CC BY
152
Про грамма непрерывног олосл е дипломного обр азования врачей
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научноисследовательский институт ревматологии» РАМН, Москва
Federal State Budgetary Institution «Scientific Research Institute for Rheumatology» RAMS, Moscow
Контакты: Елена Андреевна Галушко [email protected]
Contact: Elena Andreyevna Galushko [email protected]
Поступила 06.09.12
Современные аспекты диагностики и лечения анемии у больных ревматоидным артритом
Е.А. Галушко, Д.А. Беленький
Е.А. Галушко - ведущий научный Д.А. Беленький - младший
сотрудник отдела медико-соци- научный сотрудник
альных исследований, д.м.н.
Вопросы, которые рассматриваются в лекции:
1. Особенности анемии у больных ревматоидным артритом (РА).
2. Патогенез анемии хронического заболевания (АХЗ).
3. Роль гепсидина в развитии анемии у больных РА.
4. Подходы к дифференциальной диагностике анемии при РА.
5. Современные аспекты лечения анемии у больных РА.
Анемия — состояние, характеризующееся уменьшением количества эритроцитов и(или) снижением содержания гемоглобина (НЬ) в единице объема крови [1], т. е. либо абсолютным уменьшением эритроцитарной массы, либо ее функциональной недостаточностью из-за сниженного содержания НЬ в каждом отдельном эритроците. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), критериями анемии являются значения НЬ у женщин ниже 120 г/л, у мужчин ниже 130 г/л [2]. В зависимости от уровня НЬ выделяют три степени анемии: легкую (101—119 г/л), умеренную (81—100 г/л) и тяжелую (80 г/л и менее).
Анемия — одно из наиболее частых гематологических нарушений у больных РА [3—6]: частота ее, по разным данным, колеблется от 30 до 70% [7—10], а на первом году заболевания анемия выявляется в 25% случаев [11, 12]. По данным Института ревматологии, анемия у больных РА, находившихся на стационарном лечении, диагностировалась в 50% случаев [13].
Частота анемии у больных РА колеблется в зависимости от пола и от возраста. По данным эпидемиологического исследова-
ния, проведенного на большой когорте больных РА (п=2120), частота анемии составила 51% (34% у мужчин и 58% у женщин) [5]. Среди больных РА с анемией у 20% мужчин и 33% женщин была выявлена легкая степень снижения НЬ, у остальных — умеренная (11 и 18% соответственно) и тяжелая степень анемии. Наиболее высокая частота анемии была зарегистрирована среди больных молодого (до 30 лет) и пожилого (старше 65 лет) возраста.
Анемия не только ухудшает течение основного процесса и существенно осложняет проведение лечения, но и вызывает субъективное ощущение слабости, снижает качество жизни (КЖ) пациентов [14, 15], способствует снижению работоспособности [16—18]. Так, данные трех крупных клинических исследований с участием 2495 больных РА показали, что пациенты с анемией, у которых на фоне проведенного лечения было зарегистрировано повышение НЬ более чем на 1 г/л, отмечали достоверное улучшение значений индекса оценки состояния здоровья HAQ по сравнению с теми, у кого уровень НЬ не менялся. Также было доказано, что анемия приводила к выраженному снижению работоспособности (как
Про грамма непрерывног о "°сл е дипломного обр азования врачей
у мужчин, так и у женщин) и уровень Hb коррелировал с показателями КЖ больных РА [18]. Длительно существующая хроническая анемия приводит к гипоксии тканей, нарушает психический статус, вызывает нарушения в сердечно-сосудистой системе с формированием «анемического сердца», а в запущенных случаях приводит к более выраженным изменениям, в частности, к сердечной недостаточности, существенно ухудшающей прогноз у этих больных [19—21]. В исследовании ANCHOR [22] среди пациентов (n=59 772) с сердечно-сосудистой недостаточностью (возраст 71,8+11,4 года) анемия была диагностирована в 42% случаев. При динамическом наблюдении в течение 6 лет было показано, что у больных анемия была связана с увеличением риска инфаркта миокарда (ИМ) и смерти от ишемической болезни сердца (ИБС) в 1,64 раза, инсульта — в 1,81 раза и смерти от любых причин — в 1,88 раза. Анемия сопряжена с усилением сердечного выброса, увеличением частоты сердечных сокращений, что приводит к развитию гипертрофии левого желудочка сердца [23, 24]. Кроме того, гипоксия тканей, которая неизбежно сопровождает анемию, способствует активации митогенных и фиброгенных эффектов, факторов ангиогенеза и апоптоза.
Ряд симптомов анемии, такие как депрессия и нарушение сна, тахикардия и головокружение при резком вставании, снижение способности к умственному труду, расстройства памяти и настроения, маскируются основными жалобами, предъявляемыми больными в процессе лечения, и выявляются при специальном опросе пациента [25, 26].
Среди клинических проявлений анемии следует более подробно остановиться на утомляемости. Утомляемость (fatigue) — состояние слабости, следующее после эпизода физического/умственного напряжения и характеризующееся уменьшением работоспособности и снижением эффективности ответа на физическую или умственную нагрузку [27]. Этот симптом встречается у 60—80% больных РА [28—30]. Данные недавних исследований показали, что такой высокий уровень утомляемости находится в прямой зависимости от клинической картины заболевания и получаемого лечения, а также может быть связан не только с болями в суставах, но и с депрессией [31, 32]. На клиническом уровне связь между анемией и утомляемостью считается обоснованной. Эта зависимость нашла подтверждение в исследованиях КЖ при анемии у онкологических больных с использованием специфических опросников для оценки этого интегративного параметра благополучия личности. В результате было доказано прямое влияние уровня Hb на утомляемость и остальные параметры КЖ.
В целом анемия при РА классифицируется как АХЗ (анемия воспаления, цитокин-индуцированная анемия), сопровождающая инфекционные, ревматические болезни и злокачественные новообразования. Несмотря на многообразие причин, АХЗ имеет ряд общих черт — закономерность появления при указанных состояниях, постепенность развития, обычно легкая либо умеренная степень снижения Hb, упорство течения, нормохромный характер, зависимость уровня Hb от остроты и распространенности основного заболевания, отсутствие эффекта от приема рутинных антианемических средств, уменьшение или исчезновение анемии при успешном лечении основного заболевания [4, 33, 34]
В популяции АХЗ по распространенности занимает второе место после железодефицитной анемии (ЖДА) [3, 34-36].
Патогенетический механизм развития анемии хронического заболевания
Впервые АХЗ была описана G. Cartwright в начале 70-х годов прошлого века [37]. Двадцать пять лет назад N. Hansen писал об АХЗ, что это «a bag of unsolved questions» («мешок нерешенных вопросов») [38], но уже спустя пять лет G.D. Roodman в своей статье предположил: АХЗ — это «a bag of cytokines» («мешок цитокинов») [39], что подтвердилось в дальнейших исследованиях.
Согласно современным представлениям, патогенез АХЗ мультифакторный и в его основе лежит иммуноопос-редованный механизм: цитокины и клетки ретикулоэндо-телиальной системы (РЭС) вызывают изменения в гомеостазе железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов [3, 40—43]. Последовательными звеньями этого механизма являются активация аутоиммунной дисре-гуляции Т-клеток (CD3+) и моноцитов, которые продуцируют в ходе иммунной реакции цитокины — интерферон у (ИФу — Т-клетки), фактор некроза опухоли а (ФНОа), интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 10 (моноциты-макрофаги).
Эритропоэтин оказывает центральное регулирующее влияние на пролиферацию эритроидных клеток. В отличие от здоровых и от больных ЖДА, у которых экспрессия эри-тропоэтина обратно пропорциональна степени оксигена-ции тканей и уровню Hb, у больных АХЗ продукция эри-тропоэтина не адекватна степени анемии. Цитокины ИЛ1 и ФНОа прямо ингибируют продукцию эритропоэтина in vitro, что предположительно обусловлено образованием под влиянием цитокинов реактивных кислородных радикалов. В эксперименте инъекция липополисахарида (ЛПС) мышам вызывает редукцию экспрессии митохондриальной РНК (мРНК) эритропоэтина в почках и снижает уровень циркулирующего эритропоэтина [43—45].
Ответ эритроидных предшественников на эритропоэтин находится в обратном соотношении с тяжестью хронического заболевания и количеством циркулирующих цитокинов: при их высокой концентрации требуется значительно больше эритропоэтина, чтобы восстановить формирование эритроидных колониеформирующих единиц [4, 44, 46]. Показано, что воспалительные цитокины оказывают ингибирующее влияние на эритропоэтиновые рецепторы и связанные с ними внутриклеточные сигнальные трансдукционные механизмы (митоген- и тирозинкиназ-ное фосфорилирование) и таким образом тормозят пролиферацию клеток. Одновременно существующая недостаточность железа для целей клеточной пролиферации и синтеза Hb, деструкция под влиянием цитокинов эритроцитов и повышенный эритрофагоцитоз, ведущие к снижению времени полужизни эритроцитов, вносят свой вклад в патогенез АХЗ [3, 44, 47].
По современным данным, ведущим патогенетическим фактором в развитии АХЗ является нарушение обмена железа [3, 48—50]. Характерной чертой этого типа анемии, в отличие от ЖДА, является сочетание пониженного уровня железа сыворотки (гипоферремия) с достаточными его запасами в РЭС. Доказано, что при АХЗ происходит обратное поступление железа из эритроидных клеток в костномозговые макрофаги, т. е. развивается так называемый феномен нарушения утилизации железа [43]. Дисрегуля-ция гомеостаза железа ведет к последующей недостаточности доступного для эритроидных предшественников железа, ослаблению пролиферации этих клеток вследствие не-
Про грамма непрерывног о "°сл е дипломного обр азования врачей
гативного влияния на них нарушения биосинтеза гема [51]. В эксперименте было показано, что при введении мышам именно провоспалительного цитокина ИЛ6, а не ФНОа или ИЛ1 развиваются гипоферремия и анемия, которые сопровождаются повышением цитокин-индуцируемого синтеза ферритина — основного белка, отражающего запасы железа [52, 53].
В норме в процессе регуляции метаболизма железа принимает участие ряд белков, которые контролируют всасывание железа из пищи в тонком кишечнике и рециркуляцию его из макрофагов. Белки, ответственные за метаболизм железа, экспрессируются в соответствии с запросами организма в нем. В настоящее время открыто около 20 регуляторных молекул, контролирующих этот сложный высокоорганизованный процесс [54, 55]. В последние годы широко обсуждается роль гепсидина как ключевого регулятора метаболизма железа [55—58].
Гепсидин, богатый цистеином полипептид, синтезируется главным образом гепатоцитами и экскретируется почками. Впервые гепсидин был изолирован из мочи и описан C.H. Park и соавт. [54]. В дальнейшем этот пептид был выделен также и из плазмы. Гепсидин образуется из С-терминальной части 84-аминокислотного предшественника — прогепсидина, который находится в плазме [56, 58]. Необычная черта молекулы гепсидина — присутствие ди-сульфидных связей между двумя соседними цистеинами, что является характерным химическим признаком стрессовой ситуации и может иметь высокую реактивность. Было отмечено, что уровень гепсидина в моче при развитии системной инфекции повышается в 100 раз и более [55]. Однако, как было выяснено в последние годы, роль гепси-дина в организме значительно многограннее, чем только антибактериальная защита, поскольку нарушения в экспрессии гена гепсидина связаны с клиническими отклонениями в параметрах обмена железа и в некоторых случаях связаны с анемией [51, 58].
Связь между гепсидином, ИЛ6 и метаболизмом железа была впервые показана С. Pigeon и соавт. [52], которые доказали, что именно в результате действия ИЛ6 повышается продукция в печени острофазового белка геп-сидина, который ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке. Биосинтез острофазовых белков ге-патоцитами регулируется всей группой провоспалитель-ных цитокинов, но ИЛ6 отводится особая роль «гепато-цит-активирующего фактора», регулирующего гемопоэз [48, 57, 59]
120,3
84,6
90,3
66,9
64,6
150 120
I 90
X X
I 60
о с
30 0
АХЗ АХЗ + ЖДА ЖДА Без анемии Доноры (п=13) (п=17) (п=17) (п=29) (п=10)
Концентрация сывороточного прогормона гепсидина в зависимости от характера анемии у больных РА
Е. Nemeth и соавт. [56, 57] исследовали уровни геп-сидина и ряда цитокинов у добровольцев при воспалении, вызванном введением ЛПС. Выяснилось, что через 3 ч после введения агента воспаления происходит увеличение значений провоспалительного цитокина — ИЛ6, а уже через 6 ч определяются пик экспрессии гепсидина и снижение уровня железа в сыворотке. Изменение концентрации других цитокинов было непродолжительным и быстро возвращалось к норме, хотя одномоментно резко повышались уровни ИФ, ФНОа и ИЛ1|3.
В последнее время была проведена серия исследований, касающихся определения уровня гепсидина при различных заболеваниях [35, 54]. Так, например, при лимфопролиферативных и инфекционных заболеваниях уровень гепсидина значительно превышает нормальные значения, однако у каждого больного выявляются эпизоды и резкого понижения его содержания в сыворотке. Авторы предполагают, что эти изменения связаны с активацией макрофа-гальной системы, поскольку у больных этих групп резко повышены значения ферритина [54]. Эти результаты подтверждают данные о том, что гепсидин не только регулирует метаболизм железа, но его повышение в сыворотке больных при хроническом воспалении — одно из проявлений острофазового ответа.
В результате проведенного ФГБУ «НИИР» РАМН пилотного исследования [60] было установлено, что у больных РА (n=76) вне зависимости от наличия анемии значения сывороточного прогормона гепсидина (см. рисунок) были повышены по сравнению со здоровыми донорами, что совпадает с данными литературы [59, 61—63]. У пациентов с АХЗ уровень гепсидина, как и ожидалось, был достоверно (p<0,05) выше нормы. У больных РА с верифицированной ЖДА, несмотря на высокую активность воспалительного процесса, наоборот, выявлялось значительное снижение концентрации гепсидина в сыворотке, что вполне объяснимо с точки зрения роли гепсидина в метаболизме железа и стремления организма восполнить его запасы для обеспечения нормального процесса синтеза Hb.
Только у больных с изолированной АХЗ была получена четкая корреляционная связь между уровнем гепсидина и ИЛ6 (r=0,8; р<0,05), а корреляций с другими цито-кинами не выявлено, что согласуется с данными некоторых исследований [59, 64]. В подгруппах с анемией смешанного генеза (ЖДА+АХЗ) и в контрольной группе такой взаимосвязи не было отмечено. Учитывая взаимодействия между ИЛ6 и гепсидином при АХЗ, видимо, можно представить следующую схему: концентрация ИЛ6 как основного провоспалительного маркера резко увеличивается при воспалении, что приводит к индукции геп-сидина гепатоцитами. Гепсидин блокирует выход железа из макрофагов и абсорбцию его в кишечнике, что приводит к гипоферремии и в дальнейшем — к анемии. К тому же повышенная экспрессия гепсидина играет «псевдоза-щитную» роль: блокируя абсорбцию железа из кишечника, гепсидин подавляет пролиферативные процессы и эритропоэз, способствуя прогрессированию анемии, а усиленная продукция ИЛ6 индуцирует синтез гепсидина на высоком уровне [54, 64]. Вероятно, все это угнетает нормальную выработку эритропоэтина, что поддерживает анемию и способствует персистенции воспаления. Проведенные исследования доказывают важную роль ИЛ6 и гепсидина в возникновении анемии при хронических воспалительных заболеваниях, в том числе при РА. В пос-
Про грамма непрерывног олосл е дипломного обр азования врачей
ледние годы в литературе обсуждается гипотеза, что определение сывороточного гепсидина может применяться и для дифференциальной диагностики характера анемического синдрома у больных РА.
Особенности анемии у больных ревматоидным артритом
Клинические проявления и степень АХЗ во многом зависят от тяжести основного заболевания [65], поэтому анемия при РА сопровождается более высокой воспалительной активностью заболевания и выраженными симптомами полиартрита [5, 9]. Доказано, что частота АХЗ нарастает с повышением СОЭ, увеличением числа припухших и болезненных суставов, а при высокой степени активности (DAS28 >5,1) анемия наблюдается практически у 2/3 больных [2, 5, 13, 66]. В то же время не существует четко доказанной взаимосвязи анемии с рентгенологической стадией и длительностью заболевания [9, 67]. Есть данные, что стойкая анемия у больных РА наряду с лимфо-аденопатией и постоянно высоким сывороточным уровнем С-реактивного белка (СРБ) указывает на риск развития при нем такого серьезного осложнения, как АА-амило-идоз с поражением почек [4]. Уровень НЬ обычно не опускается в среднем ниже 90—100 г/л, что соответствует легкой либо умеренной степени тяжести анемии, гематокрит колеблется от 25 до 40%, но у 20—30% пациентов наблюдаются и более низкие показатели. Ретикулоцитарное число обычно нормальное или пониженное. Цветовой показатель в норме. Эритроциты в мазке крови — нормоцитарные и нормохромные, лишь у 10—15% больных отмечается ми-кроцитоз: средний объем эритроцитов (МСУ) <80 фл. Ги-похромия — средняя концентрация НЬ в эритроцитах (МСНС) 26—32 г/дл — выявляется чаще — у 20—40% пациентов. Микроцитоз при АХЗ (если он наблюдается) не достигает такой степени, как при ЖДА: МСУ <72 фл встречается редко, может определяться анизо- и пойкилоцитоз, но обычно изменения формы и величины эритроцитов не столь значительны, как при ЖДА. Таким образом, в большинстве случаев АХЗ при РА описывают (см. таблицу) как нормохромную, нормоцитарную анемию без ретикулоци-тоза, с сохраненными лейкоцитарным и тромбоцитарным ростками кроветворения [4, 6, 68, 69].
В сыворотке крови характерны снижение уровня железа, насыщение трансферрина железом (НТЖ) чуть ниже нормы. В костномозговом пунктате, окрашенном на содержание железа (образование берлинской лазури в реак-
ции Перлса), число сидеробластов понижено до 5—20% от общего количества нормобластов (в норме 30—50%), число содержащих гемосидерин макрофагов, напротив, повышено [5, 6, 68].
Как видно из вышеизложенного материала, не существует характерных клинико-лабораторных показателей для диагностики АХЗ у больных РА. Данный диагноз ставится только на основании исключения других видов анемии [4, 6].
У 1/3 больных РА даже после подавления активности воспалительного процесса по-прежнему сохраняется анемия (уровень НЬ в районе 100—105 г/л). Течением основного заболевания не всегда можно объяснить наличие анемии у того или иного пациента с РА, поскольку встречаются и другие виды, которые распространены в популяции [37, 38].
У больных РА главным образом отмечаются АХЗ и ЖДА, которые являются наиболее распространенными [5, 25, 70, 71], хотя с активным РА связывают разные типы анемий [68] (см. таблицу).
Чаще, чем в контроле, у больных РА отмечается недостаточность витамина В12 и фолиевой кислоты (мегалобла-стная анемия; МбА), менее чем у 3 % — гемолитическая анемия [2, 68, 70]. Апластическая анемия, или, правильнее сказать для данного заболевания, именно апластический синдром (АС), встречается крайне редко. Данное состояние (см. таблицу) характеризуется двух- или трехростковой цитопенией и развивается при воздействии миелодепрес-сивных факторов, в частности как побочное действие при приеме цитостатиков [18, 20]. При аутоиммунной гемолитической анемии (ГА) диагностическим критерием является положительная прямая проба Кумбса с тепловыми антителами, иногда выявляется повышение количества ретику-лоцитов >12^. Для других ГА практически всегда характерен ретикулоцитоз >30^ и повышение уровней билирубина и трансаминаз. МбА сопровождаются выраженным увеличением МСУ и гиперхромией — повышенным цветовым показателем (МСН >28). Все эти виды анемии являются наиболее жизнеугрожающими для больного, но, к счастью, имеют характерные клинико-лабораторные признаки, которые помогают врачу сориентироваться, правильно поставить диагноз и начать адекватное лечение [18, 21, 72].
Как видно из таблицы, наибольшие трудности при проведении дифференциальной диагностики анемического синдрома у больных РА вызывают два вида анемий — АХЗ и ЖДА.
Диагностическая информативность показателей крови у больных РА с анемией
Показатель (нормальные значения) АХЗ ЖДА МбА ГА АС
Двух- или трехростковая цитопения N N N N Есть
Цветовой показатель - МСН (27-31 пг) N или гипохромия Гипохромия Гиперхромия N N
Средний объем эритроцита - МСТ (81-99 фл) От 72 до 99 фл <80 фл >99 фл N N
Уровень ретикулоцитов (а 12 Ь) N N N или повышен Повышен N
Содержание билирубина и трансаминаз N N N или повышено Повышено N
Сывороточное железо (14-28 мкм/л) N или понижено N или понижено N N N
Общая железосвязывающая способность сыворотки (40-70 мкм/л) N или повышена Повышена N N N
НТЖ (20-35%) N или понижено Понижено N N N
Ферритин сыворотки (40-89 мкг/л) N или повышен N или понижен N N N
Проба Кумбса N N N Положительная N
Примечание. N - норма.
Про грамма непрерывног о "°сл е дипломного обр азования врачей
По мнению ряда авторов, дефицит железа наблюдается у 50—70% больных РА с анемией [70, 71]. Наряду с перераспределительным характером, большая доля анемий при этом заболевании сопровождаются истинным дефицитом железа, что коррелирует с распространенностью железодефицитных состояний в популяции. Авторы делают заключение о том, что причинами анемии у больных РА в 77% случаев является воспаление и в 23% — дефицит железа [3, 5, 68, 71]. Таким образом, недостаток железа у этих больных диагностируется довольно часто, и в последующем обнаруживается значительный перекрест ЖДА с АХЗ.
По нашим данным, в структуре анемии при РА только в 65% случаев выявляется АХЗ, при этом у 18% из них имеется также и дефицит железа (т. е. налицо анемия смешанного генеза), а у остальных 35% больных диагностируется изолированная ЖДА. Таким образом, получается, что только у половины (47%) больных РА анемия вызвана исключительно воспалительным процессом, а у остальных больных основную роль играет дефицит железа [65].
Разграничение АХЗ и ЖДА имеет важное практическое значение: некорректная трактовка пациента с АХЗ как имеющего дефицит железа влечет за собой неэффективную терапию железом с риском развития осложнений (перегрузка железом) [73]. Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, мнения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны. Одним из аргументов против такого лечения при АХЗ служит тот факт, что терапия железом в условиях длительной иммунной активации способствует образованию высокотоксичных гидроксильных радикалов, которые могут вызывать повреждение тканей и приводить к эндотелиальной дисфункции, повышая риск сердечно-сосудистых заболеваний [74, 75].
Проблема терапии анемии у больных ревматоидным артритом
Учитывая высокую частоту возникновения анемии у пациентов с РА, актуальным вопросом является разработка способов ее коррекции. При обосновании лечения АХЗ исходят из того, что анемия сама по себе приводит к гипоксии тканей, что ведет к ухудшению прогноза, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска (ИБС, заболевания легких, хронические заболевания почек) [25, 74, 75]. К сожалению, в большинстве случаев анемия остается нераспознанной и нелеченой.
В лечении анемии при РА можно условно выделить два подхода: патогенетический и симптоматический. Терапией выбора АХЗ является лечение основного хронического заболевания, обусловившего развитие анемии [4, 5, 13]. Если эффективное лечение основного заболевания невозможно, используют дополнительные методы.
Несмотря на то что при АХЗ кроветворение характеризуется недостаточной доступностью железа, суждения о целесообразности терапии железом этих больных неоднозначны [36, 73, 76]. При сопутствующем абсолютном дефиците железа и смешанном характере анемии больным рекомендуется дополнительно назначать препараты железа. Так, по данным GJ. Я^-А^ еИев и соавт. [77], назначение препаратов железа больным РА с ЖДА позволило повысить уровень НЬ со 103 до 125 г/л. Аналогичные результаты получены в другом исследовании: у 47 пациентов с ЖДА на фоне терапии препаратами железа уровень НЬ возрос с 78±17,2 до 134±10,7 г/л, гематокрита — от 27±5 до
42±3% [78]. Терапия железом абсолютно не показана пациентам с АХЗ без дефицита железа из-за риска развития побочных эффектов, указанных выше.
У больных АХЗ обосновано применение агентов, усиливающих эритропоэз, — рекомбинантного эритропоэ-тина. По данным литературы, доля больных с АХЗ, отвечающих на терапию эритропоэтином, составляет до 80% при хронических заболеваниях почек [4, 65] и около 25% при РА [79, 80]. Патогенетический эффект эритропоэтина заключается в противодействии антипролиферативному влиянию цитокинов, стимуляции захвата железа и синтеза гема в эритроидных предшественниках.
Мониторинг проводимой терапии эритропоэтином включает несколько этапов. До начала лечения должен быть исключен дефицит железа. Для оценки ответа на эри-тропоэтин уровень НЬ следует определять через 4 нед после начала терапии и затем с промежутками 2—4 нед. Если уровень НЬ повышается менее чем на 10 г/л, необходимо снова оценить обмен железа и решить вопрос о его дополнительном назначении. Если дефицита железа не обнаружено, показано увеличение дозы эритропоэтина на 50% до того момента, когда концентрация НЬ повысится до 120 г/л. Если не удается достичь эффекта через 8 нед терапии оптимальными дозами эритропоэтина у больного без дефицита железа, состояние расценивают как отсутствие ответа на эритропоэтин. Слабый ответ на лечение эритропоэтином обусловливается повышенным уровнем провоспалитель-ных цитокинов, с одной стороны, и плохой доступностью железа для эритроцитарного ростка — с другой [4]. Возможно также дополнительное положительное влияние эритропоэтина на течение основного заболевания (через взаимодействие с сигнальным каскадом цитокинов). Так, по данным ряда авторов [4, 81], среди больных РА, получающих подкожно человеческий рекомбинантный эритро-поэтин (ЧРЭ) в дозе 150 МЕ/кг 2 раза в неделю, в 93% случаев было зарегистрировано повышение НЬ со 103 до 133 г/л, эритропоэтина — с 13 до 26,8 пкмоль/л после 8 нед лечения ЧРЭ. Аналогичные результаты получены и в других исследованиях [82, 83].
Однако мнения о целесообразности терапии рекомбинантным эритропоэтином у больных с АХЗ (при хронических заболеваниях почек, онкологии), в том числе у больных РА, не однозначны [84]. Недавно проведенные исследования по изучению эффекта терапии эпоэтином у больных с метастазами карциномы молочной железы были прекращены из-за более высокой летальности среди пациентов, получавших этот препарат [4]. Считают, что потенциальные побочные эффекты эритропоэтина могут быть связаны с усилением им неоангиогенеза через индуцированную ишемией мобилизацию эндотелиальных клеток-пред-шественников. У больных с хроническими заболеваниями почек, получающих эритропоэтин, на основании ряда исследований сделан вывод о том, что целевой уровень НЬ должен быть в пределах 110—120 г/л (как превышение указанного целевого уровня, так и недостаточная коррекция анемии приводят к неблагоприятным результатам) [52, 85, 86]. Также имеются сведения, что эритропоэтин оказался неэффективным в лечении АХЗ у больных РА [13, 87].
До последнего времени в литературе не было однозначных указаний на то, при каких показателях НЬ крови у больных РА следует начинать лечение или профилактические мероприятия, какому методу отдавать предпочтение. В настоящее время стратегию лечения АХЗ при РА
Про грамма непрерывног о поел е дипломного обр азования врачей
связывают с применением тоцилизумаба — первого и единственного блокатора эффектов ИЛ6, а следовательно, и антагониста гепсидина, который разрешен к применению при заболеваниях человека. Ингибирующий эффект тоцилизумаба на сигнальный путь, опосредованный мИЛ6Р, способен преодолеть задержку железа в РЭС и эффективно стимулировать эритропоэз при воспалении [88, 89].
Данные рандомизированных плацебоконтролируе-мых исследований ТЦЗ, включивших более 3000 больных РА, продемонстрировали не только устойчивое клиническое улучшение и благоприятный профиль эффективности/безопасности нового терапевтического подхода, но и влияние на уровень Hb и утомляемость у больных РА [85, 90-95].
Так, по данным исследования OPTION [94], на фоне лечения ТЦЗ значительно повышались уровни Hb в сравнении с монотерапией метотрексатом (MT). Исходно средний уровень Hb составлял 136 г/л в каждой группе лечения. Повышение гемоглобина наблюдалось на 2-й неделе после лечения 4 мг/кг ТЦЗ + MT или 8 мг/кг ТЦЗ + MT Это увеличение Hb было стойким в течение 24 нед при приеме 8 мг/кг ТЦЗ. В группе монотерапии MT заметных изменений не наблюдалось. Изменение уровня Hb от исходного оценивалось для пациентов с исходными значениями Hb менее нижней границы нормы и на нижней границе нормы или выше (130 г/л). ТЦЗ увеличивал уровень Hb у всех пациентов, вне зависимости от исходного уровня; однако эффект был более выраженным у пациентов, у которых исходный уровень Hb был ниже 130 г/л.
Сходные результаты получены в исследованиях TOWARD и RADIATE [85, 86].
Монотерапия ТЦЗ в дозе 8 мг/кг также оказалась эффективной для лечения анемии у больных РА. Это бы-
ло продемонстрировано в исследовании AMBITION [95]. На исходном уровне у 115 (44%) пациентов в группе МТ и 101 (38%) пациента в группе ТЦЗ отмечалась анемия. К 24-й неделе лечения средние уровни Hb повысились на 11,9 г/л от исходного уровня в группе ТЦЗ и на 1 г/л в группе сравнения. Улучшение показателей Hb отмечалось уже со 2-й недели лечения. У пациентов в группе ТЦЗ анемия полностью купировалась к 6-й неделе и уровень Hb оставался в пределах нормы (134 г/л) на протяжении 24 нед. Данный эффект не наблюдался в группе лечения МТ.
В дальнейшем быстрое действие ТЦЗ (в течение 24 нед после первой инфузии препарата) было продемонстрировано и в серии открытых исследований, касающихся его применения в реальной клинической практике у больных РА [96-100], в том числе в российском исследовании ЛОРНЕТ [101, 102].
Таким образом, получены убедительные доказательства, что ТЦЗ эффективнее и быстрее, чем другие генноинженерные биологические препараты, блокирует выработку гепсидина при АХЗ, приводя к стимуляции эритро-поэза и купированию анемии у больных РА в короткие сроки (уже после первой инфузии).
В 2007 г. было опубликовано единственное исследование [103], где изучалось краткосрочное и долгосрочное влияние ТЦЗ на уровень Hb и гепсидина у пациентов с болезнью Кастлемана. Было показано, что лечение ТЦЗ привело к быстрому снижению концентрации гепсидина в сыворотке у 5 из 6 пациентов с АХЗ и полному купированию анемии после второй инфузии препарата.
Возможно, полученные данные станут шагом вперед в отношении лечения АХЗ у больных РА, контроль над которой до последнего времени оставался сложной задачей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Кассирский И.А., Алексеев Г.А. Клиническая гематология. М.: Медицина,1970;800 с.
2. World Health Organization. Nutritional anaemias: Report of a WHO Scientific Group. Geneva: World Health Organization, 1968.
3. Wilson A., Reyes E., Ofman J. Prevalence and outcomes of anemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Med 2004;116(7):44-9.
4. Wolfe F., Michaud K. Anemia and renal function in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2006;33:1516-22.
5. Hochberg M.C., Johnston S.S., John A.K. The incidence and prevalence of extra-articular and systemic manifestations in a cohort of newly-diagnosed patients with rheumatoid arthritis between 1999 and 2006. Curr Med Res Opin 2008;24(2):469-80.
6. Weiss G., Goodnough L.T. Anemia of chronic disease. New Eng J Med 2005;352(10):1011—23.
7. Peeters H.R.M., Jongen-Lavrencic M., Raja A.N. et al. Course and characteristics of anemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset. Ann Rheum Dis 1996;55:162-8.
8. Lipsky P.E., van der Heijde D.M., St. Clair E.W. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Anti-Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group. N Engl J Med 2000;343:1594-602.
9. Maini R.N., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al. Sustained improvement over two years in physical function, structural damage, and signs and symptoms among patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab and methotrexate. Arthr Rheum 2004;50:1051-65.
10. Westhovens R., Yocum D., Han J. et al. The safety of infliximab in patients with rheumatoid arthritis with various comorbidities and background treatments: a large, randomized, placebo-controlled trial. Arthr Rheum 2006;54:1075-86.
11. Nikolaisen C., Figenschau Y., Nossent J.C. Anemia in early rheumatoid arthritis is associated with interleukin 6-mediated bone marrow suppression, but has no effect on disease course or mortality. J
Rheumatol 2008;35(3):380—б.
12. St. Clair E.W., van der Heijde D.M., Smolen J.S. et al. Combination of infliximab and methotrexate therapy for early rheumatoid arthritis: a randomized, controlled trial. Arthr Rheum 2004;50:3432-43.
13. Mуравьев Ю.В., Галушко Е.А., Кашникова Л.Н. Частота анемии при ревматоидном артрите в 1979,1989 и1999 годах. Науч-прак-тич ревматол 2002;3:23-б.
14. Abe R., Shiga Y., Maruyama Y. A study of anemia and life activity in the elderly. Nippon Ronen Igakkai Zasshi 1994;31(1):б0-5.
15. Zarychanski R., Donald S. Anemia of chronic disease: a harmful disorder or an adaptive, beneficial response? CMAJ 2008;8(12);333-7.
16. Allaire S.H. Update on work disability in rheumatic diseases. Curr Opin Rheumatol 2001;13:93-8.
17. Pincus T, Callahan L.F., Sale W.G. et al. Severe functional declines, work disability and increased mortality in seventy-five rheumatoid arthritis patients studied over nine years. Arthr Rheum 1984;27:8б4-72.
18. Han C., Rahman M.U., Doyle M.K. et al. Association of anemia and physical disability among patients with rheumatoid arthritis.
J Rheumatol 2007;34(11):2177-82.
19. Ershler W.B., Chen K., Reyes E.B., Dubois R. Economic burden of patients with anemia in selected diseases. Value Health 2005;8:б29-38.
20. Silverberg D.S., Iaina A., Wexler D., Blum M. The pathological consequences of anemia. Clin Lab Haematol 2001; 23(1):1-б.
21. Nissenson A.R., Goodnough L.T, Dubois R.W. Anemia: not just an innocent bystander? Arch Intern Med 2003;1б3:1400-4.
22. Go A.S., Yang J. Ackerson L.M. et al. Hemoglobin level, chronic kidney disease, and the risks of death and hospitalization in adults with chronic heart failure. The anemia in chronic heart failure: outcomes and resource utilization (ANCHOR) study. Circulation 200б;б(113):2713—23.
23. Rizzo J.D., Lichtin A.E., Woolf S.H. et al. Use of epoetin in patients
Про грамма непрерывног о поел е дипломного обр азования врачей
with cancer: evidence-based clinical practice guidelines of the American Society of Clinical Oncology and the American Society of Hematology. J Clin Oncol 2002;20:4083-107
24. Guralnik J.M., Eisenstaedt R.S., Ferrucci L. et al. The prevalence of anemia in persons age 65 and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood 2004;104:2263-8.
25. Means R.T. Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep 2003;2:116-21.
26. Vrn Iperen C.E., van de Wiel A., Marx J.J. Acute event-related anaemia. Br J Haematol 2001;115:739-43.
27. Repping-Wuts H., Fransen J., van Achterberg T. Persistent severe fatigue in patients with rheumatoid arthritis J Clin Nurs 2007;16(11C):377-83.
28. W^lfe F., Michaud K., Pincus T Fatigue, rheumatoid arthritis, and anti-tumor necrosis factor therapy: an investigation in 24,831 patients. J Rheumatol 2004;31:2115-20.
29. Hewlett S. Fatigue in rheumatoid arthritis: from apathy to action. Future Rheumatol 2007;2(5):439-42.
30. Repping-Wuts H., van Riel P., van Achterberg T Fatigue in patients with rheumatoid arthritis: what is known and what is needed. Rheumatology (Oxford) 2009;48(3):207-9.
31. Treharne G.J., Lyons A.C., Hale E.D. et al. Predictors of fatigue over 1 year among people with rheumatoid arthritis. Psychol Health Med 2008;13(4):494-504.
32. Pollard L.C., Choy E.H., Gonzalez J. Fatigue in rheumatoid arthritis reflects pain, not disease activity. Rheumatology 2006;45:885-9.
33. Weiss G. Pathogenesis and treatment of anaemia of chronic disease. Blood Rev 2002;16:87-96
34. Spivak J.L. Iron and the anemia of chronic disease. Oncology (Huntingt) 2002;16(Suppl. 10):25-33.
35. Demirjian S.G., Nurko S. Anemia of chronic kidney disease: when normalcy becomes undesirable. Cleve Clin J Med 2008;75(5):353-6.
36. Wfestenbrink B.D., Voors A.A., van Veldhuisen, D.J. Is anemia in chronic heart failure caused by iron deficiency? J Am Coll Cardiol 2007;49:2301-2.
37. Cartwright G.E. The anemia of chronic disorders. Semin Hematol
1966;3:351-75.
38. Hansen N.E. The anaemia of chronic disorders a bag of unsolved questions. Scand J Haematol 1983;31:397-402.
39. Roodman G.D. Mechanisms of erythroid suppression in the anemia of chronic disease. Blood Cells 1988;13(1/2):171—84.
40. Ludwiczek S., Aigner E., Theurl I., Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells. Blood 2003;101:4148-54.
41. Goodnough L.T, Skikne B., Brugnara C. Erythropoietin, iron, and erythropoiesis. Blood 2000;96:823-33.
42. Vojdani A. Antibodies as predictors of complex autoimmune diseases. Int J Immunopath Pharm 2008;21(2):279-88.
43. Jaworski J., Maslinski W., Pazdur J. et al. Decreased expression of integrins by hematopoietic cells in patients with rheumatoid arthritis and anemia: relationship with bone marrow cytokine levels. J Investig Allergol Clin Immunol 2008;18(1):17—21.
44. Keithi-Reddy S.R., Addabbo F., Patel TV. et al. Association of anemia and erythropoiesis stimulating agents with inflammatory biomarkers in chronic kidney disease. Kidney Int 2008;74(6):695-7.
45. Torti F.M., Torti S.V. Regulation of ferritin genes and protein. Blood 2002;99:3505-16.
46. Tilg H., Ulmer H., Kaser A., Weiss G. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation. J Immunol 2002;169:2204-9.
47. Weiss G. Iron and immunity: a double-edged sword. Eur J Clin Invest 2002;32(Suppl. 1):70-8.
48. Raj D.S. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease.
Semin Arthr Rheum 2008;11:345-9.
49. Andrews N.C. Anemia of inflammation: the cytokine-hepcidin link. J Clin Invest 2004;113:1251-3.
50. Nicolas G., Bennoun M., Porteu A. et al. Severe iron deficiency anemia in transgenic mice expressing liver hepcidin. Proc Natl Acad Sci USA 2002;99:4596-601.
51. Nicolas, G., Chauvet C., Viatte L. et al. The gene encoding the iron regulatory peptide hepcidin is regulated by anemia, hypoxia, and inflammation. J Clin Invest 2002;110:1037-44.
52. Pigeon C., Ilyin G., Courselaud B. et al. A new mouse liver-specific gene, encoding a protein homologous to human antimicrobial peptide hepcidin, is overexpressed during iron overload.
J Biol Chem 2001;276(11):7811-9.
53.
54.
55.
56.
57.
58.
59.
60. б1.
б2.
б3.
64.
65.
66.
67.
68.
69.
70.
71.
72.
73.
74.
75.
76.
77.
78.
79.
Laftah A.H., Ramesh B., Simpson R.J. et al. Effect of hepcidin on intestinal iron absorption in mice. Blood 2004;103:3940-4.
Левина А.А., Казюкова ТВ., Цветаева Н.В. и др. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия 2008;8(1):б7—75.
Hunter H.N., Fulton D.B., Vogel H.J. The solution structure of human hepcidin, a antibicrobial activity that is involved iniron uptake and hereditary hemochromatosis. J Biol Chem 2002;277:37597-б03. Nemeth E., Valore E.V., Territo M. et al. Hepcidin, a putative mediator of anemia of inflammation, is a type II acutephase protein. Blood 2003;101:24б1—3.
Nemeth E., Rivera S., Gabayan V. et al. IL-б mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004;113:1271-б.
Ganz T. Hepcidin in iron metabolism. Curr Opin Hematol 2004;11(4):251-4.
Demirag M., Haznedaroglu S.R, Banu S.K. et al. Circulating hep-cidin in the crossroads of anemia and inflammation associated with rheumatoid arthritis. Intern Med 2009;48:421-б.
Галушко Е.А., Беленький Д.А., Александрова Е.Н. и др. Роль гепсидина в развитии анемии у больных ревматоидным артритом. Науч-практич ревматол 2012;3:19-24.
Song S.N., Tomosugi N., Kawabata H. et al. Down-regulation of hep-cidin resulting from long-term treatment with an anti-IL-б receptor antibody (tocilizumab) improves anemia of inflammation in multicen-tric Castleman disease. Blood 2010;11б(18):3б27—34.
Masson C. Rheumatoid anemia. J Bone Spine 2011;78(2):131-7.
Kim H.R., Kim K.W., Yoon S.Y. et al Serum pro-hepcidin could reflect disease activity in patients with rheumatoid arthritis.
J Korean Med Sci 2010;25(3):348-52.
Jayaranee S., Sthaneshwar P., Sokkalingam S. Serum prohepcidin concentrations in rheumatoid arthritis. Pathology 2009;41(2):178-82. NKF-K/DOQI Clinical Practice Guidelines for anemia of chronic kidney disease. Am J Kidney Dis 2001;38:442,
Галушко Е.А., Левина А.А., Mуравьев Ю.В. Дифференциальная диагностика характера анемии при ревматоидном артрите. На-уч-практич ревматол 2003;3:23-б.
Maury C.P., Liljestrom M., Laiho K. et al. Tumor necrosis factor alpha, its soluble receptor I, and -308 gene promoter polymorphism in patients with rheumatoid arthritis with or without amyloidosis: implications for the pathogenesis of nephropathy and anemia of chronic disease in reactive amyloidosis. Arthr Rheum 2003;48:30б8-7б. Vreugdenhil G., Wognum A.W., van Eijk H.G., Swaak A.J. Anaemia in rheumatoid arthritis: the role of iron, vitamin B12, and folic acid deficiency, and erytropoietin responsiveness. Ann Rheum Dis 1990;49:93-8.
Minoda M., Horiuchi A. Hematologia abnormalities associated with rheumatoid arthritis. Nippon Rinsho 1992;50(3):581-5.
Margetic S., Topic E., Ruzic D.F., Kvaternik M. Soluble transferrin receptor and transferrin receptor-ferritin index in iron deficiency anemia and anemia in rheumatoid arthritis. Clin Chem Lab Med 2005;43(3):32б—31.
Goyal R., Das R., Bambery P. et al. Serum transferrin receptor-ferritin index shows concomitant iron deficiency anemia and anemia of chronic disease is common in patients with rheumatoid arthritis in north India. Indian J Pathol Microbiol 2008;51(1):102-4.
Внутренние болезни. Под ред. Т.Р. Харрисона. M.: Mедицина, 199б;7:572-82.
Teehan G.S., Bahdouch D., Ruthazer R. et al. Iron storage indices: novel predictors of bacteremia in hemodialysis patients initiating intravenous iron therapy. Clin Infect Dis 2004;38:1090-4.
Sullivan J.L. Iron therapy and cardiovascular disease. Kidney Int Suppl 1999;69:S135—S137.
Ezekowitz J.A. Anemia in patients with advanced heart failure,
J Am Coll Cardiol 2007;49:2301.
Левина А.А., Цветаева Н.В., Колошейнова ТИ. Клинические, биохимические и социальные аспекты железодефицитной анемии. Гематол трансфузиол 2001;4б(3):51—5.
Ruiz-Argu elles G.J., Diaz-Hernandez А., Manzano С.
Ineffectiveness of oral iron hydroxide polymaltose in iron-deficiency anemia. Hematology 2007;12(3):255-б.
Pavai S., Jayaranee S., Sargunan S. Soluble transferrin receptor, ferritin and soluble transferrin receptor - ferritin index in assessment of anaemia in rhaeumatoid arthritis. Med J Malaysia 2007;б2(4):303-7. Punnonen K., Kaipiainen-Seppanen O., Riittinen L. et al. Evaluation of iron status in anemic patients with rheumatoid arthritis using an
Про грамма непрерывног олосл е дипломного обр азования врачей
automated immunoturbidimetric assay for transferrin receptor. Clin Chem Lab Med 2000;38(12):1297-300.
80. Ravindran V., Jain S., Mathur D.S. The differentiation of anaemia in rheumatoid arthritis: parameters of iron-deficiency in an Indian rheumatoid arthritis population. Rheumatol Int 2008;28(6):507-11.
81. Pinka P., Lok C.N. The transferrin receptor: role in health and disease. Int J Biochem Cell Biol 1999;31(10):1111-37.
82. Choi J.W. Serum transferrin receptor concentration and its ratio to bone marrow erythroblasts in iron deficiency anemia and anemia of chronic diseases. Ann Clin Lab Sci 2007;37(3):288-90.
83. Salvarani C., Baricchi R., Lasagni D. et al. Effects of desferrioxamine therapy on chronic disease anemia associated with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1996;16(2):45-8.
84. Heeschen C., Aicher A., Lehmann R. et al. Erythropoietin is a potent physiologic stimulus for endothelial progenitor cell mobilization. Blood 2003;102:1340-6.
85. Beaulieu A.D., McKay J.D., Pavelka K. et al. Treatment with the humanized antiinterleukin-6 receptor antibody tocilizumab results in rapid improvements in the signs and symptoms of rheumatoid arthritis: results from a pooled analysis of clinical trial data from OPTION and TOWARD. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl. II):195.
86. Emery P., Keystone E., Tony H.P et al. IL-6 receptor inhibition with tocilizumab improves treatment outcomes in patients with rheumatoid arthritis refractory to anti-tumour necrosis factor biologicals: results from a 24-week multicentre randomised placebo-controlled trial. Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516-23.
87. Kaltwasser J.P, Kessler U., Gottschalk R. et al. Effect of recombinant human erythropoietin and intravenous iron on anemia and disease activity in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2001;28:2430-6.
88. Hushaw L.L., Sawaqed R., Sweis G. et al. Critical appraisal of tocilizumab in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis. Ther Clin Risk Manag 2010;6:143-52.
89. Patel A.M., Moreland L.W. Interleukin-6 inhibition for treatment of rheumatoid arthritis: a review of tocilizumab therapy. Drug Design Dev Ther 2010;4:263-78.
90. Nishimto N., Ito K., Takagi N. Safety and efficacy profiles of tocilizumab monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: meta-analysis of six initial trials and five long-term extensions. Mod Rheumatol 2010;20(3):222-32.
91. Singh J.A., Beg S., Lopez-Olivo M.A. Tocilizumab for rheumatoid arthritis: a Cochrane systemic review. J Rheumatol 2011;38(1):10-20.
92. Kremer J.L., Blanco R., Brzosko M. et al. Tocilizumab inhibits structural joint damage in rheumatoid arthritis patients with inadequate responses to methotrexate: at 1 year; results from the double-blind treatment phase of a randomized placebo-controlled trial of
tocilizumab safety and prevention of structural joint damage at one year. Arthr Rheum 2011;63(3):609—21.
93. Kristensen L.E., Jakobsen A.K., Bartels R.M. et al. The number needed to treat for second generation biologics when treating established rheumatoid arthritis: a systemic quantitative review of randomized controlled trials. Scand J Rheumatol 2011;40(1):1—7.
94. Smolen J.S., Beaulieu A., Rubbert-Roth A. et al. Effect of interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab in patients with rheumatoid arthritis (OPTION study): a double-blind, placebo-controlled, randomised trial. Lancet 2008;371:987-97.
95. Jones G., Sebba A., Gu J. et al. Comparison of tocilizumab monotherapy versus methotrexate monotherapy in patients with moderate to severe rheumatoid arthritis: The AMBITION study. Ann Rheum Dis 2010;69:88-96.
96. Hirabayashi Y., Ishii T, Harigae H. Clinical efficacy of tocilizumab in patients with active rheumatoid arthritis in real clinical practice. Rheum Int 2010;30(8):1041—8.
97. Yamanaka H., Tanaka Y., Inoue E. et al. Efficacy and tolerability of tocilizumab in rheumatoid arthritis patients seen in daily clinical practice in Japan: results from a retrospective study (REACTION study). Mod Rheumatol 2011;21(2):122-33.
98. Burmester G.R., Feist E., Kellner H. et al. Effectiveness and safety of the interleukin 6-receptor antagonist tocilizumab after 4 and 24 weeks in patients with avtive rheumatoid arthritis: the first phase IIIb reallife study (TAMARA). Ann Rheum Dis 2011;70(5):755-9.
99. Genovese M.C., McKay J.D., Nasonov E.L. et al. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab reduces disease activity in rheumatoid arthritis with inadequate response to disease-modifying antirheumatic drugs: the tocilizumab in combination with traditional disease-modifying antirheumatic drug therapy study. Arthr Rheum 2008;58(10):2968-80.
100. Smolen J.S., Aletaha D. Interleukin-6 receptor inhibition with tocilizumab and attainment of remission: the role of acute phase reactants. Arthr Rheum 2011;63(1):43-52.
101. Насонов Е.Л., Панасюк Е.Ю., Булдаков С.Г и др. Эффективность и безопасность тоцилизумаба при ревматоидном артрите (промежуточные результаты российского многоцентрового исследования). Науч-практич ревматол 2010;2:21-30.
102. Панасюк Е.Ю., Амирджанова В.Н., Александрова Е.Н. и др. Быстрый эффект тоцилизумаба при ревматоидном артрите. Науч-практич ревматол 2011;4:11-6.
103. Kawabata H., Tomosugi N., Kanda J. Anti-interleukin 6 receptor antibody tocilizumab reduces the level of serum hepcidin in patients with multicentric Castleman's disease. Haematologica 2007;92(6):857-8.
Вопросы для самоконтроля
Вопрос 1. Перечислите характерные черты АХЗ
A. Обычно легкая либо умеренная степень снижения НЬ
Б. Отсутствие эффекта от рутинных антианемических средств
B. Нормохромный характер анемии
Г. Зависимость уровня НЬ от остроты и распространенности основного заболевания
Д. Гипоферремия с достаточными запасами в РЭС
Е. Все вышеперечисленное верно Вопрос 2. Выберите ведущий патогенетический фактор в развитии АХЗ
A. Увеличение продолжительности жизни эритроцитов
Б. Нарушение пролиферации эритроидных предшественников за счет токсического поражения костного мозга
B. Увеличение выработки эритропоэтина
Г. Нарушение метаболизма железа
Д. Все вышеперечисленное верно Вопрос 3. Гепсидин — это...
А. Железорегулирующий острофазовый беллок
Б. Гепатоцит-активирующий фактор, регулирующий метаболизм железа В. Оба ответа верны Вопрос 4. Каков механизм действия гепсидина при АХЗ?
A. Ингибирует абсорбцию железа в двенадцатиперстной кишке
Б. Ингибирует продукцию эритропоэтина
B. Нет правильного ответа
Вопрос 5. Какой вид анемии наиболее часто встречается при ревматоидном артрите?
A. АХЗ
Б. АХЗ и апластическая анемия
B. АХЗ и ЖДА Г. АХЗ и МбА
Вопрос 6. Какой провоспалительный цитокин является основным «гепатоцит-активирующим фактором», регулирующим метаболизм железа?
A. ФНОа Б. ИЛ1
B. ИЛ6
Г. Все вышеперечисленные
Ответы на с. 109
