies following progression on non-steroidal aromatase inhibitor among postmenopausal women with hormone receptor positive, human epidermal growth factor receptor-2 negative metastatic breast cancer: a network meta-analysis. Curr Med Res Opin. 2018;34(9):1645-52. D0I:10.1080/03007995.2018.1479246
3. Tripathy D, Im SA, Colleoni M, et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018;19(7):904-15. D0I:10.1016/S1470-2045(18)30292-4
4. Yap YS, Tseng LM, Blackwell KL, et al. First-line ribociclib plus letrozole in postmenopausal Asian women with hormone receptor-positive (HR plus), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): a subgroup analysis from M0NALEESA-2. Abstract presented at: ESMO (European Society for Medical 0ncology) Asia 2016 Congress; December 18, 2016; Singapore, Republic of Singapore. Presidential Symposium.
5. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med. 2016;375(18):1738-48. D0I:10.1056/NEJMoa1609709
6. Shohdy KS, Lasheen S, Kassem L, Abdel-Rahman 0. Gastrointestinal adverse effects of cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitors in breast cancer patients: a systematic review and meta-analysis. Ther Adv Drug Saf. 2017;8(11):337-47. D0I:10.1177/2042098617722516
7. Guo Q, Lin X, Ye L, et al. Comparative efficacy of CDK4/6 inhibitors plus aromatase inhibitors versus fulvestrant for the first-line treatment of hormone receptor-positive advanced breast cancer: a network meta-analysis. Target Oncol. 2019;14(2):139-48. D0I:10.1007/S11523-019-00633-9
8. Malumbres M, Barbacid M. Cellcycle, CDKs and cancer: a changing paradigm. Nat Rev Cancer. 2009;9(3):153-66. D0I:10.1038/nrc2602
9. Bertoli C, Skotheim JM, de Bruin RAM. Control of cell cycle transcription during G1 and S phases. Nat Rev Mol Cell Biol. 2013;14(8):518-28. D0I:10.1038/nrm3629
10. Finn RS, Aleshin A, Slamon DJ. Targeting the cyclin-dependent kinases (CDK) 4/6 in estrogen receptor-positive breast cancers. Breast Cancer Res. 2016;18(1):17. D0I:10.1186/s13058-015-0661-5
11. Palbociclib (IBRANCE). US FDA. 2019. Available at: https://www.fda.gov/drugs/ resources-information-approved-drugs/palbociclib-ibrance. Accessed: 08.05.2022.
12. US FDA. FDA expands ribociclib indication in HR-positive, HER2-negative advanced or metastatic breast cancer. 2020. Available at: https://www. fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-expands-ribociclib-indication-hr-positive-her2-negative-advanced-or-metastatic-breast-cancer. Accessed: 08.05.2022.
13. US FDA. FDA approves abemaciclib for HR-positive, HER2-negative breast cancer. 2020. Available at: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-abemaciclib-hr-positive-her2-negative-breast-cancer. Accessed: 08.05.2022.
14. Finn RS, Crown JP, Lang I, et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol. 2015;16(1):25-35. D0I:10.1016/S1470-2045(14)71159-3
15. Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2016;375(20):1925-36. D0I:10.1056/NEJMoa1607303
16. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phas. Lancet Oncol. 2016;17(4):425-39. D0I:10.1016/S1470-2045(15)00613-0
17. Turner NC, Slamon DJ, Ro J, et al. Overall Survival with Palbociclib and Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2018;379(20):1926-36. DOI:10.1056/NEJMoa1810527
18. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Phase III Randomized Study of Ribociclib and Fulvestrant in Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol. 2018;36(24):2465-72. DOI:10.1200/JCO.2018.78.9909
19. Dickler MN, Tolaney SM, Rugo HS, et al. MONARCH 1, A Phase II Study of Abemaciclib, a CDK4 and CDK6 Inhibitor, as a Single Agent, in Patients with Refractory HR+/HER2- Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2017;23(17):5218-24. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-17-0754
20. Sledge GW, Toi M, Neven P, et al. MONARCH 2: Abemaciclib in Combination With Fulvestrant in Women With HR+/HER2- Advanced Breast Cancer Who Had Progressed While Receiving Endocrine Therapy. J Clin Oncol. 2017;35(25):2875-84. DOI:10.1200/JCO.2017.73.7585
21. Goetz MP, Toi M, Campone M, et al. MONARCH 3: Abemaciclib As Initial Therapy for Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2017;35(32):3638-46. DOI:10.1200/JCO.2017.75.6155
22. Di Leo A, O'Shaughnessy J, Sledge GW, et al. Prognostic characteristics in hormone receptor-positive advanced breast cancer and characterization of abemaciclib efficacy. NPJ Breast Cancer. 2018;4(1):41. DOI:10.1038/s41523-018-0094-2
23. Gao JJ, Cheng J, Bloomquist E, et al. CDK4/6 inhibitor treatment for patients with hormone receptor-positive, HER2-negative, advanced or metastatic breast cancer: a US Food and Drug Administration pooled analysis. Lancet Oncol. 2020;21(2):250-60. DOI:10.1016/S 1470-2045(19)30804-6
24. Zhuang SH, Xiu L, Elsayed YA. Overall survival: a gold standard in search of a surrogate: the value of progression-free survival and time to progression as end points of drug efficacy. Cancer J. 2009;15(5):395-400. DOI:10.1097/PPO.0b013e3181 be231d
25. Flaherty KT, Hennig M, Lee SJ, et al. Surrogate endpoints for overall survival in metastatic melanoma: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet Oncol. 2014;15(3):297-304. DOI:10.1016/S1470-2045(14)70007-5
26. Rugo HS, Finn RS, Diéras V, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019;174(3):719-29. DOI:10.1007/s10549-018-05125-4
27. Finn RS, Rugo HS, Dieras VC, et al. Overall survival (OS) with firstline palbociclib plus letrozole (PAL+LET) versus placebo plus letrozole (PBO+LET) in women with estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer (ER+/HER2-ABC): Analyses from PALOMA-2. J Clin Oncol. 2022;40 (Suppl. 17):LBA1003. DOI:10.1200/JDD.2022.40.17
28. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-2 (ML-2) trial of postmenopausal patients (pts) with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) ± ribociclib (RIB). Ann Oncol. 2021 ;32(5):S1283-346. DOI:10.1016/annonc/annonc741
2?. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall survival (OS) results from the Phase III MONALEESA-2 (ML)-2 trial of postmenopausal patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (Et) ± ribociclib (RIB); Presentation # LBA17_PR Sept 1?, 2021.
30. Johnston S, O'Shaughnessy J, Martin M, et al. Abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer: MONARCH 3 updated results in prognostic subgroups. NPJ Breast Cancer. 2021;7:80. DOI:10.1038/s41523-021-00289-7
31. Tripathy D, Im S-A, Colleoni M, et al. Abstract PD2-04: Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2-) advanced breast cancer (ABC) treate. Poster Spotlight Session Abstracts. 2021:PD2-04-PD2-04. DOI:10.1158/153 8-74 4 5.SABCS20-PD2-04
32. Nabieva N, Fasching PA. Endocrine Treatment for Breast Cancer Patients Revisited - History, Standard of Care, and Possibilities of Improvement. Cancers (Basel). 2021;13(22):5643. DOI:10.3390/cancers13225643
33. Im S-A, Lu Y-S, Bardia A, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med. 201?;381(4):307-16. DOI:10.1056/NEJMoa1903765
34. Lu YS, El-Saghir N, Hurvitz S, et al. Overall survival results by age subgroup from the phase III MONALEESA-7 trial of premenopausal patients with HR+/HER2-advanced breast cancer treated with endocrine therapy ± ribociclib. Presented at: 2021 ESMO Breast Cancer Virtual Congress; May 5-8, 2021. Abstract 93MO.
35. Slamon DJ, Neven P, Chia SKL, et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med. 2020;382:514-24. DOI:10.1056/NEJMoa1911149
36. Slamon DJ, Neven P, Chia S, et al. Ribociclib plus fulvestrant for postmenopausal women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer in the phase III randomized MONALEESA-3 trial: updated overall survival. Ann Oncol. 2021;32(8):1015-24. DOI:10.1016/j.annonc.2021.05.353
37. Neven P, Fasching PA, Chia S, et al. LBA4 Updated overall survival (OS) results from the first-line (1L) population in the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (PTS) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with ribociclib (RIB) + fulvestrant (FUL). Ann Oncol. 2022;33(Suppl. 3):S194. DOI:10.1016/j.annonc.2022.03.280
38. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2-Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy - MONARCH 2. A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-24. DOI:10.1001/jamaoncol.2019.4782
39. Cristofanilli M, Rugo HS, Im S-A, et al. Overall survival (OS) with palbociclib (PAL) + fulvestrant (FUL) in women with hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): Updated analyses from PALOMA-3. J Clin Oncol. 2021;39(15):1000. DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.1000
40. Piccart M, Hortobagyi GN, Campone M, et al. Everolimus plus exemestane for hormone-receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-2-negative advanced breast cancer: overall survival results from BOLERO-2. Ann Oncol. 2014;25(12):2357-62. DOI:10.1093/annonc/mdu456
41. FAQ: What are the differences between one-tailed and two-tailed tests? Available at: https://stats.oarc.ucla.edu/other/mult-pkg/faq/general/faq-what-are-the-differences-between-one-tailed-and-two-tailed-tests. Accessed: 08.05.2022.
42. Yardley DA, Nusch A, Yap YS, et al. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced breast cancer (ABC) with visceral metastases (mets), including those with liver mets, treated with ribociclib (RIB) plus endocrine therapy (ET) in the MONALEESA (ML) -3 and -7 trials. J Clin Oncol. 2020;38(15):1054. DOI:10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.1054
43. O'Shaughnessy J. Overall survival subgroup analysis by metastatic site from the phase 3 MONALEESA-2 study of first-line ribociclib+letrozole in postmenopausal patients with advanced HR+/HER2- breast cancer. Presentation # GS2-01 - Oral Home SABCS 2021. Accessed: 12.12.2021.
44. Carey L. Correlative analysis of overall survival by intrinsic subtype across the MONALEESA-2, -3, and -7 studies of ribociclib + endocrine therapy in patients with HR+/HER2- advanced breast cancer, Presentation # GS2-00 - Oral. Available at: https://www.sabcs.org/ Accessed: 08.05.2022.
45. Gennari A, André F, Barrios CH, et al. ESMO Clinical Practice Guideline for the diagnosis, staging and treatment of patients with metastatic breast cancer. Ann Oncol. 2021;32(12):1475-1495. DOI:10.1016/j.annonc.2021.09.019
Статья поступила в редакцию / The article received: 11.04.2022 Статья принята к печати / The article approved for publication: 15.06.2022
omnidoctor.ru
