Значение оксида азота в развитии артериальной гипертензии при врожденном гидронефрозе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 546.172.6-31:616.12-008.331.1-02:616.613-007.63-053.1

Е.В. Елисеева, Е.Г. Агапов, В.Н. Лучанинова, А.В. Тыртышникова, Е.Ф. Романченко

ЗНАЧЕНИЕ ОКСИДА АЗОТА В РАЗВИТИИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ ПРИ ВРОЖДЕННОМ ГИДРОНЕФРОЗЕ

Владивостокский государственный медицинский университет

Ключевые слова: оксид азота, артериальная гипертензия, гидронефроз.

Распространенность артериальной гипертензии (АГ) у детей, по данным разных авторов, колеблется от 1 до 18%. Среди причин, приводящих к ее развитию, заболевания почек составляют 5—24% [3]. Ведущее место здесь принадлежит хроническому пиелонефриту, особенно при его сочетании с нарушением оттока мочи [4]. Почечная гипертензия при гидронефрозе выявляется у 43,5% детей, при пузыр-но-мочеточниковом рефлюксе — у 15—27%, при двухстороннем поражении почек АГ регистрируется в два раза чаще [5, 7].

В патогенезе АГ большое значение отводится ге-модинамическим нарушениям, сопровождающимся ишемией почечной ткани с последующей активацией ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и задержкой натрия и воды [4]. Одновременно возникает атрофия интерстициальной ткани почек, где происходит выработка депрессорных веществ, таких как простагландины, кинины и оксид азота. Последний привлекает особое внимание исследователей как универсальный мессенжер, участвующий в регуляции широкого спектра физиологических функций: вазо-и бронходилатации, сердечного ритма, моторики желудочно-кишечного тракта и др. [6, 9]. Существуют данные об экспрессии всех изоформ нитроксидсин-тазы (NOS) в почках и о постоянном синтезе оксида азота в эндотелии почечных сосудов, мезангиоцитах, эпителиальных клетках почечных канальцев, соби-

рательных трубочек и в области macula densa [6, 9]. Доказано значение этого соединения в регуляции почечного кровотока, экскреторной функции почек, водно-солевого обмена, тубулогломерулярного баланса. Изменения в биосинтезе оксида азота сопряжены с протеинурией, влияют на механизмы мезан-гиальной пролиферации, лейкоцитарной инфильтрации, значимы в патогенезе гломерулонефрита, радиационной нефропатии, отторжении почечного трансплантата [10]. В настоящей статье представлены данные, свидетельствующие о значении оксида азота в развитии ренопривной АГ.

Иммуногистохимические исследования свидетельствуют о том, что в эндотелии почечных сосудов реакция на диафоразу в норме выявляет eNOS — конститутивную эндотелиальную eNOS (рис. 1, а). В физиологических условиях оксид азота, синтезируемый eNOS, участвует в поддержании адекватной вазоди-латации, регуляции местного кровотока, предотвращении агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, сладже и образовании тромбов [2, 6].

В отличие от эндотелиоцитов гладкие миоциты почечных сосудов у здоровых детей на NADPH-диафо-разу не реагируют и, следовательно, NOS не содержат. Однако в условиях измененной пространственной информации (воспаление, гипоксия) в миоцитах может экспрессироваться ген 17-й хромосомы, ответственный за синтез индуцибельной NOS (iNOS) [6].

В эпителии проксимального извитого канальца синтезируется большая часть почечного L-аргини-на — субстрата NOS. Высокая активность фермента обусловлена функциональными особенностями данного отдела нефрона и напрямую связана с регуляцией таких процессов, как секреция креатинфосфата, активная и облигатная реабсорбция электролитов, воды, некоторых органических веществ и с их транспортом в интерстиций [1, 4, 7].

В отличие от проксимальных канальцев, в апикальном и базальном отделах цитоплазмы эпителиоцитов дистальных канальцев установлена значительно более низкая активность NOS (рис. 1, б). С участием оксида азота в дистальных канальцах происходит активная и

Рис. 1. Почка здорового человека. а — NADPH-диафораза в эндотелии междольковой вены; б — NADPH-диафораза в эпителии канальцев и клубочков. Метод Hope и Vincent, х400.

24

ОБЗОРЫ

200

; 150

I

I

-100

50

о

I I Клубочки

I I Проксимальные канальцы

I

II

Собирательные трубочки

Дистальные канальцы

II

Контроль

7-8 лет

3 года

Рис. 2. Динамика активности NADPH-диафоразы в канальцах и собирательных трубочках почек у больных хроническим пиелонефритом при длительности заболевания 3—8 лет.

факультативная (альдостеронзависимая) реабсорбция электролитов и пассивная реабсорбция воды, регулируемая антидиуретическим гормоном [1]. Оксид азота, продуцируемый NOS собирательных трубочек, участвует в регуляции натрийуреза и выведения воды. Активность NOS в данном отделе ниже, чем в эпителии дистальных канальцев.

Низкая активность NOS зарегистрирована в структурах почечного тельца [2]. В эндотелии капилляров клубочка, его капсуле и мезангиальных клетках NADPH-диафораза отражает каталитическую активность различных изоферментов семейства NOS. Наличие NADPH-диафоразы в эндотелиальных клетках и капсуле клубочка свидетельствует об экспрессии эндотелиальной, а в мезангиальных клетках — инду-цибельной изоформ фермента. Подобно макрофагам, клеточные элементы мезангиума, наряду с эйкозанои-дами, цитокинами, факторами роста и кислородными радикалами, экспрессируют индуцибельную NOS [6].

В клетках macula densa NOS представлена нейро-нальной изоформой. Продуцируемый оксид азота посредством регуляции образования циклического гуано-зинмонофосфата участвует в регуляции сократимости мезангиальных клеток и подоцитов. Данный механизм модулирует ультрафильтрационный коэффициент в противоположном ангиотензину-2 направлении. В физиологических условиях оксид азота снижает тонус афферентной артериолы в большей степени, чем эфферентной, что свидетельствует о его участии в тубулогло-мерулярном механизме обратной связи [6, 8].

Для сочетания врожденного гидронефроза и пиелонефрита характерны выраженные дистрофические и фибропластические изменения в почечной паренхиме, особенно в ее мозговом слое. Процесс носит распространенный характер и по мере прогрессиро-вания приводит к сморщиванию почки, прекращению функционирования органа и развитию стойкой АГ [7]. Состояние нитроксидпродуцирующей функции в различных отделах нефрона и структурах моз-

Рис. 3. Почка больного пиелонефритом на фоне врожденного гидронефроза с длительностью заболевания 3 года. Высокая активность NADPH-диафоразы в проксимальных канальцах. Метод Hope и Vincent, х200.

гового вещества почек при данной патологии характеризуется значительными количественными и качественными изменениями (рис. 2).

NOS содержат дистрофически измененные эпи-телиоциты канальцев, собирательных трубочек, в почечных сосудах на фермент реагируют эндотелио-циты и, в отличие от здоровых, гладкие миоциты. По мере увеличения продолжительности заболевания эпителий канальцев претерпевает выраженные морфологические изменения: щеточная каемка нефроцитов проксимального канальца десквами-руется, эпителий и дистальных, и проксимальных канальцев подвергается гидропической и жировой дистрофии; эпителиоциты канальцев значительно уплощаются, а сами канальцы расширяются. Через десять лет течения заболевания достоверно отличить при световой микроскопии проксимальные канальцы от дистальных и провести их дифференцированное гистохимическое картирование не представляется возможным [2].

Рост активности NOS в эпителиоцитах проксимальных и дистальных канальцев регистрируется в течение первых трех лет (рис. 3). В этот период увеличение выработки оксида азота в канальцах возрастает приблизительно на одну треть. Рост энзиматической активности NOS связан с экспрессией индуцибель-ной изоформы фермента. Синтез оксида азота в количествах, превосходящих уровень физиологической потребности, приводит в конечном итоге к образованию токсических субстратов — пероксинитрита и гидроперекисей, повреждающих эпителий канальцев и сосудистый эндотелий за счет окисления белков и липидов клеточной мембраны. Установлена сильная обратная корреляционная связь между активностью NOS в данных структурах почки и объемом суточной экскреции оксалатов, что отражает степень мембра-нодеструктивных процессов в канальцах.

В то же время при количественной оценке энзима-тической активности эндотелиальной NOS в почечных

Рис. 4. Пиелонефрит на фоне врожденного гидронефроза. а — длительность заболевания 7лет: в единичных сохранных канальцах умеренная активность NADPH-диафоразы; б — длительность заболевания 8лет: на NADPH-диафоразу реагируют эпителиоциты проксимальных канальцев, в дистальных канальцах и сосудистых клубоочках почечного тельца активность диафоразы понижена; в — дительность заболевания 11 лет: снижение активности NADPH-диафоразы в канальцах коры; г — длительность заболевания 10лет: NADPH-диафораза в собирательных трубочках мозгового вещества; д — длительность заболевания 15 лет: сниженная активность NADPH-диафоразы регистрируется в части извитых канальцев; е — длительность заболевания 3 года: на NADPH-диафоразу реагируют эндотелий и гладкие миоциты сосуда. Метод Hope и Vincent, а, б, г, д, е — х200, в — х400.

клубочках установлена тенденция к ее снижению. Ряд авторов приписывает нефропротективную функцию исключительно оксиду азота, образование которого катализируется эндотелиальной NOS [8]. Поэтому феномен падения активности eNOS в капиллярах клубочка можно рассматривать как один из ранних неблагоприятных прогностических признаков заболевания.

В эпителии собирательных трубочек зарегистрировано уменьшение активности NOS, что свидетельствует о том, что уже на ранних стадиях заболевания создаются предпосылки для нарушения образования оксида азота в количествах, необходимых для адекватного поддержания натрийуреза и выведения воды. Данный процесс, по-видимому, напрямую