CC BY
33Современные аспекты этиопатогенеза гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста
Ефремова Наталия Владимировна,
студент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» E-mail: natasha_horunzhaya@mail.ru
Румянцева Зоя Сергеевна,
кандидат медицинских наук, доцент, и.о. заведующего кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии № 1, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского» Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского», E-mail: zoyarum@inbox.ru
Сулима Анна Николаевна,
доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства, гинекологии и перинатологии № 1, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» E-mail: gsulima@yandex.ru
Москвина Виктория Олеговна,
студент, Институт «Медицинская академия имени С.И. Георгиевского», ФГАОУ ВО «Крымский федеральный университет имени В.И. Вернадского» E-mail: moskvinavika99@gmail.com
Все большую значимость среди патологий в онкогинекологии приобретает проблема развития пролиферативных заболеваний эндометрия - 38,9%. По современным данным при атипической форме гиперплазии увеличивается частота трансформации гиперплазии эндометрия (ГЭ) в рак эндометрия (РЭ) до 28,1%. В течение последних 5 лет в России в 1,8 раз возрастает число больных РЭ. В литературе отмечается, что более четверти пациенток репродуктивного возраста из общего числа подвергаются развитию РЭ. В 80,4% случаев РЭ диагностируется на I стадии заболевания, а благодаря эффективным результатам государственной программы ранней диагностики онкопатологии, пятилетняя выживаемость женщин достигает практически 90,2%. В статье представлены современные данные об этиопатогенетических механизмах возникновения гиперпластических процессов у женщин репродуктивного возраста. Определена роль эстрогена, экспрессии эстрогеновых и прогестероновых ядерных рецепторов и описаны пролиферативно-апоптотические механизмы развития патологии среди пациенток молодого возраста.
Ключевые слова: репродуктивный возраст, гиперэстрогения, гиперплазия эндометрия, рак эндометрия, пролиферация.
в и
см см
В настоящее время отмечается рост заболеваемости гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) среди женщин репродуктивного возраста, насчитывая до 210000 случаев в год [1]. Гиперплазия эндометрия (ГЭ) обусловлена патологическим диффузным или очаговым утолщением железисто-стромального компонента слизистой оболочки матки. Происходит увеличение частоты трансформации ГЭ в рак эндометрия (РЭ) до 28,1% случаев при атипической форме гиперплазии [2,3]. В России в течение последних 5 лет отмечается тенденция к росту числа больных РЭ в 1,8 раз [4]. Необходимо отметить, что более четверти пациенток репродуктивного возраста из общего числа подвергаются развитию РЭ, при этом он в 80,4% случаев он выявляется на I стадии заболевания, а благодаря эффективным результатам государственной программы ранней диагностики онкопатологии, пятилетняя выживаемость женщин достигает практически 90,2% [1,5]. На сегодняшний день возникла необходимость своевременной диагностики и лечения ГЭ с целью предотвращения перехода ее в РЭ [4].
Основная патогенетическая роль в развитии ГЭ в репродуктивном возрасте отводится гиперэстро-гении, развивающейся при нарушении метаболизма и секреции эстрогенов, сопровождающихся увеличением размеров продуцирующих клеток в яичниках и приводящих к воздействию значительных доз данных гормонов на эндометрий [6]. В результате избыточной эстрогенной стимуляции и в отсутствии протективного действия прогестерона происходит аномальная пролиферация желез эндометрия. Согласно литературным источникам последних лет, у женщин репродуктивного возраста на фоне гиперэстрогении в 22,9% случаев определяется ГЭ без атипии, а у 14,1% с атипи-ей [7] Согласно законам патофизиологии, при относительной гиперэстрогении эстрадиол увеличивает скорость образования стероидсвязывающе-го глобулина (ССГ), транспортирующего эстроген в кровяное русло [1,8]. При этом избыточная концентрации андрогенов способствует увеличению уровня свободных биологически активных эстрогенов путем снижения выработки ССГ и как следствие увеличение ГПЭ. Нельзя недооценивать и внегонадную продукцию эстрогенов, имеющую важное значение в генезе гиперэстрогении [3,9]. Кроме этого, имеется достаточное количество работ, согласно которым доказано, что ГЭ у женщин репродуктивного возраста может возникнуть на фоне повышенной концентрации андростенди-она, являющегося предшественником эстрогенов,
а наиболее наглядными примерами этого патофизиологического процесса мы наблюдаем при таких патологиях, как синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и врожденная гиперплазия надпочечников [4,7]. У 28,3% девушек с подтвержденным диагнозом СПКЯ методом ультразвукового исследования была обнаружена ГЭ [4].
Согласно морфофункциональному строению, в эпителиальных и стромальных клетках эндотелия выделяется две изоформы эстрогеновых ядерных рецепторов (ER): ER-a и ER-B и два типа прогестероновых ядерных рецепторов (PR): PR-A и PR-B, участвующих в сигнализации и ингибиро-вании экспрессии генов [5,10]. В результате нарушения транскрипции и сплайсинга происходит изменение в структуре рецептора. В исследовании Masjeed N.M.A. и его соавторов определено, что у женщин репродуктивного возраста отмечается повышение сплайсинга 5 экзона гена ER-a при ГПЭ, что может привести к значительной опухолевой прогрессии [10]. PR-B рецептор является активатором транскрипции и агонистом эстрогена, усиливающего процесс гиперплазии эндометрия. Поэтому, предотвращение эстрогенной стимуляции возможно на фоне подавляющего действия рецептора PR-A в отношении PR-B, что позволяет предотвратить в дальнейшем РЭ[11]. При изучении чувствительности рецепторного аппарата эндометрия к гормонам яичников было установлено, что у 34,5% женщин репродуктивного возраста с ГЭ концентрация ER выше, чем у здоровых пациенток [12].
В современной медицине один из основных, ранних методов диагностики онкопатологии базируется на иммуногистохимических маркерах [13]. Так, инсулиноподобный фактор роста-1 (ИФР-1) является локальным медиатором ростостимули-рующей активности стероидных гормонов в отношении эндометрия. Увеличение экспрессии ИФР-1 регулируется повышенным уровнем эстрадио-ла в стадию пролиферации менструального цикла [14]. Выявлено, что у женщин репродуктивного возраста с атипической гиперплазией эндометрия отмечается повышение в 6,5 раз концентрации в плазме крови эпидермального фактора роста (ЭФР), стимулирующего пролиферативную активность эндотелиальных клеток, чем у здоровых пациенток [15].
Согласно учению о диффузной эндокринной системе, немаловажное значение имеют клетки APUD-системы (AminD Ргекигеог ир!аке and Dekаrbоxylаtiоn), вырабатывающие биологические амины: инсулин, серотонин, гистамин, мелатонин, гастрин, серотонин, норадреналин, паратгормон, брадикинин, простагландины [8,16]. Было установлено, что при ГПЭ в репродуктивном возрасте концентрация апудоцитов увеличивается в 24,8 раз, что говорит о их прямом участии в стимуляции процессов клеточной пролиферации [17].
Важным патогенетическим звеном является нарушение регуляции между процессами пролиферации и программируемой гибели клеток эн-
дометрия у женщин репродуктивного возраста, в результате чего определяется рецидивирова-ние ГПЭ и повышается риск РЭ [7,9]. Существуют рецепторы, активация которых приводит к индукции апоптоза - DR3 (Death receptor 3), TNFR1 (Tumor necrosis factor receptor 1) и CD95 (Cluster of differentiation 95), с которыми связываются лиган-ды TNF (Tumor necrosis factor), и CD178 (Cluster of differentiation 178), из семейства цитокина TNF, выработка которого усиливается макрофагами в момент воспалительного ответа. Результатом взаимодействия TNF и TNFR1 является активация белка TRADD (TNF receptor-associated death domain), который стимулирует продукцию ядерного фактора транскрипции NF-kB (nuc^r fаctorkappa В), который свидетельствует о задержке апоптоза, но может выполнять не только антиапоптотическую, но и проапоптотическую функцию [10,18]. У 73,1% пациенток репродуктивного возраста с атипической гиперплазией был выявлен высокий уровень TNF, что говорит о его локальной активации при ГЭ [19]. Установлено, что Bcl-2 (B-cell lymphoma 2) является протоонкогеном, ингибирующим апоп-тоз. При сравнении с секреторным эндометрием была обнаружена гетерогенность экспрессии Bcl-2 у женщин с ГЭ, повышенным уровнем белка, который ингибирует апоптоз [10]. В структуре гена p53 установлены генотипы А/А и Р/А, достоверно чаще встречающиеся у 84,6% женщин репродуктивного возраста с ГПЭ в анамнезе, чем у здоровых пациенток (2,1%) [20]. Торможение апоптоза достигается путем снижения уровня экспрессии маркеров этого процесса при гПэ [10].
Заключение. В основе этиопатогенетического развития гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста лежат гормональные и пролиферативно-апоптотические механизмы. И только использование современных методов диагностики в медицине на этапах выявления предикторов онкопатологии может быть эффективным средством профилактики в нынешнем мире.
Литература
1. Кулавский В. А., Пушкарёв В.А., Кулав-ский Е.В., Пушкарёв А.В. Этиопатогенез гиперпластических процессов эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Медицинский вестник Башкортостана. - 2019. - № 2(80). -С. 71-80.
2. Пономарева И. В., Полоников А.В., Чурну-сов М.И. Гиперпластические процессы эндометрия: этиопатогенез, факторы риска, полифор-мизм генов-кандидатов // Акушерство и гинекология. - 2019. - № 1. - С. 13-18.
3. Чернуха Г. Е., Асатурова А.В., Иванов И.А., Ду-мановская М.Р. Структура патологии эндометрия в различные возрастные периоды // Акушерство и гинекология. - 2018. - № 8. - С. 129-134.
4. Безнощенко Г. Б., Макарина Л.Г., Кравченко Е.Н., Кропмаеер К.П., Гуртавлева К.С. Со-
сз о
о Л о
о сз о в
в u
CM CM
четанная дисгормональная патология репродуктивной системы у женщин детородного возраста // Дальневосточный медицинский журнал. - 2018. - № 3. - С. 13-15.
5. Erdem B., Asicioglu O., Seyhan N.A. et. al. Can concurrent high - risk endometrial carcinoma occur with atypical endometrial hyperplasia? // International Journal of Surgery. - 2018. - № 53. -P.350-353.
6. Ордиянц И. М., Куулар А.А., Ямурзина А.А., Базиева Т.А. Современные представления о частоте встречаемости полиморфизма генов ERS1 и PRG при гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста // Ульяновский медико-биологический журнал. -2020. - № 3. - С. 112-120.
7. Ордиянц И. М., Куулар А.А., Ямурзина А.А., Новгинов Д.С., Титов С.Е., Гусейнова Р.Г., Груздева Е.О. Патогенетические механизмы развития гиперплазии эндометрия в репродуктивном возрасте // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2020. - № 5. -С.44-50.
8. Sanderson P. A., Critchley H.O., Williams A.R. et. al. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Human Reproduction Update. - 2017. - № 2. - P. 232-254.
9. Чистякова Г. Н., Гришкина А.А., Ремизова И.И. Гиперплазия эндометрия: классификация, особенности патогенеза, диагностика (обзор литературы) // Проблемы репродукции. -
2018. - № 5. - С. 53-57.
10. Masjeed N.M. A., Khandeparkar S.G. S., Joshi A.R. et. al. Immunohistochemical Study of ER, PR, Ki67 and p53 in endometrial hyperplasias and endometrial carcinomas // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2017. - № 8. - P. 3134.
11. Тихомиров А.Л. Практический подход к лечению диффузных доброкачественных гиперпла-зий эндометрия // Акушерство и гинекология. -
2019. - № 4. - С. 96-100.
12. Саламова К.К., Сапрыкина Л.В., Рамазано-ва А.М., Мильдзихова З.Т., Столярова Е.В. Клинические особенности пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия // РЖМ. Мать и дитя. - 2021. - № 2. - С. 124-129.
13. Pecorino B., Rubino C., Guardala V. et. al. Genetic screening in young women diagnosed with endometrial cancer // Journal of Gynecologic Oncology. -2017. - № 1. P. e4.
14. Покуль Л.В., Чугунова Н.А., Оразов М.Р., Лебедева М.Г. Гиперпластические процессы женских репродуктивных органов: расширение возможностей диагностики и альтернативной терапии // Медицинский алфавит. - 2018. -№ 13(350). - С. 45-51.
15. Boychuk A.V., Vereshchahina T.V., Nikitina I.M. Estimation of relative risk of development and in-formativeness of diagnostic methods of hyperpro-liferative processes of endometrium // Wiadomosci lekarskie. - 2020. - № 9. - P. 2004-2009.
16. Vereshchahina T.V., Boychuk A.V., Yakym-chuk Y.B. et. al. Morpholofical changes of the endometrium in hyperplastic process in women of reproductive age // Wiadomosci lekarskie. - 2021. -№ 3. - P. 388-394.
17. Cong Q., Luo L., Fu Z. et. al. Histopathology of women with non-uniform endometrial echogenicity and risk factors for atypical endometrial and carcinoma // American journal of translational research. - 2021. - № 5. - P. 4500-4509.
18. Леваков С.А., Шешукова Н.А., Кедрова А.Г., Федотова А.С., Обухова Е.А. Молекулярно-биологические профили гиперплазии эндометрия и эндометриальной интраэпительальной неоплазии // Опухоли женской репродуктивной системы. - 2018. - № 2. - С. 76-81.
19. Raffone A., Travaglino A., Zullo F.M. et. al. Predictive Accuracy of Progesterone Receptor B in Young Women with Atypical Endometrial Hyper-plasia and Early Endometrial Cancer Treated with Hysteroscopic Resection plus LNG-IUD Insertion // Journal of minimally invasive gynecology. -2021. - № 6. - P. 1244-1253.
20. Nikitina I.M., Horban N.Y., Mykytyn K.V. et. al. The state of reproductive health of women with hyper-ploliferative pathology of the endometrium // Wiadomosci lekarskie. - 2021. - № 9. - P. 2076-2081.
MODERN ASPECTS OF ETIOPATOGENESIS OF ENDOMETRIAL HYPERPLASTIC PROCESSES IN WOMEN OF REPRODUCTIVE AGE
Efremova N.V., Rumyantseva Z.S., Sulima A.N., Moskvina V.O.
Crimean Federal University named after V.I. Vernadsky
Among the diseases in oncogynecology, the problem of the development of proliferative diseases of the endometrium is becoming increasingly important - 38.9%. The article presents current data on the etiopathogenetic mechanisms of the occurrence of hyperplastic processes in women of reproductive age. The role of estrogen, expression of estrogen and progesterone nuclear receptors was determined, and proliferative-apoptotic mechanisms of pathology development among young patients were described.
Keywords: reproductive age, hyperestrogenism, endometrial hy-perplasia, endometrial cancer, proliferation.
References
1. Kulavsky V. A., Pushkarev V.A., Kulavsky E.V., Pushka-rev A.V. Etiopathogenesis of endometrial hyperplastic processes in women of reproductive age // Medical Bulletin of Bashkortostan. - 2019. - № 2 (80). - P. 71-80.
2. Ponomareva I. V., Polonikov A.V., Churnusov M.I. Endometri-al hyperplastic processes: etiopathogenesis, risk factors, poly-formism of candidate genes // Obstetrics and Gynecology. -2019. - № 1. - P. 13-18.
3. Chernukha G. E., Asaturova A.V., Ivanov I.A., Dumano-vskaya M.R. The structure of endometrial pathology in different age periods // Obstetrics and Gynecology. - 2018. - № 8. -P. 129-134.
4. Beznoshchenko G. B., Makarina L.G., Kravchenko E.N., Krop-maer K.P., Gurtavleva K.S. Combined dyshormonal pathology of the reproductive system in women of childbearing age // Far Eastern Medical Journal. - 2018. - № 3. - P. 13-15.
5. Erdem B., Asicioglu O., Seyhan N.A. et. al. Can concurrent high - risk endometrial carcinoma occur with atypical endome-trial hyperplasia? // International Journal of Surgery. - 2018. -№ 53. - P. 350-353.
6. Ordiyants I. M., Kuular A.A., Yamurzina A.A., Bazieva T.A. Modern ideas about the frequency of occurrence of ERS1 and PRG
gene polymorphisms in endometrial hyperplasia in women of reproductive age // Ulyanovsk Medical Biological Journal. -
2020. - № 3. - P. 112-120.
7. Ordiyants I. M., Kuular A.A., Yamurzina A.A., Novginov D.S., Ti-tov S.E., Huseynova R.G., Gruzdeva E.O. Pathogenetic mechanisms of development of endometrial hyperplasia in the reproductive age // Issues of gynecology, obstetrics and perinatology. - 2020. - № 5. - P. 44-50.
8. Sanderson P. A., Critchley H.O., Williams A.R. et. al. New concepts for an old problem: the diagnosis of endometrial hyperplasia // Human Reproduction Update. - 2017. - № 2. - P. 232254.
9. Chistyakova G. N., Grishkina A.A., Remizova I.I. Endometrial hyperplasia: classification, pathogenesis features, diagnosis (literature review) // Problems of reproduction. - 2018. - № 5. -P. 53-57.
10. Masjeed N.M. A., Khandeparkar S.G. S., Joshi A.R. et. al. Im-munohistochemical Study of ER, PR, Ki67 and p53 in endometrial hyperplasias and endometrial carcinomas // Journal of Clinical and Diagnostic Research. - 2017. - № 8. - P. 31-34.
11. Tikhomirov A. L. A practical approach to the treatment of diffuse benign endometrial hyperplasia // Obstetrics and Gynecology. -2019. - № 4. - P. 96-100.
12. Salamova K.K., Saprykina L.V., Ramazanova A.M., Mildzikho-va Z.T., Stolyarova E.V. Clinical features of patients with endometrial hyperplastic processes // RZhM. Mother and child. -
2021. - № 2. - P. 124-129.
13. Pecorino B., Rubino C., Guardala V. et. al. Genetic screening in young women diagnosed with endometrial cancer // Journal of Gynecologic Oncology. -2017. - № 1. P. e4.
14. Pokul L.V., Chugunova N.A., Orazov M.R., Lebedeva M.G. Hyperplastic processes of female reproductive organs: expanding the possibilities of diagnostics and alternative therapy // Medical Alphabet. - 2018. - № 13 (350). - P. 45-51.
15. Boychuk A.V., Vereshchahina T.V., Nikitina I.M. Estimation of relative risk of development and informativeness of diagnostic methods of hyperproliferative processes of endometrium // Wiadomosci lekarskie. - 2020. - № 9. - P. 2004-2009.
16. Vereshchahina T.V., Boychuk A.V., Yakymchuk Y.B. et. al. Mor-pholofical changes of the endometrium in hyperplastic process in women of reproductive age // Wiadomosci lekarskie. - 2021. -№ 3. - P. 388-394.
17. Cong Q., Luo L., Fu Z. et. al. Histopathology of women with non-uniform endometrial echogenicity and risk factors for atypical endometrial and carcinoma // American journal of transla-tional research. - 2021. - № 5. - P. 4500-4509.
18. Levakov S.A., Sheshukova N.A., Kedrova A.G., Fedotova A.S., Obukhova E.A. Molecular biological profiles of endometrial hy-perplasia and endometrial intraepithelial neoplasia // Tumors of the female reproductive system. - 2018. - № 2. - P. 76-81.
19. Raffone A., Travaglino A., Zullo F.M. et. al. Predictive Accuracy of Progesterone Receptor B in Young Women with Atypical Endometrial Hyperplasia and Early Endometrial Cancer Treated with Hysteroscopic Resection plus LNG-IUD Insertion // Journal of minimally invasive gynecology. - 2021. - № 6. - P. 12441253.
20. Nikitina I.M., Horban N.Y., Mykytyn K.V. et. al. The state of reproductive health of women with hyperploliferative pathology of the endometrium // Wiadomosci lekarskie. - 2021. - № 9. -P. 2076-2081.
