CC BY
281
ОНКОЛОГИЯ
УДК 616-006.2
А. Э. Протасова, Р. В. Орлова
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ СКРИНИНГА ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ
ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования»
За последние 20 лет в России отсутствует тенденция снижения показателей смертности населения от онкологических заболеваний. По данным В. И. Чиссова (2011) [1], показатели смертности женщин в 1990 году составляли 163,4 на 100 000 населения, а в 2009 году — 177,1 на 100 000 населения. Среди мужского населения показатели смертности от онкологических заболеваний в 1,4 раза выше и в 1990 году составляли 233,1 на 100 000, а в 2009 — 237,1 на 100 000 населения (табл. 1).
Таблица 1. Динамика грубых показателей смертности онкологических больных в России с 1990 по 2009 гг. (на 100 000 населения)
Год 1990 1995 2000 2005 2008 2009
Мужчины 233,1 238,2 239,5 233,6 233,9 237,1
Женщины 163,4 165,1 171,6 171,1 174,3 177,1
Поиск новых методов более раннего выявления злокачественных новообразований с целью повышения эффективности лечения и снижения смертности больных заставил нас вновь обратиться к анализу современных возможностей профилактики онкологических заболеваний [2].
В настоящее время наиболее частыми в структуре онкологической заболеваемости в мире, в Европе и в России являются: рак легких, рак молочной железы, колоректальный рак и рак предстательной железы. Такие локализации злокачественных опухолей как легкие, молочная железа и толстая кишка входят в пятерку наиболее частых причин смертности онкологических больных. Продолжается неуклонный рост показателей заболеваемости злокачественными опухолями данных локализаций [2-6]. На них и должны быть направлены в основном меры профилактики.
В онкологии различают три вида профилактики: первичную, вторичную и третичную [2].
© А. Э. Протасова, Р. В. Орлова, 2011
Под первичной профилактикой понимают систему мер, направленных на предотвращение заболевания путем устранения причин его возникновения. К наиболее распространенным мерам первичной профилактики, которая должна быть доминирующей, относятся:
• пропаганда здорового образа жизни и питания [7-9];
• пропаганда вреда курения и употребления алкоголя [10, 11];
• снижение воздействия канцерогенных веществ [12];
• вакцинация против вируса папилломы человека и вируса гепатита «В» [13, 14];
• лечение хронических заболеваний (хронический гепатит, неспецифический язвенный колит), на фоне которых значительно возрастает риск развития злокачественных опухолей [14];
• онкоэндокринопрофилактика [15, 16].
К вторичной профилактике относят совокупность мер, направленных на пресечение или ослабление уже возникшего в организме патологического процесса и предупреждение на этом фоне тяжелых и прогностически неблагоприятных заболеваний [17]. Иными словами, вторичная профилактика призвана остановить течение болезни на ранней стадии. Типичным представителем вторичной профилактики являются социальные скрининговые программы (маммографический скрининг рака молочной железы [8], цитологический скрининг рака шейки матки [12], лечение полипов толстой кишки. Однако, по мнению J. S. Mandel с соавторами (2000) и S. J. Winawer (1993) выявление в процессе скрининга и последующее удаление аденоматозных полипов толстой кишки может уменьшить риск развития колоректального рака, что расценивалось ими как первичная профилактика [18 ].
Кроме того, существует понятие третичной профилактики рака, предусматривающее использование методов раннего выявления прогрессирования опухолевого процесса после завершения первичного лечения.
Скрининг (англ. Screening, от screen — просеивать, сортировать, отбирать) определяют как массовое обследование населения с целью выявления лиц с наличием определенного заболевания при отсутствии клинических симптомов.
Morrison A. (1992) определил понятие «скрининг», как обследование не имеющей симптомов популяции с целью выявления рака в более ранней стадии, чем при отсутствии скрининга [19].
Основной целью онкологического скрининга является снижение смертности больных, а непосредственным результатом — обнаружение рака на доклиническом его проявлении. Именно поэтому скрининг не является диагностической процедурой, когда уже существуют клинические признаки болезни.
Одной из главных задач скрининга считается формирование контингентов (групп риска), имеющих наибольшую вероятность заболевания и подлежащих диагностическим исследованиям с целью отбора лиц, действительно являющихся носителями данной патологии [20].
По охвату населения скрининг подразделяется на популяционный, массовый и селективный. Скрининг популяции является наиболее целесообразным, так как он охватывает всех, независимо от наличия или отсутствия факторов риска развития того или иного онкологического заболевания. В частности, методика выявления скрытой крови в кале среди пациентов старше 50 лет направлена на популяцию [21], а выполнение 1 раз в 5 лет колоноскопического обследования рекомендуется только для населения
с факторами риска [22]. Скрининг населения, имеющего низкий риск развития злокачественного процесса, отличается от скрининга контингента с высоким риском искомой нозологической формы. При наличии наследственного фактора риска развития рака молочной железы и мутации генов BRCA1 и/или BRCA2 необходимо ежегодное маммографическое и МРТ (магнитно-резонансная томография с контрастированием) обследование молочной железы, тогда как методом популяционного скрининга рака молочной железы принята только маммография. Селективный скрининг ограниченных групп населения, имеющих наибольший риск заболевания, является одним из путей достижения баланса между положительными сторонами, побочными эффектами и стоимостью современных скрининговых программ [23-25].
Массовый скрининг (обследование только части условно здорового населения — район, предприятие) отличается своей низкой эффективностью. Применительно к большинству опухолей эффективность скрининговой программы в целом оказывается более высокой при обследовании контингента старших возрастных групп, чаще страдающего онкологическими заболеваниями по сравнению с молодыми. Например, частота случаев колоректального рака на 100 человек в год увеличивается с возрастом: в 50 лет она составляет 0,93; в 60 лет — 1,22; в 70 лет — 2,67; а в 80 лет — 4,52, следовательно, проведение популяционных скрининговых программ значительно целесообразнее пациентам старше 50 лет [5].
Первоначальный скрининг обычно выявляет большее число заболевших, чем последующие скрининговые обследования. Но, чем длительнее проводится скрининговая программа, тем распознаваемые в ходе скрининга опухоли выявляются на более ранней стадии своего развития.
Идея скрининга насчитывает менее 100 лет и принадлежит она Георгу Папанико-лау (1883-1962), который разработал в 1928 году методику цитологического исследования мазков с поверхности шейки матки с целью ранней диагностики рака. В настоящее время основу скрининга рака шейки матки в большинстве стран составляет массовое цитологическое исследование эпителия шейки матки и цервикального канала, дополненное в зависимости от цитологического заключения биопсией под контролем коль-поскопического обследования [25, 26].
Для современной онкологии целесообразно проведение превентивной вакцинации девочек против вируса папилломы человека и скрининга не инвазивных форм рака шейки матки. Выявление ДНК вируса папилломы человека и/или диспластиче-ских изменений эпителия и своевременное их лечение с последующим наблюдением пациенток с 21 года или в первые 3 года от начала половой жизни позволит не только снизить смертность от рака шейки матки, но и заболеваемость инвазивными формами опухоли [27, 28].
Скрининг рака молочной железы берет начало с 60-х годов прошлого столетия и связан с внедрением метода маммографии. Проведенное в США в период с 1963 по 1988 год обследование 62000 женщин в возрасте от 40 до 64 лет впервые представило неопровержимые доказательства эффективности скрининга рака молочной железы и явилось главным аргументом в пользу дальнейшего распространения и совершенствования метода [29].
В 1970-е годы была изучена возможность диагностики доклинических форм рака легкого на основе анкетирования с целью выявления факторов риска, рентгенографии грудной клетки и цитологического исследования мокроты. Эти исследования совпа-
ли с повсеместным распространением табачной продукции. Однако даже такой комплексный подход к организации скрининговой программы с целью снижения смертности от рака легкого не оказался эффективным [30].
В 1975 году стартовал скрининг колоректального рака, а в 2001 году в Дублине анализ кала на скрытую кровь рекомендован как популяционный метод обследования населения старше 50 лет. С 1990-х годов после разработки опухолевых маркеров ПСА и СА 125 начата оценка возможности скрининга рака предстательной железы и эпителиальных опухолей яичника [25, 31-33].
Становление скрининга в Советском Союзе и в России неразрывно связано с развитием онкологической службы, которая была провозглашена самостоятельной отраслью медицины в 1918 году. В 1946 году Н. Н. Петров сформулировал научно обоснованную концепцию профилактики рака и выдвинул идею массовых профилактических осмотров населения с целью более раннего выявления опухолевых и «предопухолевых» заболеваний [34]. В стране с 1948 года введено обязательное проведение массовых профилактических осмотров населения силами лечебно-профилактических учреждений, а на онкологическую службу возложена организационно-методическая работа. Развертывание сети смотровых кабинетов в России начато в 1959 году и спустя почти 20 лет, к 1987 году, их насчитывалось около 8230. Ежегодно средним медицинским персоналом в кабинетах осматривались до 130 млн человек. В этот период в стране функционировало 1200 эндоскопических кабинетов и 208 цитологических лабораторий [35].
Основные методические указания по профилактическим осмотрам были сформулированы и изданы в «Сборниках инструкций по вопросам организации онкологической помощи» в 1956, 1985, 2004 и 2007 гг. [36].
Проведение цитологического скрининга рака шейки матки, совершенствование маммографического скрининга и внедрение исследования крови на простатоспецифический антиген (ПСА) предусматривала программа «Предупреждение и борьба с заболеваниями социального характера» на период с 2002 по 2006 г. [36].
В Федеральной целевой программе «Предупреждение и борьба с онкологическими заболеваниями до 2020 года» [37] в основных целях провозглашено снижение смертности и увеличение продолжительности жизни в России (на 4% до 2012 года и на 15% до 2020 г.). Такие достижения планируется достичь внедрением современных методов профилактики, ранней диагностики злокачественных новообразований, лечения и реабилитации онкологических больных.
Всемирной организацией здравоохранения и Международным противораковым Союзом были разработаны три критерия эффективности скрининга: эффективный скрининг, неэффективный скрининг и скрининг опухолей, при которых не получены достоверные данные эффективности скрининга. К эффективному скринингу относятся те мероприятия, которые приводят к снижению смертности пациенток. Это цитологический скрининг рака шейки матки, позволивший снизить смертность женщин от этого заболевания на 50-60%, маммографический скрининг рака молочной железы со снижением смертности на 30%. К группе неэффективного скрининга относятся мероприятия, использование которых не приводит к снижению смертности больных от данного злокачественного новообразования. К таким новообразованиям относятся рак яичника (скрининговая программа определения СА 125 и трансвагинальное ультразвуковое исследование [33]) и рак легкого (как указывалось выше). В настоящее время продолжаются исследования возможных скрининговых программ с целью вы-
явления рака предстательной железы, рака желудка и других наиболее часто встречающихся локализаций. Именно эти программы и относятся к третьему критерию скрининга, при котором отсутствуют достоверные данные их эффективности [2, 12, 30].
Таким образом, несомненно, доказанной считается целесообразность скрининга рака шейки матки и опухолей молочной железы [12].
Впервые главные 14 условий проведения популяционного скрининга были сформулированы экспертами Всемирной организации здравоохранения Wilson и Junger в 1968 году и представлены следующим образом:
1. Заболевание, являющееся предметом скрининга, должно часто встречаться и/или быть достаточно тяжелым.
2. Предклиническая фаза заболевания должна быть ясно распознаваема, т. е. естественное течение болезни должно давать «временное окно» для проведения скрининга — период, в течение которого заболевание может быть диагностировано на доклинической фазе.
3. Межскрининговый интервал должен быть существенно короче длительности предклинической фазы.
4. Должно существовать эффективное лечение выявленного заболевания.
5. Лечение, которое начато в доклинической (ранней) стадии, должно быть более эффективным, чем лечение, предпринятое позже. Если раннее лечение не имеет преимуществ перед лечением, начатым при наличии выраженной клинической симптоматики, проведение скрининга не может считаться оправданным.
6. Скрининговый тест должен быть точным, приемлемым для популяции, достаточно простым в осуществлении, безопасным и относительно недорогим.
7. Стратегия скрининга должна предусматривать правильный выбор возрастных границ обследуемого контингента и соответствующий межскрининго-вый интервал.
8. Рекомендации по скринингу должны иметь серьезное научное (обычно — результаты рандомизированных клинических исследований) и экономическое обоснование.
9. Программы скрининга должны обеспечить высокий уровень охвата подлежащей обследованию популяции.
10. Программы скрининга должны соответствовать особенностям конкретных географических регионов с учетом имеющихся ресурсов полноценного обследования, диагностики и лечения.
11. Программы скрининга должны быть способны оперативно реагировать на запросы пациентов и организаторов обследования.
12. В случае положительного результата в скрининге должна существовать гарантия быстрого проведения углубленного обследования и лечения в полном объеме.
13. Скрининг должен быть экономически оправдан.
14. Программы скрининга должны подлежать постоянному контролю и систематической оценке [38].
По мнению Я. В. Бохмана (1989), только цитологический скрининг рака шейки матки в полной мере соответствует всем перечисленным требованиям [39].
Пригодность тестов для использования в скрининге определяется их способностью отличать «больных» от «здоровых» и оценивается показателями чувствительности и специфичности (табл. 2).
Тест скрининга Больные Здоровые Всего
Положительный Истинно положительный (а) Ложно положительный (Ь) Положительных тестов (а + Ь)
Отрицательный Ложно отрицательный (с) Истинно отрицательный (а) Отрицательных тестов (с + а)
Всего Всего больных (а + с) Всего без болезни (Ь + а) Всего подвергнуто скринингу (а + Ь + с + а)
Чувствительность и специфичность являются противоположными по существу понятиями.
Чувствительность скринингового теста — способность выявлять заболевание. Чувствительность выражается отношением числа лиц, показавших истинно положительный тест, к числу действительно являющихся носителями искомого заболевания [чувствительность = а / (а+с), см. табл. 2].
Специфичность характеризует способность теста выявлять лиц, не имеющих болезни, и определяется отношением числа продемонстрировавших истинно отрицательный тест к числу фактически здоровых применительно к патологии, являющейся предметом скрининга [специфичность = d / (b+d), см. табл. 2].
Следует помнить, что специфичность имеет отношение к большинству лиц, участвующих в скрининге, т. е. к здоровым людям, а чувствительность, наоборот, касается меньшинства, страдающего заболеванием [23, 29].
В идеале, чувствительность и специфичность должны приближаться к 100%, но, к сожалению, ни один тест, использующийся в настоящее время для скрининга опухолей, не отвечает этим требованиям в полной мере. Соотношение между уровнями чувствительности и специфичности скринингового теста означает достижение определенной точности обследования. Возможность достижения баланса между чувствительностью и специфичностью в значительной мере определяет результативность программы скрининга.
Для тестов, имеющих количественное измерение (например, для опухолевых маркеров), положительным считается значение, при котором могут быть идентифицированы все потенциальные случаи заболевания (чувствительность, соответствующая 100%). Однако для углубленной диагностики приходится выполнять значительное количество ненужных, подчас небезопасных и дорогостоящих диагностических процедур, что свидетельствует о низкой специфичности теста.
Ложноположительный результат может быть установлен только после дополнительной углубленной диагностики, по результатам которой будет доказано отсутствие предполагаемого заболевания.
Ложноотрицательный результат возможен также после углубленной диагностики, по данным которой возможно выявление лиц, действительно страдающих данным заболеванием несмотря на то, что скрининговый тест у них был отрицательным.
С целью оценки тестов и скрининговых программ важным параметром является показатель «предсказательное значение», который характеризует вероятность того, что положительные или отрицательные результаты доказаны правильно [29].
Положительное предсказательное значение — это процент верифицированных случаев опухоли среди лиц с положительными тестами.
Отрицательное предсказательное значение определяется отношением числа здоровых лиц к общему числу имеющих отрицательный тест (истинно отрицательный + ложноотрицательный) (табл. 2). Высокий уровень отрицательного предсказательного значения теста способствует уменьшению числа «ненужных» и инвазивных дополнительных диагностических манипуляций, предпринимаемых в рамках углубленного обследования.
Существуют различия между чувствительностью теста и чувствительностью программы скрининга в целом. Это связано с длительностью предклинического периода конкретной опухоли и межскрининговыми интервалами.
Наряду с рассмотренными выше критериями эффективности скрининга, существенное значение имеет показатель выявляемости, т. е. число больных раком (верифицированным гистологически) на 1000 лиц, прошедших скрининг [23, 29].
К сожалению известна группа факторов, которые затрудняют и искажают оценку скрининговых тестов и скрининговых программ (Bias — предубеждение, предвзятое или пристрастное отношение).
«Фактор самоотбора» (selfselection bias, volunteer bias), который затрудняет количественный учет контингента. Это происходит за счет группы населения, которая осознает преимущества выявления болезни в ранней стадии. Такие люди даже при отсутствии скрининга по собственной инициативе подвергаются необходимым тестам. Рак в этой группе диагностируется существенно раньше, чем в общей популяции, но повышается вероятность ложноположительных суждений о результатах данного теста скрининга.
«Время опережения» (lead time bias) — временной интервал между моментом обнаружения опухоли в ходе скрининга и моментом возможного распознавания ее по клиническим симптомам. Если в качестве исходной точки отсчета при измерении продолжительности жизни пациента использовать момент установления диагноза, показатель выживаемости будет всегда выше в группе скрининга, даже при полной неэффективности лечения.
За счет неоднократного проведения скрининга, межскрининговый интервал бывает значительно меньше, чем длительность предклинического периода. В первом раунде скрининга как бы «концентрируются многие случаи из будущих лет», что в начале внедрения скрининга приводит к увеличению показателя заболеваемости [12, 23].
Фактор Length-Bias Sampling связан с различной вероятностью выявления опухолей, имеющих неодинаковую продолжительность предклинической фазы. Торпидно протекающие, медленно растущие, прогностически более благоприятные формы рака отличаются более длительным предклиническим периодом и, следовательно, имеют больший шанс быть выявленными при скрининге. Наоборот, опухоли, характеризующиеся агрессивным течением, худшим прогнозом и короткой предклинической фазой выявляются в ходе скрининга в меньшем числе.
Таким образом, пропорция между медленно прогрессирующими и агрессивно развивающимися формами опухоли существенно нарушается.
Среди выявленных при проведении скрининга опухолей доля форм с благоприятным прогнозом значительно выше, чем в общей популяции. Поэтому создается ложное впечатление о том, что скрининг способен обеспечить снижение смертности.
Высшим выражением феномена Length-Bias Sampling является гипердиагностика, т. е. распознавание в процессе скрининга латентных или «клинически незначимых» форм болезни [12].
Практически различают два типа гипердиагностики:
I) Выявление опухолей, которые на протяжении человеческой жизни не достигают клинической фазы и, таким образом, не оказывают влияния на судьбу пациента;
II) Выявление опухоли в предклинической фазе у лиц, страдающих серьезной сопутствующей патологией, способной привести к смерти значительно раньше, чем проявится онкологическое заболевание.
Ярким примером гипердиагностики может служить использование простатоспецифического антигена (ПСА) для скрининга рака предстательной железы [31], способное выявлять латентные, длительно не прогрессирующие опухоли.
Неоправданное «перелечивание» онкологических больных с предсказуемыми осложнениями агрессивных методов лечения в случаях «гипердиагностики» не увеличивает продолжительности, но способно существенно снизить качество жизни пациентов.
Фактор «миграции стадий» (Stage Migration Bias) или феномен Will Rogers — затрудняет сравнительную оценку результатов скрининга, проведенного в прошлом, с результатами, полученными в последнее время за счет совершенствования методов уточняющей диагностики [12].
Совершенствование диагностических методик сопровождается «перемещением» пациентов из ранних в более поздние стадии. Численность больных с истинно ранними формами рака уменьшается, а контингент больных с распространенным опухолевым процессом расширяется за счет лиц с более благоприятным прогнозом.
Зная данный спектр факторов, которые затрудняют и искажают оценку скрининговых программ, при организации и оценке результатов скрининга всегда следует учитывать и стремиться нивелировать их влияние.
Предел эффективности применения скрининга в онкологии в значительной мере определяется биологическими особенностями возникновения и развития злокачественных новообразований [2, 4, 12, 40].
Согласно современной концепции ступенчатого (или многошагового) канцерогенеза, сформулированной норвежским ученым Кнудсоном (Knudson A. G., 1981), формирование опухоли — это не одноразовое событие, а цепь последовательных взаимосвязанных событий.
В патогенезе опухолей идентифицируют три разные, но зачастую накладывающиеся друг на друга фазы: инициацию, промоцию и прогрессию.
Инициация (или опухолевая трансформация клетки) — это мутация ДНК. Примером возникающих в результате инициации изменений можно считать различного рода дисплазии [32]. Однако трансформированные клетки остаются неактивными при отсутствии дополнительных стимулов воздействия.
Промоция — образование клона измененных клеток (первичный опухолевый узел) под взаимодействием внешних или внутренних факторов. Однако и на этом этапе опухоль неспособна к метастазированию и инфильтрирующему росту.
Только на этапе опухолевой прогрессии клетки приобретают истинно-злокачественные свойства (способность к инфильтрирующему росту и образованию метастазов). Прогрессия заключается в возникновении дополнительных изменений генома и отборе клеточных клонов (субклонов), которые наиболее приспособлены к меняющимся условиям существования [41].
Если следовать вышеописанной теории канцерогенеза, то изменения, выявленные на ранних этапах формирования опухоли, представляются более благоприятными в отношении прогноза, как развития, так и последующего лечения, чем злокачественные новообразования на этапе клеточной прогрессии. Это положение порождает представления о поистине безграничных возможностях повышения эффективности лечения злокачественных опухолей при условии их раннего выявления в ходе скрининга.
К большому сожалению, существует кинетика опухолевого роста, которая трансформирует взгляд на реальные возможности скрининга злокачественных новообразований [23, 41]. Современная диагностика первичной опухоли становится возможной лишь при количестве опухолевых клеток 109 (опухоль имеет массу 1 грамм и объем 1 см3), но к этому периоду большая часть пути роста опухоли (3/4) уже пройдена. Уже через 30 последовательных удвоений (или 1/4 пути развития опухоли), когда число клеток составит 1012, а масса их около 1000 грамм — это состояние окажется несовместимым с жизнью пациента. При ряде злокачественных новообразований микрометастазы могут возникать задолго до появления возможности обнаружения первичного опухолевого очага, поэтому и выявление таких случаев нельзя считать ранним или даже своевременным [23].
Таким образом, для каждой конкретной нозологической формы эффективность методов доклинической диагностики неодинакова и скрининг не может быть в равной мере успешным в отношении различных онкологических заболеваний. Непрерывное совершенствование методов распознавания опухолей на более ранних стадиях доклинического периода их развития является важнейшим условием повышения эффективности скрининга [2, 3].
Следовательно, к настоящему времени доказан высокий потенциал скрининга в отношении возможности снижения смертности от рака молочной железы и рака шейки матки; при этом успех скрининга связывают с уменьшением числа распространенных форм болезни и ранним началом специфического лечения. Проводятся проспективные исследования с целью уточнения возможностей скрининга при раке предстательной железы, раке легкого и раке яичника. Большие надежды возлагаются на использование для скрининга таргетных изменений в клетках на молекулярном уровне. Эти технологии бурно развиваются, однако еще не ясно, смогут ли они заменить (и если смогут, то когда) существующую сегодня методику скрининга. Можно быть уверенным, что и при внедрении новых технологий многие из рассмотренных выше методов оценки эффективности скрининга еще долго не потеряют своего значения [12].
Литература
1. Чиссов В. И., Старинский В. В., Петрова Г. В. Злокачественные новообразования в России в 2009 году (заболеваемость и смертность). М., 2011. 260 с.
2. Dirk Schrijvers, Hans-Jorg Senn, ESMO handbook of cancer prevention. Informa Healthcare. 2008. 172 p.
3. American Cancer Society. Cancer Prevention & Early Detection Facts & Figures 2007. Atlanta: American Cancer Society, 2007.
4. Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D. M. GLOBOCAN 2002: Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC Cancer Base No.5. version 2.0. Lyon: IARC Press, 2004 (available at http:// www-dep.iarc.frl)
5. Ferlay J., Autier P., Boniol M. et al. Estimates of the cancer incidence and mortality in Europe in 2006 // Ann. Oncol. 2007; 18: 581-92.
6. Curado M. P., EdwardsB., Shin H. R. et al. Cancer incidence in Five Continents // IARC. Scientific Publication. Lyon. 2007. Vol. IX, N 160. 897 p.
7. Belpomme D., Irigaray P., Sasco A. J. et al. The growing incidence of cancer: role of lifestyle and screening detection // Int. J. Onco1. 2007; 30: 1037-1049.
8. Gonzalez C.A., Riboli E. Diet and cancer prevention: where we are, where we are going // Nutr. Cancer. 2006; 56: 225-31.
9. Brody J. G., Rudel R. A., Michels K. B. et al. Environmental pollutants, diet, physical activity, body size, and breast cancer: where do we stand in research to identify opportunities for prevention? // Cancer. 2007; 109(12 Suppl): 2627-2634.
10. Saitz R. Clinical practice. Unhealthy alcohol use // N. Engl. J. Med. 2005; 352: 596-607.
11. UICC Handbook for Europe. Evidence-based Cancer Prevention: Strategies for NGOs. Alcohol. http://www.uicc.org/index.php?option=com_content&task=view &id=14242&Itemid=169&lang=en (05.09.2007).
12. Mandel J. S., Smith R. Principles of Cancer Screening // Cancer. Principles & Practice of Oncology / eds. V. T. De Vita, Jr.S. Hellman, S. A. Rosenberg. Philadelphia, Baltimore: Lippincott Williams & Wilkins, 2008. P. 659-676.
13. El-Serag H. E., Rudolph K. L. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis // Gastroenterology. 2007; 132: 2557-2576.
14. Poland G. A., Jacobson R. M. Prevention of hepatitis B with the hepatitis B vaccine // N. Engl. J. Med. 2004; 351: 2832-2838.
15. De Waard F., Thijssen J. H. H. Hormonal aspects in the causation of human breast cancer: epidemiological hypotheses reviewed, with special reference to nutritional status and first pregnancy // J. Steroid. Biochem. Mol. Bio1. 2005; 97: 451-458.
16. Russo I. H., Russo J. Primary prevention of breast cancer by hormone induced differentiation // Recent. Res. Cancer. Res. 2007; 174: 111-30.
17. Покровский В. И. Энциклопедический словарь медицинских терминов. 2-е изд. М.: «Медицина», 2001. 960 с.
18. Mandel J. S., Church T. R., Bond J. H. et al. The effect of fecal occult-blood screening on the incidence of colorectal cancer // N. Engl. J. Med. 2000. Vol. 343 (22). P. 1603-1607.
19. Morrison A. Screening in chronic disease. New York; Oxford University Press, 1992.
20. Chamberlain J. Evaluation of screening for cancer // Oxford Textbook of Oncology / eds. M. Peckham, H. Pinedo, U. Veronesi. Oxford; New York; Tokyo: Oxford University Press, 1995. Vol. 1. P. 185-198.
21. Cochrane Database Syst Rev. 2007 Jan 24; (1): CD001216 Screening of colorectal cancer using the faecal occult blood test, Haemoccult.
22. Winawer S. J., Zauber A. G., Ho M. N. et al. Prevention of colorectal cancer by colonoscopic polypectomy. The National Polyp Study Workgroup [see comments] // N. Engl. J. Med. 1993. Vol. 329(27). P. 1977-1981.
23. Семиглазов В. Ф., Веснин А. Г., Моисеенко В. М. Минимальный рак молочной железы (профилактика, выявление, лечение). СПб.: Гиппократ, 1992. 240 с.
24. Pharoah P D., Antoniou A., Easton D., Ponder B. Polygenes, risk prediction, and targeted prevention of breast cancer // N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2796-2803.
25. Kelloff G.J., Lippman S. M., Dannenberg A.J. et al. Progress in chernoprevention drug development: the promise of molecular biomarkers for prevention of intraepithelial neoplasia and cancer — a plan to move forward // Clin. Cancer. Res. 2006; 12: 3661-3697.
26. Anttila A., von Karsa L., Aasmaa A. et al. Cervical cancer screening policies and coverage in Europe // Eur. J. Cancer. 2009; 15: 2649-2658.
27. Hakim A. A, Dinh T. A. Worldwide impact of the human papillomavirus vaccine // Curr. Treat Opt Oncol 2009; 10: 44-53.
28. Louie K. S., de Sanjose S., Diaz M. et al. Early age at first sexual intercourse and early pregnancy are risk factors for cervical cancer in developing countries // Br. J. Cancer. 2009; 100: 1191-1197.
29. Семиглазов В. Ф. Ранняя диагностика опухолей молочной железы. Ташкент: «Медицина» УзССР, 1989. 206 с.
30. Mulshine J. Commentary: lung cancer screening. Progress or peril // Oncologist. 2008; 13: 435438.
31. Schroder F. H., Hugosson J., Roobol M. J. et al. ERSPS Investigators. Screening and prostate cancer mortality in a randomized European study // N. Engl. J. Med. 2009; 360: 1320-1328.
32. Dunn B. K., Ford L. G. Hormonal interventions to prevent hormonal cancers: breast and prostate cancers // Eur. J. Cancer. Prev. 2007; 16: 232-242.
33. Partridge E. Results From Four Rounds of Ovarian Cancer Screening in a Randomized Trial // Obstetrics & Gynecology: 2009. Vol. 113. Issue 4. P. 775-782.
34. Мишура В. И., Шабашова Н. Я., Кожевников С. Ю., Дятченко О. Т. Онкологический компонент всеобщей диспансеризации населения // Вопр. онкологии. 1984. № 9. С. 21-28.
35. Народное хозяйство СССР в 1987 г. М.: Финансы и статистика, 1988. 735 с.
36. Организация онкологической службы в России (методические рекомендации, пособия для врачей) Ч. 2 / под ред. В. И. Чиссова, В. В. Старинского, Б. Н. Ковалева. М.: ФГУ МНИОИ им. П. А. Герцена Росмедтехнологий, 2007. 663 с.
37. В. В. Старинский. Доклад «Онкология России в свете национальной противораковой программы» 28.07.2009. См. сайт Oncology.ru
38. Wilson J. M. G., Junger G. Principles and practice of screening for disease. Geneva, Switcerland: World Health Organization, 1968. 163 p.
39. Бохман Я. В. Руководство по онкогинекологии. Л.: «Медицина», 1989. 463 с.
40. IARC Monographs on Evaluation of Carcinogenic Risk to Humans (available at http:// monographs.iarc.fr/index.php).
41. Хансон К. П., Имянитов Е. Н. Эпидемиология и биология рака предстательной железы // Практич. онкология. 2001. № 2(6). С. 3-7.
Статья поступила в редакцию 15 апреля 2011 г.
