CC BY
31
Ингибиторы CDK4/6 в терапии метастатического рака молочной железы. Выбор оптимальной терапии эстроген-рецептор-положительного НЕЯ2-отрицательного метастатического рака молочной железы: общероссийский анализ предпочтений врачей («Прометей») -первые результаты опроса
Е.В. Артамонова1-3, Е.И. Коваленко1, Л.В. Болотина4, М.Б. Стенина1, Р.В. Орлова5, 6, М.А. Мухина7
ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24; 2кафедра онкологии и лучевой терапии ФГБОУВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет
им. Н.И. Пирогова» Минздрава России; Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1; 3кафедра онкологии и торакальной хирургии ФДО ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского»; Россия, 129110Москва, ул. Щепкина, 61/2, корп. 1; 4Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена — филиал ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3; 5ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет»; Россия, 199034 Санкт-Петербург,
Университетская набережная, 7—9; 6СПбГБУЗ «Городской клинический онкологический диспансер»; Россия, 198255Санкт-Петербург, проспект Ветеранов, 56; 7ООО «Пфайзер Инновации»; Россия, 123112 Москва, Пресненская набережная, 10
Контакты: Елена Владимировна Артамонова artamonovae@mail.ru
Появление нового класса препаратов — ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6 (CDK4/6) — изменило парадигму лечения пациенток с люминальным HER2-отрицательным метастатическим раком молочной железы (мРМЖ). Высокая эффективность новой стратегии была продемонстрирована в рандомизированных клинических исследованиях как при гормоночувствительном, так и при гормонорезистентном мРМЖ, а затем подтверждена наблюдательными программами, и на сегодняшний день эксперты единодушно называют ингибиторы CDK4/6 обязательным компонентом последовательной терапии, причем большинство отдают предпочтение их назначению в 1-й линии. Однако назначение новых препаратов в реальной клинической практике определяется целым рядом факторов, включая информированность врачей, их личный опыт и субъективные предпочтения, а также финансовое обеспечение и доступность лекарства в конкретном регионе. Для ответа на эти вопросы был проведен опрос «Прометей», целью которого явилась оценка частоты назначения ингибиторов CDK4/6, а также других видов лечения в 1-2-й линиях терапии люми-нального HER2-отрицательного мРМЖ в реальной клинической практике в России и определение факторов и предпочтений врачей, влияющих на выбор терапии. Опрос целевой аудитории, ответы которой можно считать достоверными и отражающими сегодняшнюю российскую клиническую практику лечения мРМЖ, показал, что подавляющее большинство врачей (78 %) ожидают максимальную пользу от применения ингибиторов CDK4/6 в 1-й линии терапии, однако в реальной клинической практике назначение этих препаратов в 1-й линии практикуют только 35 % респондентов. Во 2-й линии терапии ингибиторы CDK4/6 назначают 45 % опрошенных, в 3-й (и более) линии — 20 %. По мнению ответивших, основными препятствиями к назначению ингибиторов CDK4/6являются нерешенные вопросы доступности терапии (44 % опрошенных) и ее стоимость (34 %). Среди всех предложенных о клинических критериев только критерий «висцеральные метастазы с нарушением функции внутренних органов» влияет на решение не назначать комбинацию гормонотерапии и ингибитора CDK4/6 в 1-2-й линиях терапии. Такие критерии, как статус по шкале ECOG, статус менопаузы, подтип опухоли, предшествующая химиотерапия и сроки прогрессирования, не определяют выбор при <в принятии решения не назначать комбинированную гормонотаргетную терапию.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, ингибиторы CDK4/6, палбоциклиб, российская клиническая практика
ее
Для цитирования: Артамонова Е.В., Коваленко Е.И., Болотина Л.В. и др. Ингибиторы CDK4/6 в терапии метастатического рака молочной железы. Выбор оптимальной терапии эстроген-рецептор-положительного HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы: общероссийский анализ предпочтений врачей («Прометей») — первые результаты опроса. Опухоли женской репродуктивной системы 2020;16(3):37—45.
DOI: 10.17650/1994-4098-2020-16-3-37-45
о
BY 4.0
CDK4/6 inhibitors in the treatment of metastatic breast cancer. Choosing optimal therapy for estrogen-receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer: analysis of doctors' preferences ("Prometheus") in Russia — first results of the survey
E.V. Artamonova1-3, E.I. Kovalenko1, L.V. Bolotina4, M.B. Stenina1, R.V. Orlova5 6, M.A. Mukhina7
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 23 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia; 2Department of Oncology and Radiation Therapy, N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health
of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia; 3Department of Oncology and Thoracic Surgery, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research and Clinical Institute;
Build. 1, 61/2 Shchepkina St., Moscow 129110, Russia; 4P.A. Hertzen Moscow Oncology Research Institute — branch of the National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia; 5Saint-Petersburg State University; 7—9 Universitetskaya Naberezhnaya, Saint-Petersburg 199034, Russia; 6City Clinical Oncological Dispensary; 56 Veteranov Avenue, Saint-Petersburg 198255, Russia; 7Pfizer Innovations LLC; 10 Presnenskaya Naberezhnaya, Moscow 123112, Russia
The emergence of a new class of drugs — inhibitors of cyclin-dependent kinases 4/6 (CDK4/6) — has changed the paradigm of treatment of patients with luminal HER2 negative metastatic breast cancer. Their effectiveness is confirmed not only by randomized, but also observational studies on a wide heterogeneous population of patients from daily clinical practice; the use of these drugs in the 1st line is significantly expanding in the world. On the territory of the Russian Federation, an observational study of Prometheus was carried out, the purpose of which was to assess the frequency of prescribing CDK4/6 inhibitors, as well as other types of treatment in 1—2nd lines in real clinical practice in Russia, as well as factors and preferences of doctors influencing the choice of therapy. A survey of the target audience, whose answers can be considered reliable and reflecting today's Russian clinical practice in the treatment of breast cancer, showed that, despite the fact that the overwhelming majority of doctors (78 %) believe that the maximum benefit from the appointment of CDK4/6 inhibitors is expectedfor the 1st line therapy, in real clinical practice, only 35 % of doctors practice 1st line prescription. In the 2nd line of therapy, CDK4/6 inhibitors are prescribed by 45 % of experts, in the 3rd (or more) line — 20 %. According to the respondents, the main obstacle to the appointment of CDK4/6 inhibitors is the unresolved issues of the availability of therapy (44 %) and its cost (34 %). Among all the proposed clinical criteria, only the criterion "visceral metastases with impaired function of internal organs " influences the decision not to prescribe a combination of hormonal therapy and a CDK4/6 inhibitor in 1—2nd lines of therapy. Criteria such as ECOG status, menopause status, tumor subtype preceding chemotherapy, timing of progression do not determine the choice when deciding not to prescribe combination therapy.
Key words: metastatic breast cancer, CDK4/6 inhibitors, palbociclib, Russian clinical practice
For citation: CDK4/6 inhibitors in the treatment of metastatic breast cancer. Choosing optimal therapy for estrogen-receptor-positive HER2-negative metastatic breast cancer: analysis of doctors' preferences ("Prometheus") in Russia — first results of the survey. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2020;16(3):37—45. (In Russ.).
CT
о
о £ £ re
о S S
iz
Введение
Метастатический рак молочной железы (мРМЖ) остается практически неизлечимым заболеванием с медианой общей выживаемости (ОВ) 3 года и 5-летней выживаемостью только 25 % [1]. Около 60—70 % всех случаев рака молочной железы (РМЖ) относятся к люминальному HER2-отрицательному подтипу, который характеризуется наличием эстрогеновых рецепторов (ЭР+) при отсутствии гиперэкспрессии НЕЯ2 (НЕЯ2-) и высокой вероятностью ответа на гормонотерапию (ГТ). В течение многих лет основным методом лечения женщин с ЭР+ HER2— мРМЖ в пре- и постменопаузе была последовательная эндокринная терапия даже при наличии висцеральных метастазов (но при отсутствии висцерального криза) [2, 3]. По сравнению с химиотерапией (ХТ) монорежимы ГТ характеризуются значительно меньшей токсичностью и, по данным метаанализа, обеспечивают сопоставимые показатели выживаемости при несколько меньшей частоте объективного ответа [4].
К сожалению, в подавляющем большинстве случаев опухоль демонстрирует приобретенную, а иногда
и исходную гормонорезистентность, что рано или поздно приводит к неудаче лечения и прогрессированию процесса. В соответствии с общепринятой классификацией тип гормонорезистентности определяется клинически и зависит от сроков прогрессирования болезни на фоне того или иного вида ГТ. При первичной (исходной) гормонорезистентности прогрессирование болезни отмечается в течение первых 2 лет проведения адъювантной ГТ или в течение первых 6 мес одной линии ГТ, проводимой по поводу мРМЖ. Вторичная (приобретенная) гормонорезистентность регистрируется при прогрессировании болезни после первых 2 лет адъювантной ГТ и до 1 года после ее окончания, а также при прогрессировании после первых 6 мес одной линии ГТ, проводимой по поводу мРМЖ [5]. Эти концепции побудили к разработке дополнительных стратегий и новых классов агентов, нацеленных на другие паттерны роста, чтобы преодолеть устойчивость к ГТ или увеличить время до ее возникновения.
Смена фаз клеточного цикла (а также транскрипция и процессинг мРНК) регулируется циклинзависи-мыми киназами (cyclin-dependent kinases, CDK) —
большой группой белков семейства серин-треониновых киназ, которые действуют совместно с белками-партнерами (циклинами). Результатом их гиперэкспрессии является эндокринонезависимая активация клеточного цикла и пролиферация клеток [6—8], и это открытие было удостоено в 2001 г. Нобелевской премии в области медицины [9]. При ЭР+ РМЖ потеря контроля над CDK4/6 оказалась важнейшим механизмом эстро-геннезависимой активации нижележащих сигнальных путей, а совместная блокада рецепторов эстрогенов и CDK4/6 продемонстрировала синергизм на этапе экспериментальных исследований [10, 11], а затем и в клинике. Появление нового класса препаратов — ингибиторов CDK4/6 — изменило парадигму лечения пациенток с люминальным (ЭР+) HER2— мРМЖ. За последние 2 года ингибиторы CDK4/6 в сочетании с ГТ полностью утвердились в качестве стандарта лечения ЭР+ HER2— мРМЖ, т. к. продемонстрировали значимое увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП) как в 1-й, так и 2-й линиях [12—21], а также — в нескольких исследованиях — и ОВ [12—17] при удовлетворительном профиле токсичности. Согласно рекомендациям, эти препараты можно комбинировать с ингибиторами ароматазы (ИА) или фулвестрантом, они эффективны при de novo или рецидивирующем мРМЖ, в 1-й или 2-й линии, в случаях первичной или вторичной гормонорезистентности, у женщин в пост- и пременопаузе (в комбинации с овариальной супрессией) и у мужчин (также в комбинации с агони-стом гонадотропин-рилизинг-гормона) [22]. В настоящее время для клинического применения в комбинации с ГТ в России одобрены 3 ингибитора CDK4/6: палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб. Кроме того, абемациклиб может назначаться в монорежиме у интенсивно предлеченных пациенток.
Метаанализ, включивший данные 50 029 пациенток из 140 исследований II—III фазы, опубликованных в период с 2000 по 2017 г. и оценивавших эффективность ХТ и ГТ с таргетной терапией или без нее у женщин в постменопаузе с ЭР+ HER2— мРМЖ, продемонстрировал, что в 1-й и 2-й линиях лечения комбинация ингибиторов CDK4/6 с ГТ превосходит ГТ по показателю ВБП [23]. Более того, ни один режим ХТ в сочетании с таргетной терапией или без нее не имел преимуществ по ВБП перед комбинацией CDK4/6 + ГТ. Представленный метаанализ в очередной раз подтвердил высокую эффективность ингибиторов CDK4/6 и укрепил их позиции в качестве «золотого стандарта» 1-2-й линий лечения.
Помимо рандомизированных, про- и ретроспективные мировые наблюдательные исследования по оценке эффективности и безопасности применения
ингибиторов CDK4 /6 (в частности, палбоциклиба) в 1-2-й линиях терапии распространенного РМЖ в широкой гетерогенной популяции пациенток из ежедневной клинической практики отметили высокую частоту объективного ответа — до 59,9 %, медиану ВБП, сопоставимую с таковой в рандомизированных исследованиях, — 20,0—29,4 мес, более редкую необходимость коррекции дозы и неуклонный рост доли назначения комбинированной терапии за счет повышения доверия специалистов [24—28]. Эти данные послужили основой для проведения опроса «Прометей». Опрос был инициирован ООО «Пфайзер Инновации» при технической поддержке компании «ТС Онколоджи».
Целью данного опроса явилась оценка частоты назначения ингибиторов CDK4/6, а также других видов лечения в 1-2-й линиях лечения люминального HER2— мРМЖ в реальной клинической практике в России, а также факторов и предпочтений врачей, влияющих на выбор терапии.
Материалы и методы
На территории РФ проведен опрос «Прометей» — «выбор оптимальной терапии ЭР+ НЕЯ2— мРМЖ: общероссийский анализ предпочтений врачей».
С 29 июня по 31 июля 2020 г. компанией «ТС Он-колоджи» через мультидисциплинарный портал www.med4share.ru проведено веб-анкетирование специалистов здравоохранения, которые занимаются лечением пациенток с мРМЖ. В результате было получено и обработано 78 анкет.
Были заданы следующие вопросы:
1. Специальность.
2. Регион.
3. Место работы.
4. Число пациенток с РМЖ, которых врач наблюдает в неделю.
5. В какой линии терапии Вы ожидаете максимальную пользу от назначения ингибиторов CDK4/6 пациентке с люминальным HER2— мРМЖ?
6. В какой линии терапии Вы обычно назначаете ингибиторы CDK4/6 пациентке с люминальным HER2— мРМЖ в Вашей реальной практике?
7. Обсуждая 1-ю линию терапии, какие клинические критерии конкретной пациентки с люминальным HER2— мРМЖ определяют Ваш выбор в пользу назначения следующих вариантов лечения: моногормонотерапия ИА, моногормонотерапия фулвестрантом, ХТ, комбинация ГТ + ингибиторы CDK4/6?1
8. Обсуждая 1-ю линию терапии, какие критерии, связанные с висцеральным поражением у конкретной
о
о £ £
<о
'Участникам опроса были предложены для сравнения следующие клинические критерии: статус по шкале ECOG, подтип опухоли, статус менопаузы, локализация и количество метастазов, сроки рецидива.
о
о £ £ re
пациентки с люминальным НЕЯ2— мРМЖ, определяют Ваш выбор в пользу назначения следующих вариантов лечения?
9. Обсуждая 2-ю линию терапии, какие клинические критерии конкретной пациентки с люминальным НЕЯ2— мРМЖ определяют Ваш выбор в пользу назначения следующих вариантов лечения: моногормонотерапия ИА, моногормонотерапия фулвестран-том, комбинация эксеместана с эверолимусом, ХТ?2
10. Обсуждая 1-2-ю линию терапии, какие клинические критерии конкретной пациентки с люминаль-ным НЕЯ2— мРМЖ определяют Ваше решение не назначить комбинацию ГТ и ингибитора CDK4/6?
11. С Вашей точки зрения, что сейчас ограничивает применение комбинации ГТ и ингибитора CDK4/6?3
12. По Вашему опыту, какова доля пациенток с мРМЖ, которые проявляют готовность активно участвовать при выборе опции терапии (например, внятно делятся своими ожиданиями от лечения, задают вопросы о потенциальной эффективности и переносимости различных вариантов терапии)?
Результаты
Подавляющее число участников опроса (97 %) составили врачи-онкологи, работающие в онкологических диспансерах и имеющие достаточный опыт лечения больных РМЖ (наблюдают в неделю минимум 10 пациенток с РМЖ, подавляющее большинство наблюдают 10—30 пациенток), остальные 3 % указали в качестве своей специальности «врач-хирург». В опросе участвовали врачи из восьми федеральных округов РФ, большинство (36 %) врачей — представители Центрального федерального округа.
По мнению большинства специалистов (78 %), максимальная польза от ингибиторов CDK4/6 ожидается при их назначении пациентке с ЭР+ НЕЯ2— мРМЖ в 1-й линии терапии, наименее результативным будет назначение ингибиторов CDK4/6 в 3-й и последующих линиях. Несмотря на это, 65 % специалистов в своей практике продолжают назначать ингибиторы CDK4/6 во 2-й и последующих линиях терапии, и лишь 35 % назначают их в 1-й линии (рис. 1).
При выборе режима лечения 1-й линии основными факторами в пользу назначения ХТ были статус по шкале ECOG 2 балла (56,4 % онкологов предпочитают назначать ХТ), висцеральные метастазы (69 % респондентов склоняются к ХТ), а также ранние рецидивы (75,6 % онкологов высказались в пользу ХТ). ГТ в самостоятельном виде (ИА
1-я линия/First Line
2-я линия/Second Line
3-я и последующие линии/Third and subsequent lines
Рис. 1. Частота назначения ингибиторов CDK4/6 в различных линиях терапии в реальной клинической практике
Fig. 1. Frequency of administration of CDK4/6 inhibitors in different lines of therapy in routine clinical practice
или фулвестрант) большинство онкологов предпочитают назначать при статусе по шкале 0—1 балл (71,8 и 79,9 % онкологов соответственно), у больных в постменопаузе (69,2 и 62,8 %), при наличии метастазов в костях (55,4 и 37,2 %) или смешанных метастазов (41,1 и 51,28 %), и при поздних рецидивах болезни (71,8 и 61,8 % соответственно). При выборе комбинации ингибитора CDK4/6 и ГТ имеют значение такие факторы, как статус по шкале ECOG 0—1 балл (73,1 %), смешанные метастазы (92,3 %) (рис. 2). Комбинированную терапию при поздних рецидивах предпочитают 46,1 % респондентов, при ранних — 53,9 %.
Очевидно, что весомыми основаниями для предпочтения ХТ в 1-й линии явились ранние рецидивы и висцеральные метастазы, при этом 74 (94,9 %) и 77 (98,7 %) врачей склоняются к назначению ХТ при наличии очагов в нескольких органах или 3 и более очагов в одном органе соответственно. Эти же факторы являются определяющими для назначения ингибиторов CDK4/6: 62 (79,5 %) врача предпочитают комбинацию при наличии метастазов в нескольких органах, 54 (69,2 %) — при 3 и более очагах в одном органе. При этом висцеральные метастазы с нарушением функции внутренних органов (висцеральный криз) являются безоговорочным показанием для назначения ХТ для большинства. При висцеральных метастазах ГТ в самостоятельном виде (ИА или фулвестрант) отдавалось предпочтение при отсутствии поражения печени
о S S re
^Участникам опроса были предложены для сравнения следующие клинические критерии: статус по шкале ECOG, подтип опухоли, статус
менопаузы, локализация и количество метастазов, сроки рецидива.
3Возможно несколько вариантов.
% 100
-55,4-
"513"
40
I-■ ■
3,8 Hn
Висцеральные/lfera/
Костные/йоле
Смешанные/Mim/
Моногормонотерапия ингибиторами ароматазы/ Monohormone therapy with aromatase inhibitors
Моногормонотерапия
фулвестрантом/ Monohormone therapy with fu/vestrant
Химиотерапия/ Chemotherapy
Комбинация гормонотерапии
и ингибитора CDK4/6 / Combination of hormone therapy and a CDK4/6 inhibitor
Рис. 2. Назначение 1-й линии в зависимости от локализации метастазов Fig. 2. Administration of first-line therapy depending on metastasis location
(59 (75,6 %) и 41 (52,6 %) опрошенный «за» назначение ИА и фулвестранта соответственно), наличии 1—2 очагов в одном органе (64 (82,1 %) и 52 (66,7 %)) или наличии очагов только в одном органе (58 (74,4 %) и 49 (62,8 %)) (рис. 3).
При обсуждении выбора режимов 2-й линии при назначении ХТ для 76,9 % участников опроса имеет значение такой фактор, как раннее прогресси-рование, т. е. гормонорезистентность, для 69,2 % — наличие смешанных метастазов. Участники опроса не назначают ХТ пациенткам с костным поражением. Монорежимы ГТ ИА или фулвестрантом предпочитают назначать при позднем прогрессировании 87,2 и 74,4 % врачей соответственно и при наличии метастазов в костях. По мнению большинства экспертов, характеристики пациентки для назначения во 2-й линии терапии эверолимуса и эксеместана могут быть следующими: статус по шкале ECOG 0—1 балл (61,5 %), постменопауза (57,7 %), сме-
шанные метастазы (69,2 %), позднее (51,2 %) или раннее (48,7 %) прогрессирование.
Таким образом, опрос целевой аудитории, ответы которой можно считать достоверными и отражающими сегодняшнюю российскую клиническую практику лечения мРМЖ, показал, что, хотя подавляющее большинство врачей (78 %) считают, что максимальная польза от применения ингибиторов CDK4 /6 ожидается в 1-й линии терапии, в реальной клинической практике ингибиторы CDK4/6 назначают в 1-й линии только 35 % врачей. Во 2-й линии терапии ингибиторы CDK4/6 назначают 45 % экспертов, в 3-й (и более) линии — 20 %. По мнению ответивших, основными препятствиями к назначению ингибиторов CDK4/6 являются нерешенные вопросы доступности терапии (44 %) и ее стоимость (34 %). Среди всех предложенных клинических критериев только критерий «висцеральные метастазы с нарушением функции внутренних органов» влияет на решение
%
90 80
70 60 50 40 30 20 10 0
Il 4 .11 J и
Висцеральные метастазы Висцеральные метастазы Висцеральные метастазы
без поражения c поражением с нарушением функции
печени/Visceral печени/ Viscera/
metastases without liver metastases with liver
involvement involvement
I Моногормонотерапия ингибиторами ароматазы/ Monohormone therapy with aromatase inhibitors
внутренних органов/ Visceral metastases with impaired internal organ function
I Моногормонотерапия фулвестрантом/ Monohormone therapy with fulvestrant
1-2 очага в 1 органе/ 3 и более оЧаГов 1-2 foci in one organ в 1 органе/>3 foci in one organ
Очаги в нескольких
висцеральных органах/Foci in severa/ viscera/ organs
49
II .
Очаги только в 1 органе/
Foci on/y in one organ
I Химиотерапия/ ■ Комбинация гормонотерапии и ингибитора
Chemotherapy CDK4/6/Combination of hormone therapy and a CDK4/6 inhibitor
CT
о
о £ £ re
Рис. 3. Назначение 1-й линии в зависимости от локализации метастазов и объема поражения Fig. 3. Administration of first-line therapy depending on metastasis location and tumor spread
80
60
20
0
58
о
о £ £ re
о S S re
не назначать комбинацию ГТ и ингибитора CDK4/6 в 1-2-й линиях терапии. Такие критерии, как статус по шкале ECOG, статус менопаузы, подтип опухоли, предшествующая ХТ, сроки прогрессирования, не определяют выбор при принятии решения не назначать комбинированную терапию.
Обсуждение
Как показали международные многоцентровые рандомизированные клинические исследования, ингибиторы CDK4/6 эффективны как в 1-й, так и во 2-й и последующих линиях терапии ЭР+ HER2— мРМЖ, однако большинство экспертов ESMO-ABC предпочитают их назначение в 1-й линии, что обеспечивает наибольшую пользу от новой стратегии [22]. Согласно опросу, большая часть российских специалистов (78 %) также уверены, что максимальная польза будет получена при назначении ингибиторов CDK4/6 в 1-й линии, но при этом только около 1/3 врачей назначают ингибиторы CDK4/6 + ГТ в 1-й линии. Этот показатель может приблизительно отражать долю пациенток с мРМЖ, получающих комбинированную терапию 1-й линии в РФ, и он ниже, чем в ряде других стран. Так, согласно проведенным наблюдательным исследованиям, в мире применение ингибиторов CDK4/6 в 1-й линии значительно расширяется. Как показал анализ данных 346 пациенток с ЭР+ HER2— мРМЖ из немецкого клинического регистра OPAL, аккумулирующего информацию обо всех видах лечения, характеристиках пациентов, опухолей и клинических исходах, в 2018 г. в 1-й линии ингибиторы CDK4/6 назначались 62 % пациенток, ХТ — 20 %, только ГТ — 19 %. В 2019 г. применение ингибиторов CDK4/6 в 1-й линии увеличилось до 66 % (16 % — ХТ, 18 % — ГТ), а в 2020 г. - до 76 % (13 % - ХТ, 11 % - ГТ) [29]. Пациентки, получавшие ХТ, были моложе пациенток, получавших ингибиторы CDK4/6 (медиана возраста составила 60 лет против 67 лет), и чаще имели индекс коморбидности 0 (90 % против 83 %). На выбор ХТ в 1-й линии оказывали влияние такие факторы, как необходимость достижения быстрого ответа на лечение и наличие висцеральных метастазов. Пациентки, получавшие только ГТ, были старше (медиана возраста получавших комбинированное лечение составила 75 лет против 67 лет), реже имели статус по шкале ECOG 0 баллов (31 % против 38 %). Кроме того, при выборе ГТ имели значение такие факторы, как предпочтение пациенток, пожилой возраст, неудовлетворительное общее состояние. Мнение немецких коллег в какой-то степени перекликается с мнением российских специалистов, предпочитающих назначать ХТ при наличии висцеральных метастазов и ГТ — при их отсутствии.
Одной из основных обсуждаемых проблем является вопрос, должны ли все без исключения пациентки получать ингибиторы CDK4/6, особенно если речь
идет об ограниченном метастатическом поражении. Безусловно, существует подгруппа пациенток, у которых отмечается длительная стабилизация только на фоне ГТ. Тем не менее все основные исследования демонстрируют практически удвоение ВБП при добавлении ингибитора CDK4/6 к ГТ во всех подгруппах, в том числе и у больных только с метастазами в костях. Объединенный анализ данных 3 рандомизированных исследований (PALOMA-2, MONALEESA-2, MONARCH-3; n = 1827), проведенный FDA, показал, что пожилые пациентки получают такую же пользу от ингибиторов CDK4/6, как и более молодые женщины, причем лечение проводится без неприемлемой токсичности [30]. Таким образом, популяция пациенток, не нуждающихся в добавлении ингибитора CDK4/6 к ГТ, до сих пор не определена, что обусловливает целесообразность назначения этих препаратов у всех пациенток в 1-й линии. Это же касается и случаев мРМЖ с висцеральными метастазами без висцерального криза — подгрупповые анализы исследований подтвердили высокую частоту объективного ответа и пользу от комбинированной терапии. Пациентки с ранним прогрессированием на фоне адъ-ювантной ГТ, т. е. с наличием гормонорезистентности, представляют собой сложную для курации популяцию. Части из них, безусловно, в 1-й линии может потребоваться ХТ, которую выбирают 75,6 % российских специалистов. Однако, как показали подгрупповые анализы исследований PALOMA-2 и MONALEESA-7, в которые вошло, соответственно, 22 и 30 % пациенток с ранними рецидивами, комбинация CDK4/6 с ИА в 1-й линии терапии имеет преимущество в ВБП перед ГТ [17, 18]. У пациенток с ранними рецидивами или при прогрес-сировании на фоне 1-й линии ГТ мРМЖ в исследовании MONALEESA-3 комбинация рибоциклиба с фул-вестрантом обеспечила медиану ВБП 14,6 мес со снижением относительного риска прогрессирования на 43 % по сравнению с монотерапией фулвестрантом [14]. В исследовании PALOMA-3 комбинация палбоци-клиба с фулвестрантом у более интенсивно предлечен-ных пациенток с прогрессированием на фоне предшествующей ГТ позволила увеличить медиану ВБП до 9,5 мес по сравнению с 4,6 мес на фоне монотерапии фул-вестрантом, снизив относительный риск рецидива на 54 %. Увеличение ВБП отмечено во всех анализируемых подгруппах независимо от вида гормонорезистентности, уровня экспрессии гормональных рецепторов и мутационного статуса PIK3CA [21]. Это говорит о том, что комбинированная терапия высокоэффективна, в том числе и при наличии признаков гормонорезистентности.
Активно обсуждаемым является также вопрос о выборе оптимального «эндокринного партнера» для комбинации с ингибитором CDK4/6 (ИА или фулве-странт) в 1-й линии. Традиционно в качестве монотерапии ИА применяются в 1-й линии, а фулве-
странт — во 2-й. Примечательно, что исследование III фазы FALCON, сравнивающее анастрозол и фул-вестрант для пациенток с ЭР+ HER2— мРМЖ, ранее не получавших ГТ, показало увеличение ВБП в группе с фулвестрантом (16,6 мес против 13,8 мес; отношение рисков (ОР) 0,80; p = 0,049), но при этом наибольшая польза наблюдалась у пациенток без висцеральных метастазов (медиана ВБП 22,3 мес против 13,8 мес; ОР 0,59), а при их наличии преимущества фулвестранта перед анастрозолом не отмечено [31]. В основных исследованиях III фазы в 1-й линии ингибиторы CDK4/6 комбинировались с ИА. Исследование MONALEESA-3, посвященное добавлению рибоциклиба к фулвестранту, включало широкую популяцию пациенток: как с de novo мРМЖ, так и с ранними и поздними рецидивами после (нео)адъювантной ГТ, а также с прогрессированием на фоне 1-й линии терапии. При этом у пациенток, получавших комбинацию рибоциклиба с фулвестрантом как в 1-й, так и во 2-й линиях, отмечено сопоставимое снижение риска прогрессирования при добавлении ри-боциклиба (ОР 0,58) [14], что вызвало продолжение дискуссии о том, какой же «гормональный партнер» является наилучшим в 1-й линии. На этот вопрос в полной мере ответило многоцентровое рандомизированное исследование II фазы PARSIFAL, целью которого была оценка эффективности палбоциклиба в комбинации с фулвестрантом или летрозолом у гормоночувствитель-ных пациенток с ЭР+ HER2— мРМЖ [32]. Исследование включило 486 пациенток без предшествующей терапии по поводу мРМЖ и с гормоночувствительным рецидивом (рецидив >1 года после окончания адъювантной ГТ или мРМЖ de novo), которые были рандомизированы для получения комбинации палбоциклиб + фулвестрант или палбоциклиб + летрозол. При медиане времени наблюдения 32 мес медиана ВБП составила 27,9 мес (95 % доверительный интервал (ДИ) 24,2—33,1) в группе комбинации палбоциклиб + фулвестрант и 32,8 мес (95 % ДИ 25,8—35,9) — в группе комбинации палбоциклиб + летрозол (ОР 1,1; 95 % ДИ 0,9-1,5; p = 0,321). Никаких различий не наблюдалось в подгруппах с висцеральным поражением или без него (ОР 1,3 и 0,97 соответственно; p = 0,275), а также для de novo или рецидивирующего
мРМЖ (ОР 1,1 и 1,1 соответственно; р = 0,979). Четырехлетняя ОВ составила 67,6 % в группе комбинации палбоциклиб + фулвестрант и 67,5 % в группе комбинации палбоциклиб + летрозол (ОР 1,0; 95 % ДИ 0,7—1,5; р = 0,986). Никаких различий в частоте объективного ответа или частоте клинической эффективности между группами также не отмечено. Таким образом, в первом прямом сравнительном исследовании комбинации пал-боциклиба с различными «гормональными партнерами» у пациенток с гормоночувствительным мРМЖ не удалось выявить преимущества в ВБП при назначении фулвестранта по сравнению с летрозолом. Данное исследование помогло расставить акценты в отношении 1-й линии терапии: при сохранении гормоночувствительности оптимальной комбинацией является ингибитор CDK4/6 + ИА, а при прогрессировании заболевания на фоне адъювантной ГТ ИА в сроки менее 1 года после ее окончания первоочередным вариантом выбора становится комбинация с фулвестрантом. Данная стратегия позволяет сохранить фулвестрант для последующих линий терапии, в том числе в комбинации с ингибитором Р13К — новым классом препаратов, которому предстоит занять свою нишу в лечении мРМЖ.
Выводы
Результаты проведенного в Российской Федерации опроса по выбору терапии 1-2-й линий при ЭР+ HER2— мРМЖ показали, что, хотя подавляющее большинство врачей считают, что максимальная польза от применения ингибиторов CDK4/6 достигается в 1-й линии лечения, в реальной клинической практике в 1-й линии их используют только 35 % респондентов. По всей видимости, основными препятствиями к переносу акцента на раннее назначение ингибиторов CDK4/6 для врачей являются нерешенные вопросы доступности терапии и ее стоимость, так как по критериям выбора лечебной стратегии мнение российских специалистов в целом совпадает с коллегами из других стран. По мере увеличения доступности препаратов, накопления собственного клинического опыта и роста доверия специалистов доля пациенток, получающих современное высокоэффективное лечение, будет увеличиваться.
о
о £ £
<о
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Cardoso F., Spence D., Mertz S. et al. Global analysis of advanced/metastatic breast cancer: decade report (2005— 2015). Breast 2018;39:131-8. DOI: 10.1016/j.breast.2018.03.002.
2. Cardoso F., Sencus E., Costa A. et al. 4th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC4). Ann Oncol 2018;(29):1634-57.
3. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E. et al. Endocrine therapy for hormone receptor-
positive metastatic breast cancer: American Society of Clinical Oncology guideline. JCO 2016. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.1487.
4. Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2003;(2):CD002747.
DOI: 10.1002/14651858.CD002747.
5. Cardoso F., Costa A., Norton L. et al. ESO-ESMO 2nd international consensus
guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol 2014;25(10):1871-88.
6. Hirama T., Koeffler H.P. Role
of the Cyclin-dependent kinase inhibitors in the development of cancer. Blood 1995;86:841-54.
7. Fry D., Harvey P.J., Keller P.R. et al. Specific Inhibition of cyclin-dependent kinase 4/6 by PD 0332991 and associated antitumor activity in human tumor xenografts.
Mol Cancer Ther 2004;3:1427-37.
CT
о
о £ £ re
8. Choi Y.J., Anders L. Signaling through cydin D-dependent kinases. Oncogene 2014;33:1890-903. DOI: 10.1038/ onc.2013.137.
9. The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001. Available at: http://www.nobelprize. org/nobel_prizes/medicine/laureates/2001/.
10. Finn R.S., Dering J., Conklin D. et al. PD 0332991, a selective cyclin D kinase 4/6 inhibitor, preferentially inhibits proliferation of luminal estrogen receptor-positive human breast cancer cell lines
in vitro. Breast Cancer Res 2009;11(5):R77. DOI: 10.1186/bcr2419.
11. Lamb R., Lehn S., Rogerson L. et al. Cell cycle regulators cyclin D1 and CDK4/6 have estrogen receptor-dependent divergent functions in breast cancer migration and stem cell-like activity. Cell Cycle 2013;12(15):2384-94. DOI: 10.4161/cc.25403.
12. Im S.A., Lu Y.S., Bardia A. et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019;381(4):307-16. DOI: 10.1056/ NEJMoa1903765.
13. Slamon D.J., Neven P., Chia S. et al. Overall survival with ribociclib plus fulvestrant in advanced breast cancer. N Engl J Med 2020;382(6):514-24. DOI: 10.1056/NEJMoa1911149.
14. Slamon D.J., Neven P., Chia S. et al. Phase III randomized study of ribociclib and fulvestrant in hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-3. J Clin Oncol 2018;36(24):2465-72. DOI: 10.1200/ JCO.2018.78.9909.
15. Sledge G.W.Jr., Toi M., Neven P. et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive, ERBB2-negative breast cancer that progressed on endocrine therapy -MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol 2019;6(1):116-24. DOI: 10.1001/jamaoncol.2019.4782.
16. Sledge G.W.Jr., Toi M., Neven P. et al. MONARCH 2: Abemaciclib in combination with fulvestrant in women with HR+/HER2- advanced breast cancer who had progressed while receiving endocrine therapy. J Clin Oncol 2017;35(25):2875-84. DOI: 10.1200/ JCO.2017.73.7585.
17. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M. et al. Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3
trial. Lancet Oncol 2018;19(7):904-15. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4.
18. Finn R.S., Martin M., Rugo H.S. et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375(20):1925-36. DOI: 10.1056/ NEJMoa1607303.
19. Rugo H.S., Finn R.S., Dieras V. et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/ human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat 2019;174(3):719-29.
DOI: 10.1007/s10549-018-05125-4.
20. Johnston S., Martin M., Di Leo A. et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. NPJ Breast Cancer 2019;5:5. DOI: 10.1038/s41523-018-0097-z.
21. Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I. et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17(4):425-39.
DOI: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0.
22. Cardoso F., Paluch-Shimon S., Senkus E. et al. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC 5). Ann Oncol 2020.
DOI: 10.1016/j.annonc.2020.09.010.
23. Giuliano M., Schettini F., Rognoni C. et al. Endocrine treatment versus chemotherapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative, metastatic breast cancer:
a systematic review and network metaanalysis. Lancet Oncol 2019;20(10):1360-9. DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30420-6.
24. DeMichele A., Cristofanili M., Brufsky A. Overall survival for first-line palbociclib plus letrozole vs letrozole alone for HR+/ HER2- metastatic breast cancer patients in US real-world clinical practice. SABCS 2019. Poster P1-19-02.
25. Waller J., Mitra D., Mycock K. et al. Treatment patterns and clinical outcomes in patients receiving palbociclib for hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced or metastatic breast cancer in Argentina: The IRIS Study.
J Glob Oncol 2019;5:JGO1800239. DOI: 10.1200/JGO.18.00239.
26. Taylor-Stokes G., Mitra D., Waller J. et al. Treatment patterns and clinical outcomes among patients receiving palbociclib in combination with an aromatase inhibitor or fulvestrant for HR+/HER2-negative advanced/metastatic breast cancer
in real-world settings in the US: Results from the IRIS study. Breast 2019;43:22-7. DOI: 10.1016/j.breast.2018.10.009.
27. Rocque G., Blum J.L., Montero A. et al. Quality of life in patients with hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer treated with palbociclib in real-world practice settings. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2019. Abstract PD10-03.
28. De Laurentiis M., Harbeck N., Lawet E. et al. Real-world treatment patterns and clinical outcomes among women with HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer treated
in real-world settings in Italy and Germany. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 10-14, 2019. Poster P3-11-25.
29. Welt A., Thill M., Stickeler E. et al. What affects the choice of first-line treatment for hormone-receptorpositive, HER2-negative advanced breast cancer? Data from the German research platform OPAL. Poster 342P. Presented at: ESMO 2020. Ann Oncol 2020;S373-S374. DOI: 10.1016/j. annonc.2020.08.426.
30. Howie L.J., Singh H., Bloomquist E. et al. Outcomes of older women with hormone receptor-positive, human epidermal growth factor receptor-negative metastatic breast cancer treated with
a CDK4/6 inhibitor and an aromatase inhibitor: An FDA pooled analysis. J Clin Oncol 2019;36:3475-483. DOI: 10.1200/ JCO.18.02217.
31. Robertson J.F.R., Bondarenko I.M., Trishkina E. et al. Fulvestrant 500 mg versus anastrozole 1 mg for hormone receptor-positive advanced breast cancer (FALCON): an international, randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2017;388:2997-3005.
32. Llombart-Cussac A., Pérez-García J.M., Bellet M. et al. PARSIFAL: A randomized, multicenter, open-label, phase II trial to evaluate palbociclib
in combination with fulvestrant or letrozole in endocrine-sensitive patients with estrogen receptor (ER)+/HER2-metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2020;38(15 Suppl):1007.
о S S re
Вклад авторов
Е.В. Артамонова: участие в разработке дизайна опроса, анализ полученных данных, написание текста рукописи; Е.И. Коваленко: анализ полученных данных, обзор публикаций по теме статьи;
Л.В. Болотина, М.Б. Стенина, Р.В. Орлова: участие в разработке дизайна опроса, научное редактирование рукописи; М.А. Мухина: сбор данных для анализа, научное редактирование рукописи. Authors' contributions
E.V. Artamonova: participation in the survey design development, analysis of the data obtained, article writing; E.I. Kovalenko: analysis of the data obtained, reviewing of publications of the article's theme;
L.V. Bolotina, M.B. Stenina, R.V. Orlova: participation in the participation in the survey design development, scientific editing of the article; M.A. Mukhina: collecting of the data for analysis, scientific editing of the article.
ORCID авторов / ORCID of authors
Е.А. Артамонова / E.A. Artamonova: https://orcid.org/0000-0001-7728-9533 Е.И. Коваленко / E.I. Kovalenko: https://orcid.org/0000-0003-4763-7992 Л.В. Болотина / L.V. Bolotina: https://orcid.org/0000-0003-4879-2687 М.Б. Стенина / M.B. Stenina: https://orcid.org/0000-0001-5304-9682 Р.В. Орлова / R.V. Orlova: https://orcid.org/0000-0003-4447-9458 М.А. Мухина / M.A. Mukhina: https://orcid.org/0000-0001-5513-037X
Конфликт интересов. К.м.н. М.А. Мухина является медицинским директором по онкологии региона Евразия и Прибалтика ООО «Пфайзер Инновации».
Conflict of interest. MD, PhD M.A. Mukhina is the medical director of oncology in the Eurasia and Baltic region of Pfizer Innovations LLC.
Финансирование. Статья подготовлена при финансовой поддержке ООО «Пфайзер Инновации». Financing. Article prepared with financial support from Pfizer Innovations LLC.
Соблюдение прав пациентов и правил биоэтики
Протокол работы одобрен комитетом по биомедицинской этике ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России. Compliance with patient rights and principles of bioethics
The work protocol was approved by the biomedical ethics committee of N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia.
CT
о
о £ £ re
Статья поступила: 14.10.2020. Принята к публикации: 16.11.2020. Article received: 14.10.2020. Accepted for publication: 16.11.2020.
