CC BY
20
УДК 616.71-007.234-053.6-08:615.05 Т.Г. Васильева, Е.А. Кочеткова
СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ ОСТЕОПОРОЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ
Владивостокский государственный медицинский университет,
Краевой клинический центр охраны материнства и детства (г. Владивосток)
Ключевые слова: остеопороз, дети, подростки, лечение.
В течение последних лет остеопороз (ОП) рассматривается как одна из значимых проблем клинической медицины, что определило интенсификацию научных исследований в этом направлении. Нарушение кальциево-фосфорного обмена и костного метаболизма у детей и подростков встречается довольно часто и является не только медицинской, но и социальной проблемой.
ОП — системное заболевание скелета, характеризующееся снижением костной массы и микроструктурной перестройкой костной ткани, приводящей к повышенной ломкости костей и риску переломов [3]. Понятие «прочность кости» отражает интеграцию двух главных характеристик: минеральной плотности костной ткани и качество кости. Сущность патогенеза любого вида ОП заключается в дисбалансе процессов костной резорбции и костеобразования. Это вызывает изменения как количества костной ткани, так и ее качества. Низкий уровень минеральной плотности костной ткани у детей не позволяет им в дальнейшем достичь пика костной массы, что является высоким фактором риска развития ОП в молодом и зрелом возрасте. У детей и подростков чаще встречается вторичный ОП, реже — первичный, ювенильный [8]. При вторичном ОП к причинным присоединяются патогенетические факторы основного заболевания, а также негативное действие ряда лекарственных средств.
Принципиальное положение в проблеме ОП занимает поиск оптимальных способов его коррекции. Общепризнана важная роль периода активного роста костей в развитии остеопенического синдрома и достижения пика костной массы в подростковом и юношеском возрасте. Важна генетическая предрасположенность к данному заболеванию, реализация которой зависит от уровня потребления с пищей кальция, витамина D, физической активности. В период активного роста практически не требуется применения лекарственных средств, влияющих на костную ткань, но при этом показаны превентивные мероприятия (диета, физическая активность, здоровый образ жизни) [9].
За последние годы активизировалась работа по синтезу и выпуску лекарственных препаратов для профилактики и лечения ОП. По своему фарма-
кологическому действию они условно делятся на средства, ингибирующие костную резорбцию (каль-цитонины, бисфосфонаты, кальций, эстрогены), стимулирующие костеобразование (фториды, пара-тиреоидный гормон, гормон роста, андрогены, анаболические стероиды), и вещества многопланового действия (активные метаболиты витамина D, оссе-ин-гидроксиапатитный комплекс, фосфаты и др.) [5, 8, 20]. В настоящее время у взрослых недостаточно четко разработаны схемы терапии ОП. Нет единого мнения в отношении пороговой минеральной плотности костной ткани, при которой необходимо назначение лечения. По одним данным рекомендуется использовать значение Т-критерия 1,5 SD, по другим — 1 SD [3, 20].
В детской практике проблема лечения еще более актуальна. Это обусловлено ограничением ряда препаратов, применяемых у взрослых, из-за отсутствия разработки возрастных дозировок, наличия серьезных побочных эффектов, отсутствия мониторинга концентрации препаратов в крови и рандомизированных исследований эффективности ряда антиостео-поротических средств [11]. В комплексном лечении остеопенического синдрома активно используются препараты кальцитонина. Основным его фармакологическим эффектом является угнетение резорбции кости. В почках кальцитонин регулирует синтез активной формы витамина D — 1,25(ОН)^3, защищает стенки сосудов от кальцификации. При этом он не оказывает влияние на физиологический уровень кальция в сыворотке крови. В многочисленных рандомизированных исследованиях эффективности синтетического кальцитонина лосося (миакальцик, кальцимар) у взрослых в интермиттирующем режиме доказано его влияние на снижение частоты переломов тел позвонков, повышение плотности костной ткани в позвоночнике, угнетение остеолизиса, индуцированного паратиреоидным гормоном [10, 21].
Одним из показаний к применению миакальци-ка является ОП при ревматических заболеваниях. В первую очередь это касается ОП, индуцированного глюкокортикостероидами. Доказана эффективность кальцитонина при интраназальном способе введения в течение 12—24 месяцев в комбинации с кальцием у ревматологических больных, получавших преднизолон в дозе 10—20 мг/сут [15]. Его использование вызывало клиническое улучшение у 70% пациентов уже через 10—15 дней от начала лечения. При этом уменьшалась боль, увеличивались объем движений и физическая активность, становились менее выраженными проявления астеноневро-тического синдрома, сокращался период иммобилизации [3, 10]. Комбинированное применение кальцитонина (200 ЕД в день) с препаратами кальция (500 мг/сут) и нативного витамина D (200 ЕД/сут) или альфа-кальцидола (0,25—0,5 мкг/день) более эффективно по сравнению с монотерапией. При этом регистрируется увеличение МПКТ от 3,2 до
4,4% в поясничных позвонках и на 2,8% в области Варда [8]. Применение кальцитрина позволяет снизить средние дозы противовоспалительных и базисных препаратов, уменьшить частоту обострений и замедлить прогрессирование ОП при ревматоидном артрите [21]. С внедрением интраназальной формы препарат стали применять при лечении глюкокорти-костероидиндуцированного ОП у детей. Была доказана терапевтическая эффективность миакальцика у 36 детей в возрасте от 4 до 15 лет с системной красной волчанкой и ювенильным дерматомиозитом, у которых был диагностирован ОП (интраназальное введение в дозе 200 МЕ в сутки двумя курсами по 3 месяца в год) [1]. При этом достоверно уменьшался болевой синдром, минеральная плотность костной ткани увеличивалась в поясничных позвонках на 12%. Наихудшие показатели были у детей с отягощенным по ОП наследственным анамнезом.
В последние годы в качестве антирезорбтивных средств активно стали использовать бисфосфонаты II и III поколений. Их эффект связан с подавлением активности остеокластов, усилением их апоптоза, увеличением дифференцировки и пролиферации остеобластов, активности остеопротегерина — ингибитора костной резорбции [22, 26]. При проведении рандомизированных плацебоконтролируемых исследований эффективности алендроната у взрослых с «ранним» ревматоидным артритом было доказано ингибирующее действие препарата на про-воспалительные цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухоли), играющие немаловажную роль в патогенезе ОП [18]. Бисфосфонаты характеризуются высоким селективным накоплением в кости [22]. Их антирезорбтивные свойства с успехом используются для профилактики и лечения ОП у взрослых [8, 15]. Так, алендронат в дозе 5—10 мг/сут является препаратом первой линии для пофилактики и лечения глюкокортикостероидиндуцированного ОП [25]. Прирост минеральной плотности костной ткани в позвоночнике у таких больных на фоне приема алендроната составил 7,84%, в шейке бедра — 2,12%, в треугольнике Варда — 4,28% [17]. На фоне интер-миттирующей циклической терапии этидронатом в течение года у больных ОП существенно увеличивалась минеральная плотность костной ткани поясничного отдела позвоночника (до +3,78%), в контрольной группе данный показатель составлял 1,78% [15].
В настоящее время нет данных о рандомизированных, плацебоконтролируемых исследованиях эффективности бисфосфонатов у детей, однако в литературе постоянно поднимается вопрос об актуальности данной проблемы. Наличие у бисфос-фонатов ряда серьезных побочных эффектов, в первую очередь связанных с низкой интестиналь-ной абсорбцией, ограничивает их использование в педиатрии [5, 11]. Кроме того, при одновременном использовании бисфосфонатов с нестероидными
противовоспалительными препаратами усиливается их гастротоксичность, что сужает показания к применению данной группы лекарственных средств. Однако предварительные результаты свидетельствуют о благоприятном эффекте памидроната при ОП, индуцированном глюкокортикостероидами, у детей [26]. Наиболее активно изучалась эффективность отечественного бисфосфоната — ксидифона — при заболеваниях почек и вторичной гиперпродукции паратиреоидного гормона [11]. Существуют три основных показания к применению бисфосфонатов: 1) несовершенный остеогенез, 2) гиперкальциемия, 3) кальцификация других органов и систем. Доказана их терапевтическая эффективность у детей с длительной иммобилизацией и продолжительным приемом глюкокортикостероидов [17, 27]. Перспективным является использование бисфосфонатов в педиатрии при первичном гиперпаратиреозе, ан-килозирующем спондилите, ревматоидном артрите
[17, 26].
Среди антирезорбтивных средств в педиатрии наиболее широкое применение получили препараты кальция. Важное условие любого вида профилактики и лечения ОП является достаточное употребление этого макроэлемента [2, 13]. Потребность в нем у детей с ОП в настоящее время не установлена. Кальций используется для профилактики ОП, особенно при низком поступлении его с пищей. Самостоятельного значения в терапии остеопенического синдрома кальций не имеет. Несмотря на доказанное антирезорбтивное действие, прием его в дозе 500—1000 мг/сут не предотвращает потерю костной ткани на фоне глюкокортикостероидной терапии [3, 6, 24]. Более эффективен кальция карбонат, содержащий 40% элементарного кальция. В сравнении с ним кальция лактат содержит 9%, глюконат — 10%, цитрат — 17%, фосфат — 24% элементарного кальция. Эти препараты чаще назначают в комбинации с витамином D для улучшения абсорбции в кишечнике, в вечерние часы с учетом циркадного ритма резорбции, прерывистыми курсами (по 3 месяца 3 раза в год). Последнее условие обусловлено доказанным фактом снижения костеобразования после продолжительного (более 3—6 месяцев) применения кальция [8].
В последние годы неуклонно растет интерес к витамину D, играющему важную роль в регуляции обмена кальция и фосфора, процессах минерализации костной ткани у детей и подростков. Его витаминные, поливитаминные и комбинированные формы обладают больше профилактическим, чем терапевтическим действием [5, 9]. При монотерапии нативными формами витамина D на фоне приема глюкокортикостероидов антиостеопоротический эффект либо не достигается, либо оказывается незначительным [15, 24]. По результатам метаанализа одиннадцати исследований сделан вывод, что комбинация кальция и витамина D более эффективна
в лечении ОП, чем назначение одного только кальция [23, 24]. В педиатрии наиболее активно изучается эффективность препарата «Кальций-Dj Нико-мед» [13, 14]. Выявлено его положительное влияние на минерализацию кости и минеральную плотность костной ткани поясничных позвонков у 40 детей в возрасте от 10 до 16 лет с остеопенией и ОП. При этом максимальный эффект зарегистрирован в возрастной группе 12—13 лет. На фоне приема «Каль-ций-Dä Никомед» достоверно повышался уровень остеокальцина — маркера формирования костной ткани, снижалось содержание ß-CrossLaps, отражающего активность резорбции кости [12]. Двухмесячный курс лечения препаратом остеопенического синдрома у беременных женщин характеризовался нормализацией уровня паратиреоидного гормона, повышением уровня кальцитонина, снижением показателей ß-CrossLaps и частоты остеопенического синдрома у новорожденных [14].
По рекомендациям Amin et al. [16], всем больным, получающим преднизолон, на ранних этапах с профилактической и лечебной целью необходимо назначать препараты кальция и витамина D. Однако в настоящее время нет четких данных о том, что на-тивный витамин D в комбинации с кальцием способен предотвратить потерю костной массы у лиц со стероидным ОП [19, 23, 24]. Одним из перспективных направлений в коррекции костного метаболизма у больных первичным и вторичным ОП, в том числе и у детей, признано использование активных метаболитов витамина D, которые по сравнению с кальциферолом обладают устойчивостью, коротким периодом полувыведения, меньшей частотой осложнений [7, 9, 25].
Основной функцией активного метаболита D — гормона 1,25(ОН)^3 — является активация абсорбции кальция в кишечнике и его транспорт в межклеточную жидкость путем индукции синтеза энтероцитом кальцийсвязывающего протеина. Несмотря на многочисленные эффекты витамина D, костная ткань является одним из основных органов-мишеней его действия [8, 24]. Через стимуляцию процессов всасывания фосфатов витамин D оказывает на кость анаболическое действие, способствуя синтезу, созреванию матрикса и его минерализации [9]. В условиях гипокальциемии он транзиторно увеличивает резорбцию костной ткани посредством стимуляции образования остеокластов из гемопоэ-тических предшественников и их дифференциров-ку. При нормокальциемии витамин D активирует деятельность остеобластов, стимулирует дифферен-цировку предшественников остеокластов, снижает резорбцию костной ткани [23]. Кроме того, активные метаболиты витамина регулируют синтез тканевых факторов роста, коллагена I типа и матриксных белков. Они увеличивают объем кости, уменьшают эрозивную поверхность при ОП, улучшают минерализацию, увеличивают кортикальный слой, вос-
станавливают микроповреждения, улучшают механические свойства кости, снижают интенсивность болей, повышают мышечную силу [25].
Известно, что влияние кальцитриола на различные виды обмена реализуется путем воздействия на экспрессируемые в тканях и клетках рецепторы витамина D [6]. Экспериментальные работы на животных с индуцированным ОП (овариэктомия, иммобилизация, введение глюкокортикостероидов) доказали антиостеопоротический эффект активных форм витамина D. При этом они отличаются по фармакокинетическим параметрам, переносимости [9]. Терапия альфа-кальцидолом не повышает риска гиперкальциемии, гиперфосфатемии, при этом одинаково эффективны различные методы лечения: ежедневный интермиттирующий прием, пульс-терапия [25].
Данные рандомизированного исследования показали, что больные со стероидным ОП, получавшие только препараты кальция, имели потерю костной массы в поясничном отделе позвоночника до 4,3% в год. При применении только кальцитриола — данный показатель был 1,3%, при использовании комбинированной схемы (кальцитриол в дозе 0,6 мкг/сут в сочетании с кальцием в дозе 500—1000 мг/сут) потеря костной массы была минимальной — 0,2% в год [6]. Эффективность альфа-кальцидола в дозе 1 мкг/сут доказана на 145 больных, нуждавшихся в лечении глюкокортикостероидами. Через 6 месяцев на фоне приема препарата минеральная плотность костной ткани у них снизилась на 2,11%, а в группе получавших плацебо — на 4%. Через год в основной группе больных минеральная плотность костной ткани увеличилась (+0,39%), в контроле — снизилась (-5,67%) [23].
По данным высококачественного метаанализа (уровень доказательности А) применение альфа-кальцидола в дозе 0,25-1 мкг/сут в течение 2 лет препятствовало уменьшению минеральной плотности костной ткани у больных ревматоидным артритом, получавших глюкокортикостероиды [19]. Использование препарата в дозе 1 мкг/сут в течение 3 лет в сочетании с приемом кальция в дозе 500 мг/сут достоверно увеличивало МПКТ позвоночника (+2,4%) и шейки бедра (+1,2%) по сравнению с группой контроля (прием 1000 МЕ витамина D3 и 500 мг кальция в сутки) [24].
Работ по изучению эффективности различных схем антирезорбтивной терапии, в том числе и с применением активных форм витамина D у детей, крайне мало. Особенно это касается проблемы ОП при ювенильных артритах. Кальцитриол и альфа-кальци-дол, вероятно, обладают не только антиостеопороти-ческим, но и противовоспалительным эффектом, который достигается посредством активации синовиальных макрофагов и блокады провоспалительных цитокинов. Так, выявлена сильная корреляционная связь между концентрацией 1,25(ОН)^3 в сыворотке
крови и в синовиальной жидкости больных ревматоидным артритом, получавших 1,25(ОН)^3. Повышение содержания активного метаболита витамина D в синовиальной жидкости доказывает его стимулирующий эффект на фиксированные макрофаги. Исследования влияния высоких доз 1,25(ОН)^3 (4 мкг/сут в течение 4 дней) на маркеры костного метаболизма при остеоартритах выявили активацию синтеза остеокальцина, снижение уровня сывороточного паратиреоидного гормона [4]. Доказана терапевтическая эффективность комбинации альфа-кальци-дола и препарата кальция (в суточной дозе 1 мкг и 500—1000 мг соответственно). Лучший эффект был получен у детей с юношеским остеопорозом и с потерей костной массы более чем на 10% от возрастной нормы [2, 4]. Установлена эффективность аль-фа-кальцидола при проведении профилактики и лечения остеопороза, ассоциированного с глюко-кортикостероидами у детей с диффузными заболеваниями соединительной ткани и системными ва-скулитами [1].
Таким образом, в многочисленных публикациях доказана актуальность и необходимость изучения проблемы остеопороза в педиатрии, так как истоки остеопороза взрослых лежат в детском и подростковом возрасте. Разработка методов профилактики и консервативной терапии остеопенического синдрома у детей — это сложная, но важная задача. При наличии в настоящее время достаточно большого количества препаратов, обладающих антиостеопоро-тическим действием, использование их у детей ограничено. Однако поиск оптимальных схем лечения остеопороза продолжается.
Литература
1. Голованова Н.Ю., Лыскина Г.А. // Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии. -2004. - Т.1, № 1. - С. 60- 63.
2. Зоткин Е.Г., Мазуров В.И. // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, № 7. - С. 476-478.
3. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение / под ред. Л.Е. Беневоленской, О.М. Лесняк. - М. : ГЭОТАР-Медицина, 2005.
4. Меркулов В.Н., Родионова С.С., Ильина В.К. // Вестник травматологии и ортопедии. - 2002. -№ 1. - С. 7-11.
5. Насонова В.А., Насонов Е.Л. // Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний : руководство для практикующих врачей - М. : Литера,
2003. - С. 254-256.
6. Насонов Л.Е., Гукасян Д. // Тер. архив. - 2000. -№ 11. - С. 71-73.
7. Нейко Е.М., Голович И.Ю., Глушко Л.В. и др. // III Российский симпозиум по остеопорозу : тезисы докладов. - СПб., 2000. - С. 135.
8. Рожинская Л.Я. // Русский медицинский журнал. -
2004. - Т. 12, № 9. - С. 54-57.
9. Шварц Г.Я. Витамин D и D-гормон. - М. : Анахар-сис, 2005.
10. Шостак Н.А., Мурадянц А.А. // Русский медицинский журнал. - 2004. - Т. 12, №5. - С. 24—27.
11. Чумакова О.В., Картамышева О.В. // Педиатрия. -2004. - № 5. - С. 84-87.
12. Щеплягина Л.А., Моисеева Т.Ю//Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, № 27. - С. 1554-1556.
13. Щеплягина, Л.А., Моисеева Т.Ю., Богатырева А.О. и др. //Российский педиатрический журнал. - 2003. -№ 3. - С. 16-22.
14. Щербавская Э.А. Комбинация карбоната кальция и холекальциферола в профилактике и лечении нарушений кальций-фосфорного обмена и костного метаболизма у беременных женщин и новорожденных: автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Владивосток, 2001.
15. Adachi J.D., Bensen W.G., Brown J. et al. //New Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 337. - P. 382-387.
16. Amin S., LaVallay M.P., Simms R.W., Felson D.T. // Arthritis Rheum. - 1999. - No. 42. - P. 1740-1751.
17. Bianchi M.L., Cimaz R., Bardare M. et al. // Arthritis Rheum. - 2000. - Vol. 43. - P. 1960-1966.
18. ^ntatore F.P., Acqvista A.C., Pipitone V. // J. Rheumatol. - 1999. - Vol. 26. - P. 2318-2323.
19. Dequeker J., Borghs H, Cleemput J. Van et al. // Z. Rheumatol. - 2000. - Vol. 59, No. 7. - P. 1126-1145.
20. Gland M. // Nutrition. - 2001. - Vol. 17, No. 2. -P. 179-185.
21. Kanis J.A., MacCloskey E.//QJM. - 1999. - Vol. 92. -P. 143-149.
22. Paut I.K., Gennar J.M., Retornaz J.L. et al. // Arch. Pe-diatr. - 2002. - Vol. 8. - P. 836-842.
23. Richy F., Ethgen O., Bruyere O. et al. // Osteoporos. Int. - 2004. - Vol.15, No. 4. - P. 301-310.
24. Ringe J. D., Dorst A., Faber H. et al.//Rheumatol. Int. -2004. - Vol. 24, No. 2. - P. 63-70.
25. Ritzerfeld M., Klasser M., Mann H. // Остеопороз и остеопатии. - 2003. - № 1. - С.35-37.
26. Steelman J., Zeitler P. // J. Pediatr. - 2003. - Vol.142, Issue 4. - P. 417-423.
27. Zacharin M., Gundy T. // J. Pediatr. - 2000. -Vol. 137. - P. 410-415.
Поступила в редакцию 20.03.05. CONTEMPORARY DATA ABOUT THERAPEUTIC OF OSTEOPOROSIS IN CHILDHOOD AND ADOLESCENCE T.G. Vasilieva, E.A. Kochetkova
Vladivostok State Medical University, Regional Clinical Center of the Maternity and Childhood Protection (Vladivostok) Summary — This paper presents a literature review related about different positions of medical treatment of osteopenia and osteoporosis in childhood and adolescence. Strategies to prevent adult osteoporosis are best undertaken during childhood and adolescence, when the greatest amount of bone mineral density is acquired. The main mechanisms of action drugs consisting in inhibition bone resorption (biphosphonates, calcitonin, Ca2+, estrogen), increase bone mass (PTG, GH ). Other drugs have different effects in bone (1,25 (ОН)2 D3).
Pacific Medical Journal, 2005, No. 3, p. 19-22.
УДК 546.172.6-31:616.12-008.331.1-02:616.613-007.63-053.1
Е.В. Елисеева, Е.Г. Агапов, В.Н. Лучанинова, А.В. Тыртышникова, Е.Ф. Романченко
ЗНАЧЕНИЕ ОКСИДА АЗОТА В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ВРОЖДЕННОМ ГИДРОНЕФРОЗЕ
Владивостокский государственный медицинский университет
Ключевые слова: оксид азота, артериальная гипертензия, гидронефроз.
Распространенность артериальной гипертензии (АГ) у детей, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 18%. Среди причин, приводящих к ее развитию, заболевания почек составляют 5—24% [3]. Ведущее место здесь принадлежит хроническому пиелонефриту, особенно при его сочетании с нарушением оттока мочи [4]. Почечная гипертензия при гидронефрозе выявляется у 43,5% детей, при пузыр-но-мочеточниковом рефлюксе — у 15—27%, при двухстороннем поражении почек АГ регистрируется в два раза чаще [5, 7].
В патогенезе АГ большое значение отводится ге-модинамическим нарушениям, сопровождающимся ишемией почечной ткани с последующей активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержкой натрия и воды [4]. Одновременно возникает атрофия интерстициальной ткани почек, где происходит выработка депрессорных веществ, таких как простагландины, кинины и оксид азота. Последний привлекает особое внимание исследователей как универсальный мессенжер, участвующий в регуляции широкого спектра физиологических функций: вазо-и бронходилатации, сердечного ритма, моторики желудочно-кишечного тракта и др. [6, 9]. Существуют данные об экспрессии всех изоформ нитроксидсин-тазы (NOS) в почках и о постоянном синтезе оксида азота в эндотелии почечных сосудов, мезангиоцитах, эпителиальных клетках почечных канальцев, соби-
рательных трубочек и в области macula densa [6, 9]. Доказано значение этого соединения в регуляции почечного кровотока, экскреторной функции почек, водно-солевого обмена, тубулогломерулярного баланса. Изменения в биосинтезе оксида азота сопряжены с протеинурией, влияют на механизмы мезан-гиальной пролиферации, лейкоцитарной инфильтрации, значимы в патогенезе гломерулонефрита, радиационной нефропатии, отторжении почечного трансплантата [10]. В настоящей статье представлены данные, свидетельствующие о значении оксида азота в развитии ренопривной АГ.
Иммуногистохимические исследования свидетельствуют о том, что в эндотелии почечных сосудов реакция на диафоразу в норме выявляет eNOS — конститутивную эндотелиальную eNOS (рис. 1, а). В физиологических условиях оксид азота, синтезируемый eNOS, участвует в поддержании адекватной вазоди-латации, регуляции местного кровотока, предотвращении агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, сладже и образовании тромбов [2, 6].
В отличие от эндотелиоцитов гладкие миоциты почечных сосудов у здоровых детей на NADPH-диафо-разу не реагируют и, следовательно, NOS не содержат. Однако в условиях измененной пространственной информации (воспаление, гипоксия) в миоцитах может экспрессироваться ген 17-й хромосомы, ответственный за синтез индуцибельной NOS (iNOS) [6].
В эпителии проксимального извитого канальца синтезируется большая часть почечного L-аргини-на — субстрата NOS. Высокая активность фермента обусловлена функциональными особенностями данного отдела нефрона и напрямую связана с регуляцией таких процессов, как секреция креатинфосфата, активная и облигатная реабсорбция электролитов, воды, некоторых органических веществ и с их транспортом в интерстиций [1, 4, 7].
В отличие от проксимальных канальцев, в апикальном и базальном отделах цитоплазмы эпителиоцитов дистальных канальцев установлена значительно более низкая активность NOS (рис. 1, б). С участием оксида азота в дистальных канальцах происходит активная и
Рис. 1. Почка здорового человека. а — NADPH-диафораза в эндотелии междольковой вены; б — NADPH-диафораза в эпителии канальцев и клубочков. Метод Hope и Vincent, х400.
200
; 150
I
I
-100
50
о
I I Клубочки
I I Проксимальные канальцы
I
II
Собирательные трубочки
Дистальные канальцы
II
Контроль
7-8 лет
3 года
Рис. 2. Динамика активности NADPH-диафоразы в канальцах и собирательных трубочках почек у больных хроническим пиелонефритом при длительности заболевания 3—8 лет.
факультативная (альдостеронзависимая) реабсорбция электролитов и пассивная реабсорбция воды, регулируемая антидиуретическим гормоном [1]. Оксид азота, продуцируемый NOS собирательных трубочек, участвует в регуляции натрийуреза и выведения воды. Активность NOS в данном отделе ниже, чем в эпителии дистальных канальцев.
Низкая активность NOS зарегистрирована в структурах почечного тельца [2]. В эндотелии капилляров клубочка, его капсуле и мезангиальных клетках NADPH-диафораза отражает каталитическую активность различных изоферментов семейства NOS. Наличие NADPH-диафоразы в эндотелиальных клетках и капсуле клубочка свидетельствует об экспрессии эндотелиальной, а в мезангиальных клетках — инду-цибельной изоформ фермента. Подобно макрофагам, клеточные элементы мезангиума, наряду с эйкозанои-дами, цитокинами, факторами роста и кислородными радикалами, экспрессируют индуцибельную NOS [6].
В клетках macula densa NOS представлена нейро-нальной изоформой. Продуцируемый оксид азота посредством регуляции образования циклического гуано-зинмонофосфата участвует в регуляции сократимости мезангиальных клеток и подоцитов. Данный механизм модулирует ультрафильтрационный коэффициент в противоположном ангиотензину-2 направлении. В физиологических условиях оксид азота снижает тонус афферентной артериолы в большей степени, чем эфферентной, что свидетельствует о его участии в тубулогло-мерулярном механизме обратной связи [6, 8].
Для сочетания врожденного гидронефроза и пиелонефрита характерны выраженные дистрофические и фибропластические изменения в почечной паренхиме, особенно в ее мозговом слое. Процесс носит распространенный характер и по мере прогрессиро-вания приводит к сморщиванию почки, прекращению функционирования органа и развитию стойкой АГ [7]. Состояние нитроксидпродуцирующей функции в различных отделах нефрона и структурах моз-
Рис. 3. Почка больного пиелонефритом на фоне врожденного гидронефроза с длительностью заболевания 3 года. Высокая активность NADPH-диафоразы в проксимальных канальцах. Метод Hope и Vincent, х200.
гового вещества почек при данной патологии характеризуется значительными количественными и качественными изменениями (рис. 2).
NOS содержат дистрофически измененные эпи-телиоциты канальцев, собирательных трубочек, в почечных сосудах на фермент реагируют эндотелио-циты и, в отличие от здоровых, гладкие миоциты. По мере увеличения продолжительности заболевания эпителий канальцев претерпевает выраженные морфологические изменения: щеточная каемка нефроцитов проксимального канальца десквами-руется, эпителий и дистальных, и проксимальных канальцев подвергается гидропической и жировой дистрофии; эпителиоциты канальцев значительно уплощаются, а сами канальцы расширяются. Через десять лет течения заболевания достоверно отличить при световой микроскопии проксимальные канальцы от дистальных и провести их дифференцированное гистохимическое картирование не представляется возможным [2].
Рост активности NOS в эпителиоцитах проксимальных и дистальных канальцев регистрируется в течение первых трех лет (рис. 3). В этот период увеличение выработки оксида азота в канальцах возрастает приблизительно на одну треть. Рост энзиматической активности NOS связан с экспрессией индуцибель-ной изоформы фермента. Синтез оксида азота в количествах, превосходящих уровень физиологической потребности, приводит в конечном итоге к образованию токсических субстратов — пероксинитрита и гидроперекисей, повреждающих эпителий канальцев и сосудистый эндотелий за счет окисления белков и липидов клеточной мембраны. Установлена сильная обратная корреляционная связь между активностью NOS в данных структурах почки и объемом суточной экскреции оксалатов, что отражает степень мембра-нодеструктивных процессов в канальцах.
В то же время при количественной оценке энзима-тической активности эндотелиальной NOS в почечных
Рис. 4. Пиелонефрит на фоне врожденного гидронефроза. а — длительность заболевания 7лет: в единичных сохранных канальцах умеренная активность NADPH-диафоразы; б — длительность заболевания 8лет: на NADPH-диафоразу реагируют эпителиоциты проксимальных канальцев, в дистальных канальцах и сосудистых клубоочках почечного тельца активность диафоразы понижена; в — дительность заболевания 11 лет: снижение активности NADPH-диафоразы в канальцах коры; г — длительность заболевания 10лет: NADPH-диафораза в собирательных трубочках мозгового вещества; д — длительность заболевания 15 лет: сниженная активность NADPH-диафоразы регистрируется в части извитых канальцев; е — длительность заболевания 3 года: на NADPH-диафоразу реагируют эндотелий и гладкие миоциты сосуда. Метод Hope и Vincent, а, б, г, д, е — х200, в — х400.
клубочках установлена тенденция к ее снижению. Ряд авторов приписывает нефропротективную функцию исключительно оксиду азота, образование которого катализируется эндотелиальной NOS [8]. Поэтому феномен падения активности eNOS в капиллярах клубочка можно рассматривать как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков заболевания.
В эпителии собирательных трубочек зарегистрировано уменьшение активности NOS, что свидетельствует о том, что уже на ранних стадиях заболевания создаются предпосылки для нарушения образования оксида азота в количествах, необходимых для адекватного поддержания натрийуреза и выведения воды. Данный процесс, по-видимому, напрямую
3120 Б
с
¡100
80 60 40 20
О L
| Эндотелий | Миоциты
Контроль 3 года
7-8 лет 10-11 лет 13-15 лет
Рис. 5. Динамика активности NADPH-диафоразы в почечных сосудах у больных хроническим пиелонефритом в зависимости от длительности заболевания.
связан с ранним развитием атрофии мозгового слоя почки. Проведенный нами корреляционный анализ показал наличие сильной отрицательной зависимости между активностью NOS эпителиоцитов трубочек мозгового вещества и величиной систолического, диастолического и пульсового давления, что позволяет говорить о взаимосвязи данных явлений [2].
Нитроксидпродуцирующая способность почек значительно страдает по мере прогрессирования склеротического процесса (рис. 4, а, б). Наблюдается дальнейшее снижение активности нитроксидсин-тазы во всех почечных структурах (рис. 4, в, г). При длительности заболевания 13—15 лет и наличии выраженной артериальной гипертензии нитроксидпро-дуцирующая функция всех исследованных структур становится минимальной (рис. 4, д).
Представленные данные свидетельствуют о том, что по мере нарастания гипоксии почечной ткани и прогрессирования дистрофических и склеротических изменений в ее паренхиме происходит спад активности NOS. Наряду с уменьшением образования оксида азота снижается синтез и других депрессорных веществ — кининов и простагландинов. При исследовании внутрипочечных сосудов при гидронефрозе и пиелонефрите обнаружено, что данные структуры вовлекаются в патологический процесс даже у детей младшего возраста (рис. 4, е). На ранних сроках заболевания преобладают стазы и микротромбы, на поздних — изменения в виде склероза интимы, вплоть до полного закрытия просвета сосуда.
При длительности заболевания 3 года наблюдается достоверное повышение энзиматической активности как в эндотелии, так и в гладких миоцитах сосудов (рис. 5). В дальнейшем активность фермента снижается, особенно значительно — в эндотелии. Через 15 лет происходит более чем 3-кратное угнетение энзиматической активности эндотелиальной NOS.
В гладких миоцитах сосудов после некоторого увеличения активности NADPH-диафоразы к 3 году болезни позднее происходит значительное снижение активности NOS. Через 8 лет активность фермента уменьшается почти вдвое.
Таким образом, состояние нитроксидпродуциру-ющей функции почек у детей с врожденным гидронефрозом, осложненным хроническим пиелонефритом и артериальной гипертензией, находится в прямой корреляционной зависимости от выраженности склеротических изменений почечной паренхимы. На начальных этапах заболевания, а именно в течение первых трех лет, наблюдается компенсаторное, статистически значимое повышение активности NOS в проксимальных и дистальных канальцах и сосудах. Однако в собирательных трубочках мозгового вещества почек, которое уже на ранних этапах заболевания подвергается атрофии в результате нарушения оттока мочи, на фоне хронического пиелонефрита, происходит угнетение энзиматической активности этого фермента. Через 10—13 лет, по мере прогрессирова-ния патологического процесса, наступает тотальное истощение нитроксидпродуцирующей функции во всех почечных структурах, что сопряжено со склеротическими процессами в органе и проявляется клинически выраженной артериальной гипертензией.
Литература
1. Вандер А. Физиология почек. — СПб. : Питер, 2000.
2. Елисеева Е.В., Агапов Е.Г., Лучанинова В.Н. // Механизмы формирования артериальной гипер-тензии при хроническом пиелонефрите у детей и подростков. — Владивосток : Дальнаука, 2003. — С. 145-178.
3. Избенко Н.Л. //Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Архангельск, 1999.
4. Кутырина И.М. // Нефрология. — 2000. — Т. 4, № 1. — С.112—115.
5. Лопаткин Н.А., Пугачев А.Г. Детская урология : руководство. — М.: Медицина, 1986.
6. Марков Х.М. // Вестн. РАМН. — 1996. — №7. — С. 73—78.
7. Цыгин А.Н. //Нефрология и диализ. — 2001. — № 2. — С. 239—241.
8. Aiello S., Noris M., Remuzzi G. //Kidney Int. — 1998. — Vol. 53, Suppl. 65. — P. S63-S67.
9. Anggard E. // Lancet. — 1994. — Vol. 343, No. 8907. — P. 1199—1206.
10. Heeringa P., Goor H, Itoh-Lindstrom Y. еt al. // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156, No. 3. — P. 879—888.
Поступила в редакцию 03.04.05.
ROLE OF THE NITRIC OXIDE IN THE DEVELOPMENT OF THE ARTERIAL HYPERTENSIA AT CONGENITAL HYDRONEPHROSIS
E.V. Yeliseyeva, E.G. Agapov, V.N. Luchaninova, A.V. Tyrtyshnikova, E.F. Romanchenko Vladivostok State Medical University
Summary — It's the review of literature with the characteristic of the hysctochemical localization of various iso-forms of the nitroxidesynthase in cellular elements of a kidney in conditions of physiological norm and at congenital obstructive uropathy in children. The data testifying the value of the nitric oxide in the development of the renoprive arterial hypertension are submitted.
Pacific Medical Journal, 2005, No. 3, p. 23—26.
