CC BY
50
2|2019| опухоли женской репродуктивной системы Том 15 / Vol. 15 tumors of female reproductive system
Гормонотерапия больных метастатическим раком молочной железы в пременопаузе: комбинации с ингибиторами циклинзависимых киназ
Е.В. Артамонова, Е.И. Коваленко
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России;
Россия, 115478 Москва, Каширское шоссе, 24
Контакты: Елена Владимировна Артамонова artamonovae@mail.ru
В статье обсуждаются вопросы поиска наиболее эффективных стратегий терапии гормонозависимого HER2-отрицательного метастатического рака молочной железы в пременопаузе. До недавнего времени выключение яичников и последовательная гормонотерапия были основным видом лечения пациенток этой подгруппы. Появление палбоциклиба, названного «терапией прорыва», и впечатляющие результаты добавления ингибиторов циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) к режимам гормонотерапии у больных в менопаузе привели к необходимости оценки эффективности и безопасности данной стратегии в комбинации с овариальной супрессией у молодых пациенток.
Как показали результаты рандомизированных исследований и подгрупповых анализов, добавление ингибитора CDK4/6 к овариальной супрессии и гормональному препарату в соответствующей линии терапии приводит к существенному увеличению показателей выживаемости. Данные по безопасности соответствуют таковым у пациенток старшей возрастной группы. Рандомизированное исследование по сравнению комбинации палбоциклиб + овариальная супрессия + ингибитор ароматазы с химиотерапией у больных в пременопаузе показало достоверное превосходство новой стратегии: назначение ингибитора CDK4/6 в составе комплексного режима на 36 % снизило риск прогрессирования по сравнению с капецитабином.
Ключевые слова: метастатический рак молочной железы, пременопауза, гормонотерапия, ингибиторы циклинзависимых киназ
Для цитирования: Артамонова Е.В., Коваленко Е.И. Гормонотерапия больных метастатическим раком молочной железы в пременопаузе: комбинации с ингибиторами циклинзависимых киназ. Опухоли женской репродуктивной системы 2019;15(2):30—41.
DOI: 10.17650/1994-4098-2019-15-2-30-41
Hormone therapy for premenopausal women with metastatic breast cancer: combinations with cyclin-dependent kinase inhibitors
E.V. Artamonova, E.I. Kovalenko
N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Ministry of Health of Russia; 24 Kashirskoe Shosse, Moscow 115478, Russia
This article discusses the problems associated with the search of the most effective treatment strategies for HER2-negative metastatic breast cancer in premenopausal women. Until recently, ovarian suppression and hormone therapy had been the main treatments used in this group of patients. The development of palbociclib, called a "breakthrough therapy ", as well as promising results of trials evaluating the efficacy of cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK4/6) inhibitors added to hormone therapy in postmenopausal women suggested a need for the assessment of this treatment regimen in combination with ovarian suppression in younger patients.
According to the results of randomized trials and subgroup analysis, the addition of a CDK4/6 inhibitor to ovarian suppression and hormonal £ therapy significantly increases survival. The safety profile is similar to that of older patients. Randomized trials comparing the efficacy of palbo-£ ciclib + ovarian suppression + aromatase inhibitor vs. chemotherapy in premenopausal women demonstrated significant benefits " of a new treatment strategy: a CDK4/6 inhibitor as a part of combination therapy reduced the risk of progression by 36 % compared to capecitabine.
Key words: metastatic breast cancer, premenopausal women, hormone therapy, cyclin-dependent kinase inhibitors
oq For citation: Artamonova E.V., Kovalenko E.I. Hormone therapy for premenopausal women with metastatic breast cancer: combinations with s cyclin-dependent kinase inhibitors. Opukholi zhenskoy reproduktivnoy systemy = Tumors of female reproductive system 2019;15(2):30—41.
CT
о
о
о S S
iz
По данным GLOBOCAN 2018, в мире ежегодно населения в Российской Федерации приходится диагностируется более 2,1 млн новых случаев рака мо- 20,9 % [2], во всем мире — 25 % [1], а в США, по полочной железы (РМЖ) [1]. На долю этой патологии следним данным, — до 30 % [3]. Необходимо отметить, в структуре онкологической заболеваемости женского что в большинстве стран мира заболеваемость РМЖ
Том 15 / Vol. 15
увеличивается с возрастом, и в РФ пик заболеваемости РМЖ приходится на 6-7-е десятилетие жизни: средний возраст женщин с впервые установленным диагнозом в 2006 г. составил 59,9 года, в 2016 г. — 61,3 года [4]. С учетом таких данных может возникнуть обманчивое впечатление о том, что проблема лечения метастатического РМЖ (мРМЖ) в пременопаузе не столь актуальна, однако на самом деле это совсем не так. Удельный вес РМЖ среди всех злокачественных опухолей у женщин в возрасте 25—29 лет в РФ составляет 8,02 %, в возрасте 30-34 лет - 14,36 %, 35-39 лет -18,51 %, 35-39 лет - 18,51 %, 40-44 лет - 22,37 %, 45-49 лет - 20,13 % и 50-54 лет - 15,77 % при грубых показателях заболеваемости в этих подгруппах 3,04; 9,58; 20,77; 40,24; 57,99 и 71,23 случая на 100 тыс. населения соответственно [4]. Всего из 69 095 женщин, заболевших РМЖ в РФ в 2016 г., в возрасте до 55 лет были 20 614, или почти 30 %, а из 22 451 женщины, умершей от РМЖ, в возрасте до 59 лет были 7422, или 33 % [4]. Так как большинство случаев РМЖ приходятся на гормонозависимый (ГР+) HER2- подтип заболевания, основу лечения которого составляет последовательная гормонотерапия (ГТ), проблема применения ингибиторов циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK 4/ 6) в этой популяции является весьма актуальной.
Особенности течения рака молочной железы в молодом возрасте
Показано, что характеристики опухоли у больных в возрасте до 45 лет включительно отличались от таковых в возрасте 65 лет и старше [5]. Так, у молодых женщин несколько реже выявлялась экспрессия рецепторов эстрогенов (РЭ+), частота ее составила 71 и 80 %
соответственно, однако чаще выявлялись HER2+ статус, грейд 3, опухоли >2 см и метастазы в лимфатические узлы (ЛУ) (табл. 1). Достоверных различий в частоте экспрессии рецепторов прогестерона (РП) не выявлено. Необходимо отметить, что вовлечение ЛУ при первичном диагнозе чаще наблюдалось у женщин моложе 40 лет в сравнении с подгруппой 40— 45 лет [5].
У женщин в возрасте <45 лет наблюдалась тенденция к ухудшению безрецидивной выживаемости (БРВ) в сравнении с женщинами в возрасте >65 лет (отношение рисков (ОР) 1,32; p = 0,094). Внутри подгруппы молодых женщин худший прогноз в отношении БРВ наблюдался в возрасте моложе 40 в сравнении с возрастом 40—45 лет на момент постановки диагноза (ОР 1,69; p = 0,013). Не отмечено статистически значимой разницы в БРВ между подгруппами <30, 30-34 и 35-39 лет [5].
По данным популяционного исследования, проведенного на базе SEER и включавшего данные 133 057 пациенток, распределение основных характеристик РМЖ, включая стадию, грейд, статус по РЭ и РП, зависело от возраста (рис. 1), который оказался также независимым прогностическим фактором в отношении общей выживаемости (ОВ) [6].
Лечение гормонозависимого НЕЯ2-отрицатнльного метастатического рака молочной железы в пременопаузе
Предпочтительным вариантом выбора терапии эстроген-рецептор-положительного (ЭР+) (люми-нального) HER2- мРМЖ является последовательная ГТ даже при наличии висцеральных метастазов [7, 8]. По сравнению с химиотерапией (ХТ) она
Таблица 1. Сравнительная характеристика рака молочной железы при первичном установлении диагноза в зависимости от возраста пациенток Table 1. Characteristics of breast cancer at primary diagnosis depending on patient»s age
Показатель Возраст <45 лет, % Возраст >65 лет, % P
| Parameter Age <45 years, % 1 Age >65 years, %
РЭ+-статус ER+ state 71 80 0,027
РП+-статус PR+ state 75 50 0,32
HER2 (ИГХ 2-3+) HER2 (ICH 2+ or 3+) 52 24 0,075
Грейд 3 Grade 3 56 26 <0,0001
Размер первичной опухоли (T) >2 см Primary tumor >2 cm 62 47 0,012
Положительные лимфатические узлы Positive lymph nodes 38 25 0,008
Примечание. РЭ — рецепторы эстрогенов, РП — рецепторы прогестерона, ИГХ — иммуногистохимический. Note. ER — estrogen receptors, PR — progesterone receptors, IHC — immunohistochemical.
Том 15 / Vol. 15
0,8-
0,6
0,4
0,2-
0,0-
Стадия III / Stage III [рейд 3 / Grade 3
—I-1-1-1-1-1-1—
<30 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 >80
Возраст, лет / Age, years
1,0n 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0
ГР+/ HR positive
ГР - / HR negarive
«-*
—I-1-1
<30 30-39 40-
T
50-59 Возраст, лет / Age, years
70-79 >80
Рис. 1. Частота выявления грейда 3, III стадии (а), положительного и отрицательного статуса гормональных рецепторов (ГР) (б) в опухоли в различных возрастных подгруппах
Fig. 1. Frequency of grade 3, stage III (a), and hormone receptor (HR) positive/negative (б) tumors in different age groups
б
а
характеризуется значительно меньшей токсичностью и, по данным метаанализа, обеспечивает сравнимые с ХТ показатели выживаемости при несколько меньшей частоте объективного ответа [9].
Цель ГТ гормоночувствительного РМЖ — исключить стимулирующее воздействие эстрогенов. Очевидно, что условием успешной реализации этого подхода в пременопаузе является овариальная супрессия (ОС) или аблация (ОА), которая может быть достигнута ме-дикаментозно либо хирургически, и к которой следует добавлять препараты для ГТ [10].
Во всех международных и отечественных рекомендациях по лечению ГР+ мРМЖ в пременопаузе ОС /ОА в сочетании с ГТ является предпочтительным вариантом выбора. Двусторонняя лапароскопическая овариэктомия обеспечивает полную кастрацию и позволяет избежать потенциального эффекта вспышки в начале применения агонистов лютеини-зирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ). о При назначении агонистов ЛГРГ требуется подтвер-~ ждение адекватности подавлении функции яични-2 ков, так как у части пациенток супрессия может быть 2 неполной. Глубина подавления не зависит от парал-<в лельного назначения ингибиторов ароматазы (ИА), Ж однако при отсутствии ОС/ОА ИА могут индуцировать восстановление менструально-овариальной функции яичников, так как обладают эстроген-ин-я дуцирующим эффектом. Наилучшим методом под-,_ тверждения кастрации при применении агонистов о ЛГРГ является последовательное определение уров-4 ней эстрадиола (Е2) и фоликулостимулирующего гормона (ФСГ), однако время и частота тестирова-г ния точно не определены и являются предметом про-<в должающихся дискуссий. Ранее предпочтительным Ж считалось назначение агонистов ЛГРГ 1 раз в 4 нед,
позднее в 2 рандомизированных исследованиях было показано, что 3-месячный интервал (и большая доза) не уступает по эффективности 4-недельному [11, 12].
У молодых женщин тамоксифен в комбинации с ОС (агонист ЛГРГ или двусторонняя овариэктомия) рекомендован в качестве стандартной 1-й линии терапии ГР+ мРМЖ [13—15]. ИА могут назначаться пациенткам молодого возраста только после выключения функции яичников, которое должно быть подтверждено в случае использования агонистов ЛГРГ. Необходимо определение уровня Е2 ± ФСГ, включая не только первичное подтверждение ОС, но и последовательное серийное определение уровней Е2 в течение первых месяцев терапии [10]. При достижении кастрационных уровней Е2 лечение пациенток молодого возраста проводится в соответствии с действующим алгоритмом ГТ больных в менопаузе.
Роль ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6
Клиническое течение ЭР+ мРМЖ при наличии нескольких факторов неблагоприятного прогноза, к которым относятся короткий (<24 мес) безрецидивный интервал, наличие метастазов в печени, поражение 3 и более органов, а также предшествующая нео/адъювантная терапия таксанами/антрациклина-ми, может быть достаточно агрессивным и сопоставимым по показателям ОВ с течением трижды негативного мРМЖ [16]. Последовательная ГТ является основным видом лечения больных ЭР+ мРМЖ, так как существенно улучшает клинические исходы заболевания. Однако в подавляющем большинстве случаев опухоль демонстрирует приобретенную, а иногда и исходную гормонорезистентность, что рано или поздно приводит к неудаче лечения и прогрессирова-нию процесса.
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том 15 / Vol. 15
В соответствии с общепринятой классификацией тип гормонорезистентности определяется клинически и зависит от сроков прогрессирования болезни на том или ином виде ГТ. При первичной (исходной) гормонорезистентности прогрессирование болезни отмечается в течение первых 2 лет проведения адъювантной ГТ или в течение первых 6 мес одной линии ГТ, проводимой по поводу мРМЖ. Вторичная (приобретенная) гормонорезистентность регистрируется при прогрессировании болезни после первых 2 лет адъювантной ГТ и до 1 года после ее окончания, а также при прогрессировании после первых 6 мес одной линии ГТ, проводимой по поводу мРМЖ [17].
Открытие механизмов регуляции клеточного цикла и расшифровка роли CDK в активации пролиферации опухолевых клеток привело к созданию нового класса препаратов — ингибиторы CDK 4/6. Комбинации ингибиторов CDK 4/6 с препаратами для ГТ ЭР+ мРМЖ обладают доказанным синергизмом и обеспечивают более полную (двойную) блокаду опухолевой прогрессии. Первым представителем класса ингибиторов CDK 4/6 стал палбоциклиб, удостоенный звания «терапии прорыва», а проведенные клинические исследования подтвердили высокую эффективность палбоциклиба в комбинациях с нестероидным ИА летрозолом, а также с антиэстрогеном фулвестрантом в 1-й и 2-й линиях ГТ ЭР+ мРМЖ.
Ингибиторы циклинзависимых киназ 4/6 в комбинации с ингибиторами ароматазы в 1-й линии терапии эстроген-рецептор-положительного НЕЯ2-отрицательного метастатического рака молочной железы в менопаузе
Для более точной оценки результатов применения ингибиторов CDK 4/6 у больных в пременопаузе целесообразно привести краткий обзор ключевых исследований препаратов данного класса в 1-й линии ГТ ЭР+ HER2-мРМЖ в менопаузе. В первом же рандомизированном исследовании II фазы PALOMA-1/TRIO-18 добавление палбоциклиба к летрозолу в 1-й линии терапии в 2 раза увеличило медиану ВБП, которая составила 20,2 мес для комбинации и 10,2 мес для одного летрозола (р = 0,0004), а также частоту объективного ответа (ЧОО) и клинической пользы (включает длительную стабилизацию болезни); выигрыш в отношении ВБП регистрировался во всех подгруппах пациенток и не зависел от экспрессии биомаркеров, продолжительность объективных ответов увеличивалась в 2 раза (20,3 мес против 11,1 мес) [18, 19]. Отмечена также тенденция к увеличению ОВ в комбинированной группе: медиана ОВ достигла 37,5 мес против 34,5 мес, ОР 0,813, р = 0,42 [20].
В следующем широкомасштабном рандомизированном исследовании III фазы PALOMA-2 были подтверждены достоверные преимущества комбинации палбоциклиба с летрозолом по сравнению с одним летрозолом в 1-й линии терапии ЭР+ HER2- мРМЖ
в менопаузе, включая обновленные данные, полученные при длительном наблюдении за пациентками [21— 23]. Медиана ВБП в группах летрозола и летрозола с палбоциклибом составила 14,5 и 27,6 мес соответственно (ОР 0,563; 95 % доверительный интервал (ДИ) 0,461-0,687; р <0,000001), ЧОО во всей популяции -34,7 и 42,1 % (р = 0,031), в подгруппе с измеряемыми очагами — 44,4 % против 55,3 % (р = 0,013). Подгруп-повой анализ показал, что палбоциклиб значимо увеличил ВБП во всех подгруппах пациенток независимо от локализации метастазов (висцеральные, не висцеральные, в печени, в легких, в костях), статуса по шкале ECOG (0/1 или 2 балла), безрецидивного интервала (менее или более 12 мес), предшествующей ХТ или ГТ.
Эффективность добавления рибоциклиба к летрозолу в 1-й линии ГТ мРМЖ в менопаузе оценили в рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы MONALEESA-2 [24, 25]. По обновленным данным, медиана ВБП для групп рибоциклиб + летрозол и плацебо + летрозол по оценке исследователей составила 25,3 и 16,0 мес соответственно (ОР 0,568; 95 % ДИ 0,457—0,704; р = 9,63 х 10-8). В подгруппе с измеряемыми очагами комбинация ри-боциклиба с летрозолом обеспечила 52,7 % ЧОО по сравнению с 37,1 % для плацебо с летрозолом (р <0,001). Преимущества в эффективности комбинации рибоциклиба с летрозолом по сравнению с монотерапией летрозолом сохранялись во всех подгруппах пациенток независимо от наличия/отсутствия висцеральных метастазов, изолированного поражения костей, de novo мРМЖ, возраста >65 лет, массивной опухолевой массы [26, 27].
Еще один представитель класса ингибиторов CDK 4/6 — абемациклиб — изучался в комбинации с анастрозолом в 1-й линии терапии ГР+ мРМЖ в менопаузе; добавление абемациклиба достоверно увеличило медиану ВБП по сравнению с одной ГТ (табл. 2).
В табл. 2 приведены данные непрямого сравнения эффективности различных ингибиторов CDK 4/6 w в 1-й линии терапии ГР+ мРМЖ в менопаузе. Необхо- о димо заметить, что популяции пациенток в 3 рандоми- ~ зированных исследованиях III фазы по изучению иЦЗК g 4/6 в 1-й линии ГТ мРМЖ несколько различались: в от- g личие от исследований с рибоциклибом и абемацикли- то бом, значительная часть пациенток (22,3 %), получав- S ших палбоциклиб в рамках 1-й линии ГТ мРМЖ, были предлеченными и ранее получали тамоксифен.
к
Ингибиторы циклинзависимых киназ 4/6 *
в лечении эстроген-рецептор-положительного о
НЕЯ2-отрицатнльного метастатического рака с
молочной железы в пре/перименопаузе °
В первых разделах нашего обзора мы уже обсудили g сложности, связанные с выбором вида ГТ мРМЖ т у больных в пременопаузе. В случае выполнения S
Том 15 / Vol. 15
Таблица 2. Непрямое сравнение эффективности различных ингибиторов циклинзависимъа киназ 4/6 в 1-й линии терапии гормонозависимого метастатического рака молочной железы в менопаузе
Table 2. Indirect comparison of the efficacy of different cyclin-dependent kinase 4/6inhibitors in the first-line treatment of hormone-sensitive metastatic breast cancer in menopausal women
Параметр Исследование Trial
PALOMA-2 MONALEESA-2 MONARCH-3
Препарат Drug Палбоциклиб Palbociclib Рибоциклиб Ribociclib Абемациклиб Abemaciclib
Число пациенток Number of patients 666 668 493
Первичная конечная точка Primary endpoint ВБП PFS ВБП PFS ВБП PFS
Гормонорезистентные больные с прогрессирова-нием в течение <12 мес от завершения предшествующей нео/адъювантной гормонотерапии, % Hormone-resistant cases with disease progression developed within 12 month after the completion of previous neo/adjuvant therapy, % 22,3* 1,2 Включение в исследование не разрешено Were not included in the study
Отношение рисков, 95 % доверительный интервал, p Hazard ratio, 95 % confidence interval, р 0,563; 0,461-0,687; <0,000001 0,568; 0,457-0,704; 0,0000000963 0,543; 0,409-0,723; 0,000021
Примечание. ВБП — выживаемость без прогрессирования. *Получали тамоксифен. Note. PFS — progression-free survival. *Received tamoxifen.
двусторонней овариэктомии вопросов о надежности хирургической кастрации и дальнейшей тактике лечения не возникает, а вот при применении агонистов ЛГРГ необходимо не только биохимическое подтверждение достижения кастрационного уровня Е2, но и динамический контроль менопаузы в процессе проведения ГТ. Очевидно, что включение ингибиторов CDK 4/6 в режимы комбинированной ГТ таких пациенток и их влияние на глубину химической кастрации требовало дополнительного изучения и оценки.
Первая линия терапии. В рандомизированном плацебоконтролируемом исследовании III фазы о MONALEESA-7 [28—31] изучили эффективность ~ и переносимость рибоциклиба/ плацебо в комбина-2 ции с ГТ в 1-й линии лечения ГР+ HER2- мРМЖ 2 в пре/перименопаузе (п = 672). Включались пациент-<в ки в возрасте 18—59 лет в пре- или перименопаузе, Ж в качестве ГТ 1-й линии назначали гозерелин 3,6 мг подкожно 1 раз в 28 дней в комбинации с тамоксифе-ном 20 мг в день или нестероидными ИА (летрозол я 2,5 мг в день или анастрозол 1 мг в день). Медиана ,_ ВБП составила 23,8 и 13,0 мес для рибоциклиба и пла-о цебо соответственно (ОР 0,553;р <0,0001), а редукция 4 дозы препарата в связи с нежелательными явлениями не снижала эффективность лечения. Выигрыш от дог бавления рибоциклиба распространялся на различные я подгруппы пациенток, медиана ВБП у пациенток Ж с висцеральными метастазами и измеряемыми
очагами была сопоставима с таковой у больных без висцеральных метастазов и значительно превосходила таковую при одной ГТ. ЧОО при оценке всей популяции пациенток достигла 40,9 и 29,7 % соответственно (р = 0,00098), у больных с измеряемыми очагами — 50,9 и 36,4 % соответственно (р = 0,000317). На конгрессе ASCO 2019 были представлены данные по ОВ. Включение рибоциклиба в режим ГТ в сочетании с ОС достоверно увеличило продолжительность жизни больных ЭР+ мРМЖ: при медиане наблюдения 34,6 мес медиана ОВ в группе рибоциклиба не достигнута, в группе плацебо составила 40,9 мес (ОР 0,712; 95 % ДИ 0,54-0,95; р = 0,000973) [32].
Вторая и последующие линии терапии. Специальных исследований по изучению ингибиторов CDK 4 /6 в поздних линиях ГТ у пациенток в пременопа-узе не проводилось, однако такие больные включались в общие программы по изучению палбоцикли-ба, рибоциклиба и абемациклиба в комбинации с фулвестрантом, только к лечению добавлялся аго-нист ЛГРГ.
В рандомизированном контролируемом исследовании III фазы PALOMA-3 [33] сравнили комбинацию палбоциклиба с фулвестрантом и один фулвестрант у больных с ЭР+ HER2- мРМЖ (n = 521) с прогресси-рованием на предшествующей ГТ. Включались женщины любого возраста независимо от менопаузально-го статуса, пациентки в пременопаузе дополнительно
опухоли женской репродуктивной системы tumors of female reproductive system
Том 15 / Vol. 15
получали агонист ЛГРГ. Во всей популяции палбоци-клиб существенно увеличил эффективность фулве-странта: медиана ВБП составила 11,2 мес против 4,6 мес (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,40-0,62; р <0,0001), ЧОО у больных с измеряемыми очагами достигла 24,6 % против 10,9 % (р = 0,0012), клинический выигрыш отмечен в 64 % против 36 % случаев соответственно (р <0,0001). Преимущества комбинации палбоци-клиб/фулвестрант отмечены во всех подгруппах пациенток независимо от локализации метастазов (висцеральные и невисцеральные), чувствительности к предшествующей ГТ, экспрессии РП, характера и числа линий предшествующего лечения, а также статуса биомаркеров, включая мутации Р1К3СА и ESR1 в циркулирующей опухолевой ДНК [34]. Качество жизни пациенток в группе палбоциклиба с фулвестрантом было достоверно выше по сравнению с одним фулве-странтом, особенно выраженные преимущества комбинации отмечены в отношении уменьшения болевого синдрома [35].
Медиана ОВ в группе палбоциклиб + фулвестрант составила 34,9 мес (95 % ДИ 28,8-40,0), в группе плацебо + фулвестрант - 28 мес (95 % ДИ 23,6-34,6). Таким образом, абсолютная разница в медианах ВБП в 6,6 мес транслировалась в разницу в ОВ в 6,9 мес, хотя различия не достигли статистической значимости (ОР смерти 0,81; 95 % ДИ 0,64-1,03; р = 0,09) [36].
Такие же впечатляющие результаты были достигнуты и в подгруппе молодых пациенток. До начала лечения по протоколу в пременопаузе были 20,7 и 20,7 % больных групп палбоциклиб + фулвестрант и плацебо + фулвестрант соответственно, все дополнительно получали агонист ЛГРГ. Добавление палбо-циклиба достоверно повысило эффективность ГТ у пациенток в пременопаузе: медиана ВБП составила 9,5 мес против 5,6 мес (ОР 0,50; 95 % ДИ 0,29-0,87; р = 0,013) [37], снижение риска прогрессирования в менопаузальной и пременопаузальной группах было одинаковым (ОР в отношении ВБП 0,50 и 0,50) (рис. 2).
Одним из показателей эффективности противоопухолевого лечения является ЧОО, особенно важно его достижение при наличии болевого синдрома, который часто наблюдается у больных с метастазами в кости. В подгрупповом анализе исследования РАЮМА-3 оценили ЧОО, в том числе у пациенток в пременопаузе, получающих фулвестрант + агонист ЛГРГ. Палбоци-клиб достоверно увеличил непосредственную эффективность ГТ в пременопаузе по сравнению с плацебо: объективные ответы наблюдались в 25,0 и 11,1 % случаев соответственно (отношение шансов (ОШ) 3,06; 95 % ДИ 0,82-13,38; р = 0,057), контроль роста опухоли достигнут у 69,4 % пациенток в пременопаузе в группе палбоциклиба против 44,4 % в группе плацебо (ОШ 2,89; 95 % ДИ 1,15-7,34; р = 0,011) (рис. 3).
Для исключения фармакокинетического взаимодействия палбоциклиба и гозерелина через 15 дней от начала терапии у больных в пременопаузе оценивались уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), ФСГ или Е2 в плазме крови. Необходимо отметить, что пациентки начинали получать гозерелин не менее чем за 4 нед до начала исследуемой терапии. Различий в средних концентрациях показателей между группами палбоциклиба и плацебо не отмечено, средние концентрации Е2 соответствовали ожидаемым в постме-нопаузальном диапазоне. Важно, что в обеих группах была выявлена статистически значимая корреляция между уровнями Е2 в плазме и индексом массы тела (критерий Спирмена = 0,44, р = 0,002 и критерий Спирмена = 0,49, р = 0,02 для палбоциклиба и плацебо соответственно) [37]. Новых данных по безопасности в анализируемой популяции пациенток не получено.
Таким образом, результаты этого исследования оказались чрезвычайно важными и послужили основой для расширения арсенала лечебных опций у больных ГР+ мРМЖ в пременопаузе, так как один фулве-странт, в отличие от тамоксифена, неэффективен в этой популяции и должен обязательно сочетаться с тем или иным видом ОС. Проведенный анализ подтвердил отсутствие значимого метаболического взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом и палбоциклибом и агонистом ЛГРГ и показал, что добавление палбоциклиба к комбинации фулвестранта с агонистом ЛГРГ достоверно улучшает результаты лечения мРМЖ в пременопаузе.
Схожие результаты по эффективности комбинации с фулвестрантом и агонистом ЛГРГ у женщин с мРМЖ в пременопаузе продемонстрировал в подгрупповом анализе исследования MONARCH-2 другой ингибитор CDK 4/6 - абемациклиб [38].
«Подводные камни» овариальной супрессии аналогами гонадотропин-рилизинг-гормона у женщин
в пременопаузе в
О подавлении функции яичников для лечения о РМЖ впервые было сообщено в 1896 г. в Шотландии: ~ у пациентки, перенесшей овариэктомию, отмечалось Е уменьшение размера опухоли молочной железы [39]. £ Овариэктомия исторически была первым видом ГТ то при РМЖ, но в последнее время в значительной сте- Ж пени была заменена агонистами гонадотропин-рили-зинг-гормона (ГРГ) из-за их обратимого, менее инва-зивного подавления функции яичников. Более 20 лет к назад была разработана концепция, что эффективность аналогов ГРГ при ЭР+ мРМЖ у женщин о в пременопаузе можно повысить при сочетании 4 их с антиэстрогенами или ИА для подавления синтеза остаточного негонадного эстрогена [40, 41]. г В настоящее время предметом активной дискуссии <в является оптимальность ОС аналогами ГРГ у пре- Ж
Том 15 / Vol. 15
опухоли женской репродуктивном системы tumors of female reproductive system
Обзорные статьи
о S S
iz
о
«= 'S
100
80
60
40
20
Медиана ВБП, мес (95 % ДИ) / Median PFS, months (95 % CI) — Палбоциклиб + фулвестрант 9,5 (7,4-NE) / Paibociclib+fulvestrant 9,5 (7,4-NE) Цензурировано / Censored
-Плацебо + фулвестрант 5,6 (1,8-7,6) / Placebo+fulvestrant 5,6 (1,8-7,6)
+ Цензурировано / Censored ОР 95 % ДИ 0,50 (0,29-0,87) / HR 95 % CI 0,50 (0,29-0,87)
Двусторонний нестратифицированный log-rank-тестp = 0,013 / wo-sided unstratifiedlog-rank testp = 0,013
Пациентки в группе риска: / 0
Patients at risk: Палбоциклиб + фулвестрант / 72
Paibociclib+fulvestrant
Плацебо + фулвестрант / Placebo + fulvestrant
б 100
80
36
1
69
34
2
20
3
54
20
4
5
19
6 7 8 9
Время, мес / Time, months 40 40 17 17
10
17
14
4
4
13 14 2 1
15 0
60
40
20
Медиана ВБП, мес (95 % ДИ) / Median PFS, months (95 % CI)
_Палбоциклиб + фулвестрант 9,5 (7,4-NE) / Palbociclib+fulvestrant 9,5 (7,4-
■4- Цензурировано / Censored
_Плацебо + фулвестрант 5,6 (1,7-NE) / Placebo + fulvestrant 5,6 (1,7-NE)
+ Цензурировано / Censored ОР 95 % ДИ 0,53 (0,28-0,99) / HR 95 % CI 0,53 (0,28-0,99)
Односторонний нестратифицированный log-rank-тест p = 0,022 / One-sided unstratified log-rank test p = 0,022
Пациентки в группе риска: /
Patients at risk: Палбоциклиб + фулвестрант / Palbociclib + fulvestrant Плацебо + фулвестрант / Placebo + fulvestrant
0
54 29
1
51 27
2
38 15
3
37 15
4
36 14
5
36 14
6 7 8 9 Время, мес / Time, months
28 28 14 14
11
11
3
3
10
13 14 15 2 1 0
в
CT
о
о £ £ re
100
80
60
40
20
Медиана ВБП, мес (95 % ДИ) / Median PFS, months (95 % CI) — Палбоциклиб + фулвестрант 7,7 (5,6-11,1) / Palbociclib + fulvestrant 7,7 (5,6-11,1) -.- Цензурировано / Censored
Плацебо + фулвестрант 4,5 (2,0-7,4) / Placebo+fulvestrant 4,5 (2,0-7,4) Цензурировано / Censored ОР 95 % ДИ 0,49 (0,27-0,89) / HR 95 % CI 0,49 (0,27-0,89)
-I-
Пациентки в группе риска: /
Patients at risk: Палбоциклиб + фулвестрант / Palbociclib + fulvestrant Плацебо+ фулвестрант/ Placebo + fulvestrant
Односторонний нестратифицированный log-rank-тест p = 0,088 / One-sided unstratified log-rank test p = 0,088
-E-I--""I-I-I-I-E-J-I-I-
8
0
1
2
3
4
5
54 26
50 25
42 18
40 15
37 12
36 12
6 7 Время, мес / Time, months 29 28 13 8 7 3
9
13 3
—I—
10
13 1
14
0
Рис. 2. Эффективность палбоциклиба в популяции молодых женщин в исследовании IIIфазы PALOMA-3. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в подгруппах: а — женщин в пременопаузе, б — женщин в возрасте <50лет в пременопаузе, в — женщин в возрасте <50лет в постменопаузе [37]. ДИ — доверительный интервал, ОР — отношение рисков
Fig. 2. Efficacy of palbociclib in young women from the phase 3 PALOMA-3 trial. Estimated progression-free survival (PFS) in subgroups: a — premenopausal women; б — premenopausal women aged <50years; в — postmenopausal women aged <50years [37]. CI — confidence interval, HR — hazard ratio
а
0
11
12
55
51
51
5
19
3
0
11
12
0
11
12
Том 15 / Vol. 15
70 _ 60
5 50
•I
40 I 30
s ^
CD
20 10 0
Палбоциклиб + фулвестрант /
Palbociclib+fulvestrant
p = 0,057
ЧОО / ORR
p = 0,011
Плацебо + фулвестрант /
Placebo + fulvestrant
ЧКЭ / CBR
Популяция / Population
В пременопаузе / Premenopausal
В пременопаузе / Premenopausal
ОШ (95 % ДИ) / OR (95 % CI)
3,06 (0,82-13,38)
2,89 (1,15-7,34)
PR CR
SR
PR CR
Рис. 3. Частота объективного ответа и контроль роста опухоли у пациенток в пременопаузе, получающих палбоциклиб с гормональной терапией или плацебо с гормональной терапией (подгрупповой анализ исследования PALOMA-3). ОШ — отношение шансов, ДИ — доверительный интервал, ЧОО — частота объективного ответа, ЧКЭ — частота клинической эффективности
Fig. 3. Objective response rate and stable disease rate in premenopausal women receiving palbociclib plus hormone therapy or placebo plus hormone therapy (subgroup analysis in the PALOMA-3 trial). OR — odds ratio, CI — confidence interval, ORR — objective response rate, CBR — clinical benefit rate
менопаузальных пациенток. Два метаанализа различных видов подавления функции яичников при раннем РМЖ: овариэктомии, облучения или применения аналогов ГРГ выявили снижение рецидива и смертности от РМЖ у женщин моложе 50 лет без существенных различий между группами с разными видами ОС. Однако статистически значимых различий не наблюдалось у пациенток, уже получивших ХТ, которая сама по себе может вызывать ОС [42, 43]. Механизм действия ИА, являющихся стандартами лечения раннего РМЖ и мРМЖ, в том числе в комбинации с тар-гетной терапией, предполагает, что для их эффективной работы требуется отсутствие или минимальная продукция эстрогенов яичниками. Однако по-прежнему открытым остается вопрос, является ли длительное подавление эстрогена агонистами ГРГ достаточным для поддержания эффективности ИА у женщин в пременопаузе [44]. Постоянное применение агони-стов ГРГ приводит к подавлению активности рецепторов ГРГ в гипофизе, снижению секреции ЛГ и ФСГ и, как следствие, значительному снижению гонадного стероидогенеза. При этом подавление синтеза ЛГ сохраняется на постоянном уровне на протяжении всего времени применения агониста ГРГ, а уровень ФСГ, как было показано некоторыми исследователями, может постепенно возвращаться к базовому за счет обратной отрицательной связи с ингибином [45—47]. Именно с повышением уровня ФСГ связывают неполное подавление функции яичников и «не-
менопаузальный» уровень Е2 при применении аналогов ГРГ [47, 48]. В одном из исследований было отмечено, что восстановление уровня ФСГ на фоне гозерелина может быть предотвращено добавлением тамоксифена. Вероятно, это обусловлено агонистиче-ским действием тамоксифена на гипоталамо-гипофи-зарную ось в условиях низкого уровня эстрогенов [48]. Примечательно, что в исследовании, проведенном K.J. Walker и соавт., уровни Е2 в плазме были значительно ниже в группе, получавшей комбинацию та-моксифена и гозерелина, по сравнению с одним только гозерелином, что доказывает теорию о стимулирующем влиянии ФСГ. Что же касается w комбинации ИА с агонистами ГРГ, в одном исследо- о вании было показано, что добавление ИА 2-го поко- ~ ления 4-гидроксиандростендиона к гозерелину при- g водило к снижению уровня Е2 в плазме до меньшего, g чем на фоне монотерапии гозерелином в результате т подавления периферического синтеза эстрогенов [49]. S В более крупном исследовании также было продемонстрировано, что ворозол — ИА, аналогичный анастро-золу и летрозолу, — в сочетании с гозерелином подав- к лял Е2 сильнее, чем у тех, кто получал только гозерелин, однако средние уровни Е2 в группе ком- о бинированного лечения были весьма вариабельны 4 (диапазон составлял от 8,6 до 56,8 пмоль/л) и значи- g тельно выше, чем у женщин в постменопаузе, полу- g чавших ворозол в том же исследовании (диапазон т от 4,4 до 5,9 пмоль /л) [50]. Рассматривая роль ИА S
Том 15 / Vol. 15
при добавлении их к неоптимальной ОС аналогами ГРГ, уместно помнить, что ИА являются препаратами для стимуляции овуляции у женщин в пременопаузе за счет своего механизма действия — снижения эстрогенов, в результате чего повышаются уровни гонадо-тропинов и, как следствие, усиливается синтез эстрогенов в яичниках [51]. Эта особенность ИА описана в публикации, предупреждающей онкологов о возможности восстановления функции яичников и риска беременности у женщин с аменореей после ХТ, получающих ИА [52]. Таким образом, ряд данных указывает на то, что применение аналогов ГРГ приводит к глубокому, но неполному подавлению синтеза эстрогенов в яичниках в результате восстановления уровня ФСГ и добавление ИА не всегда подавляет остаточный синтез эстрогенов в яичниках, а скорее, в некоторых случаях, может привести к его увеличению. К сожалению, результаты исследования Hormonal Bone Effects по сравнению эндокринных эффектов трипторелина с летрозолом и трипторелина с тамоксифеном при раннем РМЖ, которые могли бы прояснить эти вопросы, скомпрометированы из-за исходно сниженной функции яичников у большинства пациенток в начале исследования [53]. Напротив, подисследование крупного адъювантного исследования SOFT, названное SOFT-EST, полностью подтверждает эти наблюдения. В этом подисследова-нии проводилась оценка уровня всех 3 фракций эстрогена (E2, эстрон, эстрона сульфат) в течение первых 12 мес применения трипторелина и эксеме-стана [54]. Была использована высокочувствительная газовая хроматография — масс-спектрометрия для измерения уровня эстрогена, чтобы исключить проблему перекрестного взаимодействия экземестана или его метаболитов с обычно используемыми реактивами. По результатам первых 12 мес наблюдения у 34 % женщин, получавших эксеместан и трипторе-лин, отмечался уровень E2 выше допустимого для назначения ИА, что расценивалось как неоптимальная о ОС. В группе риска оказались пациентки младше ~ 35 лет, не получавшие ХТ (46 %), с высоким индексом g массы тела (p = 0,05) и низкими уровнями ФСГ и ЛГ g до лечения (для каждого параметраp <0,01). В другом iz исследовании — ABCSG12 — у пременопаузальных S пациенток с высоким индексом массы тела также была отмечена достоверная корреляция с неоптимальной супрессией E2 на фоне терапии комбинацией w гозерелин + анастрозол, что, с свою очередь, корре-,_ лировало с худшей эффективностью противоопухоле-о вой терапии (p <0,05) [55]. На сегодняшний момент
4 остается неясным, является ли повышение ФСГ и E2 g при лечении аналогами ГРГ с ИА персистирующим s у отдельных лиц на протяжении всего периода лече-iz ния или наблюдается среди всей популяции паци-
5 енток время от времени. В любом случае, данные
исследований SOFT-EST и ABCSG12 говорят о необходимости избегать этого и уделять особое внимание пациенткам с избыточной массой тела. Комбинация фулвестранта с аналогами ГРГ также может приводить к неоптимальной ОС, так как фулвестрант, как и ИА, приводит к повышению уровня E2 у женщин в пременопаузе [56, 57]. Мониторинг уровня E2 у отдельных пациенток в настоящее не может быть рекомендован к применению в широкой рутинной практике, так как доказательная база и понимание механизмов ОС в комбинации с различными видами ГТ пока являются недостаточными [44]. Кроме того, чувствительные анализы на определение Е2 не всегда доступны. Таким образом, у пациенток с мРМЖ с предстоящей длительной ГТ более целесообразно рассмотреть возможность выполнения овариэктомии. Кроме надежности ОС, для некоторых пациенток овариэктомия имеет и другие преимущества, так как снимает финансовую нагрузку и необходимость ежемесячных инъекций.
Выбор между химиотерапией и следующей линией гормонотерапии у больных метастатическим раком молочной железы в пременопаузе
Последовательная ГТ является «золотым стандартом» лечения больных ЭР+ HER2 - мРМЖ (без висцерального криза) в менопаузе, а также в пременопа-узе в комбинации с ОС. Как показал наш обзор, по данным рандомизированного исследования III фазы MONALEESA-7 и подгрупповых анализов рандомизированных исследований III фазы PALOMA-3 и MONARCH-2, комбинация ингибитора CDK 4/ 6, ОС агонистом ЛГРГ и ГТ также продемонстрировала свои преимущества перед одной ОС + ГТ у больных мРМЖ в пременопаузе.
Однако в реальной клинической практике значительная часть пациенток получает ХТ в более ранних линиях лечения, при неисчерпанности возможностей ГТ, из-за опасений по поводу худшего прогноза, связанного с молодым возрастом. Возникает вопрос о необходимости прямого сравнения ХТ и ГТ в эру ингибиторов CDK 4/6 у больных мРМЖ в пременопаузе. Решению этой проблемы было посвящено рандомизированное исследование II фазы YOung-PEARL, результаты которого были доложены на последнем конгрессе ASCO [58].
В рандомизированное исследование II фазы YOung-PEARL было включено 184 пациентки с мРМЖ в пременопаузе в возрасте от 28 до 58 лет (медиана возраста — 44 года), у которых ранее было отмечено про-грессирование на фоне терапии тамоксифеном. В анамнезе допускалась одна линия ХТ по поводу метастатической формы болезни. Выполняли рандомизацию на комбинированную ГТ комбинацией пал-боциклиб + эксеместан + агонист ЛГРГ лейпролид или ХТ капецитабином в монорежиме. Первичная конечная точка — ВБП по оценке исследователей.
Том IS I Vol. IS
Применение комбинации палбоциклиб + эксеместан + агонист ЛГРГ у женщин с ГР+ HER2- мРМЖ в пре-/перименопаузе с прогрессированием после тамок-сифена достоверно увеличило ВБП по сравнению с ХТ капецитабином: медиана ВБП составила 20,1 мес (95 % ДИ 14,2-21,8) против 14,4 мес (95 % ДИ 12,1-17,0), снижение риска прогрессирования на терапии с палбоцикли-бом достигло 36 % и было статистически достоверным (ОР 0,659; 95 % ДИ 0,437-0,994; р = 0,0469), ЧОО и частота клинической эффективности (включает ЧОО и стабилизацию заболевания > 24 нед) в группе палбоциклиба достигли 51 и 79 % соответственно. Подгрупповой анализ показал, что наибольший выигрыш был получен в группах пациенток без предшествующей ХТ по поводу мРМЖ и без висцеральных метастазов. Не было продемонстрировано новых сигналов по безопасности, основной вид токсичности - гематологическая.
Таким образом, это первое прямое сравнительное исследование комбинированной ГТ с включением ингибиторов CDK 4/6 против ХТ в лечении ГР+ HER2-мРМЖ. Цель исследования максимально отражает реальную клиническую практику и опровергает стратегию преимущественного назначения ХТ пациенткам молодого возраста в пременопаузе. Полученные результаты подтверждают эффективность ингибиторов CDK 4/6 с ГТ в пременопаузе при одновременном создании медикаментозной ОС. Необходимо также отметить,
что, по сравнению с исследованием MONALEESA-7 (с рибоциклибом), популяция пациенток в исследовании Ybung-PEARL (с палбоциклибом) была более обширной за счет включения больных со статусом 2 балла по шкале ECOG (ECOG 1—2 — 41 %), ранее получавших тамоксифен для лечения метастатической формы заболевания (только в случае de novo), а также больных, получавших до 2 предшествующих линий терапии.
В заключение нашего обзора необходимо отметить, что женщины с ГР+ мРМЖ в пременопаузе представляют собой особую группу пациенток, неотъемлемым условием успешного лечения которой является выключение функции яичников. В случае выполнения двусторонней овариэкто-мии дальнейшая тактика сомнений не вызывает и соответствует алгоритму лечения больных ГР+ мРМЖ в менопаузе. Другим вариантом выбора терапии является химическая кастрация в результате применения агонистов ЛГРГ, и эффективность этой стратегии, особенно в эпоху ингибиторов CDK 4/6, нуждалась в дополнительной оценке.
Как показали проведенные исследования, назначение ингибиторов CDK 4/6 с агонистом ЛГРГ и гормональным агентом превосходит одну ГТ с агонистом ЛГРГ как в 1-й, так и во 2-й линии лечения.
Прямое сравнение ХТ с комбинацией палбоциклиба с ИА и ОС агонистом ЛГРГ показало преимущества последней стратегии у предлеченных тамокси-феном больных ГР+ HER2- мРМЖ в пременопаузе.
ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES
1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I. et al. Global Cancer Statistics 2018: GLOBO-CAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2018;68(6):394-424. Available at: http://globocan.iarc.fr/Pages/ fact_sheets_cancer.aspx.
2. Злокачественные новообразования в России в 2015 г. (заболеваемость
и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2017. [Malignant tumors in Russia in 2015 (incidence and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow, 2017. (In Russ.)].
3. Siegel R.L., Miller L.D., Jemal A. Cancer Statistics 2018. CA Cancer J Clin 2018;68(1):7-30. DOI: 10.3322/ caac.21442.
4. Злокачественные заболевания в России в 2016 г. (заболеваемость и смертность). Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М., 2018. 250 c. [Malignant tumors in Russia in 2016 (incidence and mortality). Ed. by A.D. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow, 2018. 250 p. (In Russ.)].
5. Anders C.K., Hsu D.S., Broadwater G.
et al. Young age at diagnosis correlates with
worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression. J Clin Oncol 2008;26(20):3324-30. DOI: 10.1200/ JCO.2007.14.2471.
6. Chen H., Zhou M.-Q., Tian W. et al. Effect of age on breast cancer patient prognoses: A Population-Based Study Using the SEER 18 Database. PLoS One 2016;11(10):e0165409. DOI: 10.1371/ journal.pone.0165409.
7. Cardoso F., Sencus E., Costa A. et al. 4th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC4). Ann Oncol 2018;(29):1634-57.
8. Rugo H.S., Rumble R.B., Macrae E. et al. Endocrine therapy for hormone receptor-positive metastatic breast cancer: Americane Society of Clinical Oncology guideline. JCO 2016. DOI: 10.1200/JCO.2016.67.1487.
9. Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D. Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst
Rev 2003;(2):CD002747. 10. Cardoso F., Senkus E., Costa A. et al. 4nd ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC4). Ann Oncol 2018;29:1634-57.
11. Noguchi S., Kim H.J., Jesena A. et al. Phase 3, open-label, randomized study comparing 3-monthly with monthly go-serelin in pre-menopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. Breast Cancer 2016;23(5):771-9.
12. Masuda N., Iwata H., Rai Y. et al. Monthly versus 3-monthly goserelin acetate treatment in pre-menopausal patients with estrogen receptor-positive early breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2011;126(2):443-51.
13. Cardoso F., Loibl S., Pagani O. et al. The European Society of Breast Cancer Specialists recommendations for the management of young women with breast cancer. Eur J Cancer 2012;48(18):3355-77.
14. Partridge A.H., Pagani O., Abulkhair O. et al. First international consensus guidelines for breast cancer in young women (BCY1). Breast 2014;23(3):209-20.
15. Christinat A., Di Lascio S., Pagani O. Hormonal therapies in young breast cancer patients: when, what and for how long?
J Thorac Dis 2013;5(suppl 1):S36-46.
16. Llombart-Cussac A., Pivot X.B., Biganzoli L. et al. A prognostic factor (PF) index for overall survival in a HER2-negative endocrine-resistant metastatic breast cancer
о
о E E re
о S S re
Том 15 / Vol. 15
о
о £ £ re
о S S
iz
(MBC) population: Analysis from the ATHENA trial. ASCO 2013. J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstr.555.
17. Cardoso F., Costa A., Norton L. et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol 2014;25(10): 1871-88.
18. Finn R.S., Crown J.P., Lang I. et al. The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor pal-bociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-nega-tive, advanced breast cancer (PALOMA-1/ TRIO-18): a randomised phase 2 study. Lancet Oncol 2015;16(1):25-35.
19. Finn R.S., Crown J.P., Ettl J. et al. Efficacy and safety of palbociclib in combination with letrozole as first-line treatment of ER-positive, HER2-negative, advanced breast cancer: expanded analyses of subgroups from randomized pivotal trial PALOMA-1/TRIO-18. Breast Cancer Res 2016;18:67. DOI: 10.1186/s13058-016-0721-5.
20. Finn R.S., Crown J.P., Lang I. et al. Overall survival results from the randomized phase 2 study of palbociclib in combination with letrozole vs letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer (PALOMA-1; TRIO-18). JCO 2017;35(suppl):abstr.1001.
21. Finn R.S., Martin M., Rugo H.S. et al. Palbociclib and letrozole in advanced breast cancer. NEJM 2016;375:1925-36.
22. Finn R.S., Dieras V., Rugo H.S. et al. Palbociclib (PAL) + letrozole (L) as first-line (1L) therapy (tx) in estrogen receptor-positive (ER+)/human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC): efficacy and safety across patient (pt) subgroups. JCO 2017;35(suppl):abstr.1039.
23. Rugo H.S., Finn R.S., Dieras V. et al. Pal-bociclib (PAL) + Letrozole (LET) As First-Line Therapy in Estrogen Receptor-Positive (ER+)/Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative (HER2-) Advanced Breast Cancer (ABC): Efficacy and Safety Updates With Longer Follow-Up Across Patient Subgroups. Presented at 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium, December 5-9, 2017; San Antonio, Texas. Abstr. P5-21-03.
24. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A. al. Ribociclib as first-line therapy for HR-positive, advanced breast cancer. N Engl J Med 2016;375:1738-48.
25. Hortobagyi G.N., Stemmer S.M., Burris H.A. et al. Updated results from MONALEESA-2, a phase 3 trial of firstline ribociclib + letrosol in hormone receptor-positive (HR+), human epidermal growth factor receptor 2-negative (HER2-) advanced breast cancer (ABC). ASCO 2017 (abstr. 1038).
26. Hortobagy G.N. Ribociclib for the firstline treatment of advanced hormone re-
ceptor-positive breast cancer: a review of subgroup analyses from the MONALEE-SA-2 Trial. Breast Cancer Res 2018;20:123.
27. Yardley D. et al. SABCS 2018, abstr. P6-18-07.
28. Tripathy D., Sohn J., Im S.-A. et al. Firstline ribociclib or placebo combined with goserelin and tamoxifen or non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: results from the randomized phase III MONALEESA-7 trial. Presented at 2017 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 5-9, 2017; San Antonio, Texas. Abstr. GS2-05.
29. Yardley D.A., Chan A., Nusch A. et al. Ri-bociclib + endocrine therapy in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer presenting with visceral metastases: subgroup analysis of phase III MONALEESA trials. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018; San Antonio, Texas. Abstr. 1000.
30. Beck J.T., et al. Ribociclib treatment benefit in patients with advanced breast cancer > 1 dose reduction: data from the MONA-LEESA-2, -3 and -7 trials. San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2018. Poster P6-18-06.
31. Tripathy D., Im S.A., Colleoni M. et al. Ribociclib plus endocrine therapy for pre-menopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MO-NALEESA-7): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2018;19(7):904-15. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30292-4.
32. Hurvitz S.A., Im S.-A., Lu Y.-S.H. et al. Phase III MONALEESA-7 trial of premenopausal patients with HR+/HER2-advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy + ribociclib: Overall survival (OS) results. ASCO 2019. Abstr. LBA 1008. Available at: https://ascopubs. org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.18_ suppl.LBA1008.
33. Cristofanilli M., Turner N.C., Bondarenko I. et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-nega-tive metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016;17:425-39.
34. Turner N.C., Jiang Y., O'Leary B. et al. Efficacy of palbociclib plus fulvestrant (P+F) in patients (pts) with metastatic breast cancer (MBC) and ESR1 mutations (mus) in circulating tumor DNA (ctDNA). J Clin Oncol 2016;34(suppl);abstr.512.
35. Harbeck N., Iyer S., Cristofanilli M. et al. Quality of life with palbociclib plus fulves-trant in previously treated hormone recep-
tor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer: patient-reported outcomes from the PALOMA-3 trial. Ann Oncol 2016;27:1047-54.
36. Turner N.C., Slamon D.J., Ro J. et al. Overall Survival with Palbociclib and Ful-vestrant in Advanced Breast Cancer.
N Engl J Med 2018;379:1926-36.
37. Loibl S., Turner N.C., Ro J. et al. Palbociclib combined with fulvestrant in pre-menopausal women with advanced breast cancer and prior progression on endocrine therapy: PALOMA-3 results. Oncologist 2017;22(9):1028-38.
38. Neven P., Rugo H.S., Tolaney S.M. et al. Abemaciclib for pre/perimenopausal women with HR+, HER2-advanced breast cancer. ASCO 2018. Abstr. 1002.
39. Francis P., Regan M., Fleming G. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS): abstr. S3-08. Presented December 11, 2014.
40. Klijn J.G.M., Beex L.V., Mauriac L. et al. Combined treatment with buserelin and tamoxifen in premenopausal metastatic breast cancer: A randomized study. J Natl Cancer Inst 2000;92:903-11.
41. Dowsett M., Doody D., Miall S. et al. Vorozole results in greater oestrogen suppression than formestane in postmenopausal women and when added to gosere-lin in premenopausal women with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1999;56:25-34.
42. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group. Ovarian ablation in early breast cancer: Overview of the randomised trials. Lancet 1996;348:1189-96.
43. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: An overview of the randomised trials. Lancet 2005;365:1687-717.
44. Dowsett M., banning P.E., Davidson N.E. Incomplete estrogen suppression with go-nadotropin-releasing hormone agonists may reduce clinical efficacy in premenopausal women with early breast cancer.
J Clin Oncol 2016;34(14):1580-3.
45. Dowsett M., Jacobs S., Aherne J. et al. Clinical and endocrine effects of leuprore-lin acetate in pre- and postmenopausal patients with advanced breast cancer. Clin Ther 1992;14(suppl A):97-103.
46. Klotz L., Boccon-Gibod L., Shore N.D. et al. The efficacy and safety of degarelix: A 12-month, comparative, randomized, open-label, parallel-group phase III study in patients with prostate cancer. BJU Int 2008;102:1531-8.
47. Dowsett M., Folkerd E., Doody D. et al. The biology of steroid hormones and endocrine treatment of breast cancer. Breast 2005;14:452-7.
48. Walker K.J., Walker R.F., Turkes A. et al. Endocrine effects of combination antioes-trogen and LH-RH agonist therapy
Том 15 / Vol. 15
in premenopausal patients with advanced breast cancer. Eur J Cancer Clin Oncol 1989;25:651-4.
49. Dowsett M., Stein R.C., Coombes R.C. Aromatization inhibition alone or in combination with GnRH agonists for the treatment of premenopausal breast cancer patients. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;43:155-9.
50. Dowsett M., Doody D., Miall S. et al. Vo-rozole results in greater oestrogen suppression than formestane in postmenopausal women and when added to goserelin
in premenopausal women with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1999;56:25-34.
51. Casper R.F., Mitwally M.F.M. Review: aromatase inhibitors for ovulation induction. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:760-71.
52. Smith I.E., Dowsett M., Yap Y.S. et al. Adjuvant aromatase inhibitors for early
breast cancer after chemotherapy-induced amenorrhoea: Caution and suggested guidelines. J Clin Oncol 2006;24:2444-7.
53. Rossi E., Morabito A., de Maio E. et al. Endocrine effects of adjuvant letrozole + triptorelin compared with tamoxifen + triptorelin in premenopausal patients with early breast cancer. J Clin Oncol 2008;26:264-70.
54. Bellett M., Gray K.P., Francis P.A. et al. Twelve-month estrogen levels in premenopausal women with hormone-receptor positive breast cancer receiving adjuvant triptorelin plus exemestane or tamoxifen in the SOFT trial: The SOFT-EST substudy. J Clin Oncol 2016;34(14):1584-93. DOI: 10.1200/JCO.2015.61.2259.
55. Pfeiler G., Konigsberg R., Filipcic L. et al. Follicle-stimulating hormone (FSH) as
a surrogate parameter for the effectiveness of endocrine therapy with or without zole-dronic acid in premenopausal patients with
breast cancer: An analysis of the prospective ABCSG-12 trial. J Clin Oncol 2014;32:(suppl 24s):abstr.577.
56. Thomas E.J., Walton P.L., Thomas N.M. et al. The effects of ICI 182,780, a pure anti-oestrogen, on the hypothalamic-pitu-itary-gonadal axis and on endometrial proliferation in pre-menopausal women. Hum Reprod 1994;9:1991-6.
57. Young O.E., Renshaw L., Macaskill E.J. et al. Effects of fulvestrant 750 mg in pre-menopausal women with oestrogen-receptor-positive primary breast cancer. Eur J Cancer 2008;44:391-9.
58. Park Y.H., Kim T.-Y., Kim G.M. et al. A ramdomized phase II study of palbo-ciclib plus exemestane with GnRH agonist versus capecitabine in premeno-pausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCTO 2592746). ASCO 2019. Abstr. 1007.
Вклад авторов
Е.В. Артамонова, Е.И. Коваленко: разработка дизайна обзора, получение и анализ данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста рукописи. Authors' contributions
E.V. Artamonova, E.I. Kovalenko: developing the review design, obtaining data for analysis and analysis of the obtained data, reviewing of publications of the article's theme, article writing.
ORCID авторов/ORCID of authors
Е.В. Артамонова/E.V. Artamonova: https://orcid.org/0000-0001-7728-9533
Конфликт интересов. Статья подготовлена д.м.н. Е.В. Артамоновой при финансовой поддержке компании «Пфайзер». В статье выражена позиция автора, которая может отличаться от позиции компании «Пфайзер».
Conflict of interest. Article prepared by MD E.V. Artamonova with financial support from Pfizer Inc. The article expresses the position of the author, which may differ from the position of Pfizer Inc.
CT
о
о E E re
о S
s
Статья поступила: 30.07.2019. Принята к публикации: 26.08.2019. я
Article received: 30.07.2019. Accepted for publication: 26.08.2019. S
