CC BY
30
Медицинская Иммунология 2004, Т. 6, №3-5 ©2004, СПбРОРААКИ
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ИММУНОПАТОГЕНЕЗА И ИММУНОКОРРЕКЦИИ У БОЛЬНЫХ С ВНУТРИЧЕРЕПНЫМИ ИНФЕКЦИОННОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ОСЛОЖНЕНИЯМИ
Благовещенский С.В.1, Сучков С.В.1,2,
Винницкий Л.И.3, Качков И.А.1, Пинегин Б.В.4,
Горожанин А.В.5.
1 МОНИКИ, Москва, Россия;
ММА им. И.М. Сеченова, Москва, Россия;
з
Российский научный центр хирургии РАМН, Москва, Россия;
ГНЦ Институт иммунологии, Москва, Россия; РМАПО, Москва, Россия
Ключевые слова: иммунопатогенез, иммунокоррекция, полиоксидоний
что наблюдаемая резистентность цитотоксических клеток к действию иммуномодуляторов связана с эффектом стойкого, но избирательного ингибирования функции цитотоксических Т-лимфоцитов продуктами метаболизма микробной клетки.
В отличие от цитотоксических Т-клеток-килле-ров (С08+-лимфоцитов), уровни СБ16+- и СБ56+-лимфоцитов, составляющих другую популяцию киллеров - т.н. естественные клетки-киллеры, будучи сниженными в начале заболевания, обнаруживали в процессе иммунотерапии тенденцию к восстановлению, причем к моменту выздоровления значения этих показателей достигали границ нормы.
В пользу избирательности подавления механизмов цитотоксичности при гнойно-септических формах патологии центральной нервной системы (ЦНС) свидетельствует также тот факт, что изначально высокие уровни апоптоза Т-лимфоцитов, оцениваемые по динамике субпопуляций, экспрессирующих ключевой маркер апоптоза - РаБ-рецептор, имели тенденцию к восстановлению на фоне патогенетически ориентированной иммунотерапии. Таким образом, из четырех, наиболее важных в патогенетическом отношении механизмов цитотоксичности - только один, т.н. Т-клеточная цитотоксичность - оказался рефрактерным к терапии полиоксидонием, тогда как естественная цитотоксичность, апоптоз и фагоцитоз активно реагировали на иммунофармакотерапию, способствуя восстановлению механизмов антимик-
Накопленные к сегодняшнему дню данные свидетельствуют о том, что у больных с инфекционновоспалительными заболеваниями головного мозга и гнойно-септическими осложнениями имеются специфические нарушения в структуре параметров иммунологической реактивности. Одним из наиболее ярких признаков синдрома вторичного иммунодефицита (ВИД), выявленных нри скрининге больных с абсцессами головного мозга (АГМ), является сниженный уровень С£>4+-лимфоцитов. На фоне лечения с использованием полиоксидония уже через две недели отмечалось заметное повышение указанного показателя, а при выписке эти показатели соответствовали значениям нормы. Аналогичная динамика позитивного характера наблюдалась и в показателях функциональной активности лимфоцитов и фагоцитирующих клеток крови. Уровень С08+-лимфоци-тов, столь важных для антимикробного очищения микроглии и инфильтрата, занимал на протяжении всего периода лечения нижние границы нормы, независимо от стадии и схемы терапии. Не исключено,
Адрес для переписки:
Благовещенский Сергей Владимирович Московский областной НИИ клинический институт им. М.Ф. Владимирского, отделение нейрохирургии Тел.: (095)313-63-12 E-mail: MR-63@newmail.ru
робного киллинга, с одной стороны, и контроля за процессами апоптоза, с другой. Во всех клинических группах с позитивной динамикой трех вышеуказанных механизмов цитотоксичности была отмечена тенденция к нормализации остальных показателей иммунного статуса и клиническому выздоровлению.
Неясной на сегодняшний день остается ситуация с группой больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями ЦНС, у которых Т-клеточная цитотоксичность не претерпевает позитивных изменений в ходе лечения иммунокорректорами. Вместе с тем более детальный сравнительный анализ ряда других иммунологических параметров выявил интересную закономерность - в группе со стойкой реф-рактерностыо цитотоксических Т-лимфоцитов к действию полиоксидония нами идентифицированы скрытые (доклинические) признаки аутоиммунного синдрома как ответа на индукцию фрагментами поврежденной нервной ткани, а именно, высокие уровни провоспалительных цитокинов ТОТ-а, ШЫ-а и 1Ь-2 и 1Ь-6 в сочетании с усиленным апоптозом Т-лимфоцитов и наличием в периферической крови антимиелиновых аутоантител. Соотношение СБ4+/СБ8+ - т.н. ИРИ - у таких пациентов, в отличие от больных с картиной ВИД, было повышенным, что свидетельствовало о ранних стадиях развития постинфекционного аутоиммунного синдрома. Более того, монотерапия полиоксидонием в случаях с аутоиммунным синдромом, в отличие от больных с ВИД, оказалась неэффективной и требовала внесения соответствующих изменений в программу комбинированной терапии.
В большинстве же случаев включение в схему лечения больных с диагнозом ВИД полиоксидония приводило не только к нормализации основных иммунологических показателей, но и к положительной динамике в клинической картине заболевания. Таким образом, при развитии гнойно-септической патологии ЦНС в ряде случаев, в частности, при формировании постинфекционного аутоиммунного синдрома, патогенетически ориентированная иммунотерапия приобретает весомое значение.
При исследовании цитокиновой архитектоники у больных с инфекционно-воспалительными заболеваниями ЦНС выявлено повышение сывороточных уровней провоспалительных цитокинов 1Ь-1 (в первую очередь, 1Ь-1а), 1Ь-2,И_-6,И.-8,1Ь-12 иТЫР-ас одновременным снижением содержания противовоспалительных цитокинов 1Ь-4 и 1Ь-10. Ни в одном случае не обнаружено заметных колебаний в концентрации ШЫ-у, 1Р1\[-а, тогда как сывороточная концентрация 1РЫ-у - главного инструмента в составе медиаторов антимикробного иммунитета - обнаруживала выраженную обратную зависимость от степени тяжести пациента - при минимальном объеме осложнений и площади абсцесса концентрация 1РК-у сохранялась в границах нормы, тогда как у паци-
ентов с наиболее тяжелыми формами АГМ уровень 1РМ-у опускался значительно ниже нормы. Полученные данные могут быть положены в основу новой критериальной системы, иллюстрирующей совокупность иммунодиагностических маркеров развития гнойно-септических осложнений головного мозга.
Отличительной особенностью острого периода инфекционно-воспалительных заболеваний ЦНС являются нарушения со стороны иммунорегулятор-ных и эффекторных субпопуляций Т-лимфоцитов при нормальном уровне зрелых Т- и В-лимфоцитов. Факторами, способствующими диссеминации инфекционного возбудителя, являются низкие уровни предсуществующих и, особенно, ^М, а также подавленные механизмы естественной цитотоксичности и высокие уровни апоптоза Т-лимфоцитов, которые обнаруживают коррелятивную зависимость с летальностью у таких больных.
Полученные разными группами авторов данные относительно состояния гуморального звена иммунитета при внутричерепных гнойно-воспалительных осложнениях противоречивы, что связано с формированием различных вариантов иммунопатологии. Значительная часть вопросов, касающихся этого противоречия, снята в наших исследованиях, продемонстрировавших формирование у таких больных, как изолированных форм ВИД, так и постинфекционного ВИД-ассоциированного аутоиммунного синдрома. Таким образом, можно предварительно говорить о том, что больные с инфекционно-воспалительными заболеваниями ЦНС, в частности, с АГМ, обладают различными иммунологическими фенотипами:
Фенотип 1. Больные с выраженным иммунодефицитом.
Фенотип 2. Больные со слабовыраженным иммунодефицитом или его отсутствием.
Фенотип 3. Больные с признаками постинфекционного ВИД-ассоциированного аутоиммунного синдрома.
Для пациентов первых двух фенотипов, имеющих значительное сходство в иммунологической архитектонике, отличительной особенностью являлась супрессия клеточного звена иммунитета - снижение содержания ряда субпопуляций Т-лимфоцитов, в том числе клеток, экспрессирующих маркеры ранней и поздней стадий активации, и, соответственно, формирование диспропорций в составе основных иммунорегуляторных индексов; угнетение функциональной активности Т-лимфоцитов; подавление уровня естественной цитотоксичности в сочетании с уменьшением доли естественных клеток-киллеров и заметным увеличением проапоптотической активности Т-лимфоцитов.
Большой интерес вызывает фенотип 3 с признаками аутоиммунной патологии, преимущественно в составе Т-звена иммунитета, и относительным иммунодефицитом одновременно. Отличительными
мунодефицитом одновременно. Отличительными признаками этих больных являлись рост содержания СБ25' и НЬЛ-ЭК-клеток (индикаторы активации Т-звена и клеточные маркеры аутоиммунного синдрома) и высокие индексы апоптоза Т-лимфоци-тов, экспрессирующих С095-маркер. В отдельных случаях у больных наблюдался рост сывороточных и ^М, а также появление ЦИК.
Таким образом, для инфекционно-воспалительных заболеваний ЦНС установлено наличие трех иммунологических фенотипов, из которых две субформы ВИД и постинфекционный ВИД-ассоциирован-ный аутоиммунный синдром представляют интерес с точки зрения патогенеза, с одной стороны, и для разработки патогенетически обоснованных комплексных программ иммунодиагностики и иммунотерапии с соответствующими критериями эффективности лечения. Данные обстоятельства диктуют необходимость дальнейшего изучения ассоциативных взаимосвязей между конкретными параметрами иммунной функции и характером корреляции иммунологических параметров с особенностями клинической картины гнойно-септических осложнений при заболеваниях ЦНС.
Особое направление исследований представляет прогнозирование внутричерепных гнойных осложнений при черепно-мозговой травме. Гнойно-воспа-лительные осложнения, как правило, возникают при тяжелой ЧМТ, при которой развивается синдром ВИД. У таких больных со вторичным острым менингитом отмечались предранние изменения клеточных параметров иммунитета, из которых следует упомянуть о фактах резкого снижения количества Т-лим-фоцитов за 2-3 суток до клинического начала гнойного воспаления оболочек мозга.
У больных с тяжелым течением внутричерепных гнойных осложнений отмечают также и резкое угнетение выработки иммуноглобулинов всех классов. Более того, в разгар гнойно-инфекцион-ных осложнений в сыворотке крови происходит значительное повышение титра ЦИК и антиней-рональных аутоантител. Свой вклад в формирование иммунодефицита и, как следствие, возможности развития гнойно-воспалительных осложнений, в последующем, вносит и само оперативное вмешательство.
При крайне тяжелых осложнениях АГМ угнетается и фагоцитарная функция как количественно, так и качественно - при этом отмечается синдром ингибирования презентации макрофагами инфекционной детерминанты Т-лимфоцитам. Так, уже на 2-й и 7-й дни после хирургической операции существенно уменьшилась экспрессия молекул НЬА, что ведет к угнетению способности больного индивидуума к специфическому антиинфекционному иммунному ответу в целом. Максимальный эффект иммуносупрессии наблюдается на 2-й день после операции и длится до месяца. В этой связи, большое значение приобретает исследование динамики иммунного статуса в послеоперационном периоде.
Перспективным направлением в комплексном лечении больных с внутричерепными инфекционно- воспалительными осложнениями могла бы стать иммунокорригирующая терапия с использованием как стимулирующих, так и замещающих иммунную функцию препаратов. В наших исследованиях большинство клинически значимых параметров имели тенденцию к восстановлению при применении полиоксидония. Необходимым условием эффективности применяемых лечебных схем является диагностика микробного пейзажа (в том числе, микробных ассоциатов и внутриклеточных паразитов с оппортунистическими свойствами) и оценка формы ВИД с использованием соответствующих бактериологических, иммунологических и молекулярно-диагностических инструментов.
Одна из наиболее оптимальных конфигураций диагностических и скрининговых технологий в таком мониторинге - сочетание традиционного микробиологического исследования, ПЦР (полимеразной цепной реакции) - диагностики с серологическим анализом инфекционных маркеров и соответствующих аутоантител, а также комплексной оценкой иммунного статуса, включающего определение удельной доли основных субпопуляций иммунокомпетентных клеток, уровня естественной и других видов цитотоксичности, фагоцитоза, интерферонового статуса и индексов апоптоза. В итоге врач получает доступ к контролю эффективности антимикробной терапии, манипулирования различными сочетаниями препаратов в общей схеме патогенетически обоснованного лечения пациента, что особенно актуально при возникновении риска развития новых осложнений.
