CC BY
88
С.В. Петровский
Современное состояние производства вакцины против гриппа
ФГУП «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт вакцин и сывороток и предприятие по производству бактерийных препаратов» ФМБА России,
г. Санкт-Петербург
S.V. Petrovsky
Current state of influenza vaccine production
Federal State Unitary Enterprise (FSUE) «Saint Petersburg Research Institute of Vaccines and Sera & Enterprise for Production of Bacterial Preparations» of the Federal Medico-Biological Agency, St. Petersburg
Ключевые слова: вакцина против гриппа, актуальные штаммы вируса гриппа, штамм «птичьего» гриппа Н7Ы9.
В статье обсуждается актуальность проблемы вакцинопрофилактики как основного приема в борьбе с вирусной гриппозной инфекцией. Приведены основные наименования вакцин, производимых в ФГУП СПбНИИВС ФМБА России. Даны сведения о выполнении госзаказа на производство вакцин в 2013 г. Отмечено, что институт начал разработку новой вакцины против «птичьего» гриппа Н7Ы.9.
Вакцинопрофилактика является одним из основных средств борьбы с таким широко распространенным инфекционным заболеванием, как грипп. В нашей стране наряду с традиционными живыми вакцинами против гриппа (ЖГВ) применяются и инактивиро-ванные (ИГВ).
В настоящее время предпочтение отдается ИГВ, поскольку ЖГВ обладают большей реактогенностью и противопоказаны при беременности, что в целом сужает сферу их применения.
Необходимость создания новой отечественной инактивированной вакцины для профилактики гриппа четко определяет -ся показателями количества инфекционных заболеваний в России — до 28 млн человек ежегодно [1]. Особенно тревожной обстановка с гриппозными заболеваниями становится с появлением нового варианта «птичьего» гриппа, зародившегося в Китае.
Keywords: influenza vaccine, current strains of influenza virus, avian influenza strain H7N9.
The article discusses the relevance ofthe vaccination which is the main method in control of influenza virus infection. The article lists the key vaccines produced in the FSUE SPbNIIVS FMBA of Russia and provides information on compliance with the state orders on vaccine production in the current year. It is noted in the article, that the institute has began the development of a new vaccine against the «avian influenza» H7N9.
Еще в 2006 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) прогнозировала появление нового антигенного варианта вируса гриппа, что чревато новой пандемией с 4—5-кратным ростом заболеваемости и 5—10-кратным ростом смертности. Г.Г. Онищенко [3] в 2006 г. призывал к созданию в России запаса вакцинных штаммов вирусов — потенциальных возбудителей пандемии, включая H5N1 и H7N7, для быстрого приготовления вакцин при необходимости.
Новый «китайский» вариант «птичьего» гриппа штамма H7N9 по иммуногенности резко отличается от предыдущего пандемического вируса H1N1.
ФГУП СПбНИИВС ФМБА России имеет многолетний опыт в производстве и разработке вакцин против вируса гриппа на основе как сезонных штаммов, так и пандемического «свиного» гриппа H1N1.
В 1980-е годы сотрудниками СПбНИИВС была предложена технология получения инактивированной цельновирион-ной вакцины против гриппа «Грипповак®».
Сегодня производство вакцинных препаратов ориентировано на современные биотехнологические приемы. В первую очередь необходимо испытать новые фильтрующие материалы для глубинной фильтрации и очистки вирусной аллантоисной жидкости (ВАЖ), далее — найти современные способы очистки и концентрирования вируса и его инактивации.
По некоторым оценкам, одобренным ВОЗ, экономический ущерб от ежегодных эпидемий гриппа составляет от 1 до 6 млн долларов на 100 тыс. человек населения [2]. Для России самая малая величина такого ущерба — 36,5 млрд долларов в год. В результате вакцинации можно ожидать уменьшения ущерба до 26,5 млрд долларов.
В этой связи понятны интересы и усилия ученых, направленные на исследования, связанные с расширением спектра применяемых вакцин, увеличением их эффективности и безопасности, что поможет снизить риск развития нежелательных явлений в поствакцинальном периоде, сократить перечень противопоказаний и увеличить охват прививками.
В настоящее время в России зарегистрировано 15 вакцин против гриппа [4], но исследования, направленные на совершенствование технологии получения традиционных вакцин и создания новых вариантов, не прекращаются.
Учитывая значимость поверхностных антигенов вируса гриппа в выработке специфических антител и иммунологической защиты макроорганизма от инфицирования данным антигенным вариантом, исследователи конструируют современные противогриппозные вакцины на их основе.
Так, наряду с цельновирионными вакцинами получили широкое распространение расщепленные и субъединичные варианты, которые содержат в свободном виде гемаг-глютинин и нейраминидазу. Создание подобных препаратов стало возможным благодаря интенсивному развитию в последние десятилетия биотехнологии, в том числе мето-
дов выделения и очистки вирусных белков. Методологические исследования последних лет завершились созданием тончайших уникальных методов выделения, концентрирования целевых продуктов и конструирования на их основе препаратов, обладающих значительным защитным потенциалом и высоким профилем безопасности.
Это позволило существенно расширить возрастной порог применения противогриппозных вакцин, защитить наиболее уязвимые категории населения — детей и лиц пожилого возраста, составляющих группу наибольшего риска тяжелого течения гриппа и развития опасных осложнений.
На основе субъединичных вакцин созданы полимер-субъединичные вакцины. Примером такого препарата может служить зарегистрированная и применяемая в России полимер-субъединичная вакцина «Гриппол®» [5].
Вакцина содержит очищенные поверхностные антигены вирусов гриппа А (НЩ1), А (Н3К2) и В, связанные с водорастворимым высокомолекулярным соединением по-лиоксидонием, который является иммуно-корректором и обладает адъювантным действием.
Одна доза вакцины представляет собой смесь высокоочищенных антигенов трех актуальных штаммов вируса гриппа в количестве по 5 мкг гемагглютинина подтипов А (НШ1 и Н3К2), 11 мкг типа В и 500 мкг полиоксидония. Полиоксидоний — сополимер (СПЛ) К-окси-1,4-этиленпиперазина и (К-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида.
В 2013 г. СПбНИИВС ФМБА России выполнил государственный контракт по производству противогриппозной вакцины «Гриппол®». Кроме текущей производственной работы институт по поручению Министерства здравоохранения РФ проводит научно-производственные работы со штаммами вируса гриппа типа А/8Иа^Иа1/02/2013 (Н7Ш)-РИ8-ГО СБС-ИО 32 А и ИА-35 (А/ 8Иа^Иа1/НК/6:2 Н7Ш).
В настоящее время проведено пассирование штаммов вируса гриппа Н7К9 из музейных ампул на куриных эмбрионах, изготовлены лиофилизированные маточные ма-
териалы штамма Н7К9, проведена отработка режимов инкубирования куриных эмбрионов, зараженных вирусом гриппа штамма Н7Ш, и отработана лабораторная технология получения кандидата вакцинного препарата (цельновирионный препарат, сорбированный на гидрооксиде алюминия, согласно рекомендациям ВОЗ) на основе вируса гриппа штамма Н7К9.
После завершения работы по выполнению государственного контракта по производству препарата «Гриппол®» СПбНИИВС ФМБА России приступил к производству опытных серий национальной пандемической вакцины против гриппа на основе штамма Н7К9 в целях масштабирования технологии, проведения экспертизы качества, клинических исследований и дальнейшей регистрации препарата.
Нами найден новый метод очистки ВАЖ, который позволил получить очищенный вирионный концентрат (ОВК) с существенно меньшим содержанием овальбумина (Таблица).
Параллельно отрабатывалась технология определения специфической активности вакцины. Была разработана и отвалиди-рована технология определения специфической активности с помощью метода количественного электрофореза, которая позволила без наборов ОРИД определить истинное количество гемагглютинина в полученных ви-рионных концентратах. Это помогло оценить возможное количественное производство доз вакцины в соответствии с текущей мощно -стью СПбНИИВС. По приблизительному расчету, возможно производство нескольких миллионов доз вакцины «МикроПан» (рабочее название).
По данным ВОЗ, имеется потребность в проведении комплекса работ по созданию
вакцины против вируса гриппа Н7К9, который, как было доказано, является высокопатогенным для человека. Данный тип вируса опасен из-за высокой смертности заболевших, особенно детей (80% летальных случаев).
Предлагаемая вакцина способна создать наиболее напряженный иммунный ответ против вируса типа Н7К9 с минимальными поствакцинальными реакциями.
ФГУП СПбНИИВС ФМБА России владеет самой современной технологией производства противогриппозных вакцин, является единственным предприятием в России, способным производить пандемическую вакцину в соответствии с рекомендациями ВОЗ.
Кроме того, по имеющейся у нас информации и в соответствии с нашими собственными экспериментальными данными, условия тиражирования вируса Н7К9 отличаются от аналогичных условий работы с сезонными штаммами гриппа. Подбор оптимальных условий промышленного культивирования вируса штамма Н7К9 — это серьезная научно-производственная работа. Согласно данным литературы и нашим собственным исследованиям, для проведения сорбции цельновирионного препарата на адъювант (гидроокись алюминия) требуется более высокая степень очистки вируса по сравнению с технологиями производства «Гриппол®» и «Грипповак®».
На данном этапе наработаны три опытно-производственные партии лекарственной формы новой пандемической вакцины.
Есть объективные основания предполагать, что в ближайшее время вопрос с гриппом будет только обостряться в связи с изменчивостью вируса и, как следствие, возможностью новых пандемий. Соответственно, отечественное производство пандемической вакци-
Результаты анализа вирусного концентрата по новой технологии в сравнении с традиционной
Метод Серия ОВК Объем ОВК Содержание белка Содержание гемагглютинина (ОРИД) Содержание овальбумина (ИФА) Отношение белок/ гемагглю-тинин Отношение гемагглю- тинин/ овальбумин
мл конц. сумма конц. сумма конц. сумма
мг/мл г мг/мл г мкг/мл мг
Классический вариант 163 500 3,44 1,72 0,76 0,382 60,0 30,00 4,5 12,7
По новой технологии 165 500 2,19 1,10 1,34 0,672 14,9 7,45 1,6 90,2
Примечание: ОВК Серия 165 был получен с использованием ноу-хау ФГУП СПбНИИВС ФМБА России.
ны должно моментально реагировать на рост спроса и быть приближено к международному стандарту разворачиваемости производства такого продукта в течение 5—6 недель.
ФГУП СПбНИИВС ФМБА России располагает защищенной технологией его производства и в состоянии произвести любую противогриппозную вакцину, рассчитывая на долгосрочное партнерство с государством. Предприятие также обладает необходимым научным и производственным потенциалом для внедрения новых необходимых государству вакцин и иммунобиологических препаратов нового поколения.
В свою очередь предприятия, производящие такие важные для государства продукты и участвующие в политике национальной безопасности здоровья граждан, должны располагать соответствующими гарантиями со стороны государства в форме долгосрочного государственного заказа. Это позволит предприятиям не только модернизировать текущие производственные мощности и привести их в полное соответствие с международными стандартами качества, но и активно внедрять новые продукты на рынок как путем трансфера технологий полного цикла, так и инвестициями в собственные разработки.
Для предприятий как развивающихся субъектов хозяйственной деятельности важно наличие стабильного, долгосрочного государственного заказа для обеспечения кредитов банков и финансовых учреждений.
Необходимо упрощение процедуры регистрации новых препаратов, которые могут исполняться по государственному заказу.
Цены на продукты по государственным долгосрочным контрактам также должны предусматривать своевременные корректировки. Высокотехнологичные отечественные иммунобиологические препараты необходимо индексировать в рост в целях поддержки исполнения долгосрочного государственного заказа.
Следует рассмотреть уже сложившуюся практику проведения доклинических и клинических исследований с участием государственных инвестиций для ускоренной регистрации новых лекарственных средств, в том числе вакцин. При этом важна межведомственная координация усилий.
Необходимо законодательно предоставить преференции при внесении в календарь прививок и список ЖНЛВП инновационных отечественных и дженериковых препаратов, производство которых будет размещено на отечественных предприятиях по «полному циклу» за счет реализации собственных разработок и трансфера технологий в качестве гарантии востребованности на рынке в случае успешной реализации проектов.
Нужно законодательно легализовать возможность реимбурсации части инвестиционных затрат на разработку и успешное внедрение в производство как альтернативу долгосрочному государственному заказу для вы-соковостребованных лекарственных средств, закупки которых не попадают в государ -ственные контракты, для стимулирования притока инвестиций.
Одновременно со всеми отмеченными мероприятиями предприятию необходимо совершенствовать свою эффективность, в первую очередь внедрять систему менеджмента качества (СМК).
Система менеджмента качества — это совокупность организационной структуры, методик, процессов и ресурсов, необходимых для общего руководства качеством. Она предназначена для постоянного улучшения деятельности, повышения конкурентоспособности организации на отечественном и мировом рынках, определяет конкурентоспособность любого предприятия.
Цели СМК — достижение долгосрочного успеха путем максимального удовлетворения запросов потребителя, сотрудников, владельцев и общества; соответствия результатов процессов компании потребностям потребителя, организации и общества (соответствия как явным требованиям, так и подразумеваемым потребностям).
Система менеджмента качества, действующая в ФГУП СПбНИИВС ФМБА России, сертифицирована на соответствие ГОСТ ISO 9001-2011 органом по сертификации СМК ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России применительно к производству, контролю качества, хранению и реализации лекарственных средств в виде фармацевтических субстанций, получаемых методами биотехнологического синтеза. Она является за-
логом готовности предприятия выполнить требования Российской Федерации по переходу и функционированию производства по стандартам GMP.
Литература
1. Атьков О.Ю., Азеров A.B., Жуков Д.А. Фармакоэкономическая эффективность вакцинации против гриппа / / Вакцинация. 2008. № 4 (54). С. 13-16.
2. Гендон Ю.З. Массовая вакцинная детей снижает заболеваемость гриппом непривитого населения // Вакцинация. 2007. № 2-3 (50). С. 3-7.
3. Онищенко Г.Г. Новости вакцинопрофилак-тики // Вакцинация. 2006. № 3 (45). С. 2.
4. Каталог вакцин, зарегистрированных в России. URL: http://www. epidemiolog. ru/catalog_vac/.
5. Пат. 2164148 Российская Федерация, МПК7 A61K39/145, 39/385. Вакцина против вируса гриппа и способ ее получения / Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов A.B., Пучкова Н.Г., Иванова A.C.; заявитель и патентообладатель Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В., Пучкова Н.Г., Иванова A.C. № 2000120902/14; заявл. 09.08.2000; опубл. 20.03.2001, Бюл. № 8.
Контакты:
Москвичёв Борис Васильевич, заместитель директора по научной работе ФГУП СПбНИИВС ФМБА России. Тел. раб.: +7-812-741-21-25; Тел. моб.: +7-921-317-65-59. E-mail: Moskvichev.36@mail.ru
_информация
ФГБУ «Научно-исследовательский институт детских инфекций» ФМБА России
исполнилось 87 лет!
В марте 2014 г. прошел Актовый день ФГБУ НИИДИ ФМБА России, посвященный 87-летию института. Сотрудники подготовили и продемонстрировали гостям фильм о жизни и достижениях своего НИИ.
Состоялась ежегодная традиционная церемония вручения дипломов Почетных докторов Научно-исследовательского института детских инфекций ФМБА России. Это почетное звание было присвоено академику РАН Г.А. Софронову за выдающийся вклад в развитие медицины и плодотворное сотрудничество с институтом; члену-корреспонденту РАМН, бывшему директору института В.В. Ивановой - за выдающийся вклад в совершенствование учения об инфекционных болезнях и развитие НИИДИ.
В соответствии с ежегодной традицией директор института Ю.В. Лобзин предоставил слово для Актовой речи «От вариоляции до вакцинологии» руководителю отдела профилактики инфекционных заболеваний С.М. Харит. Отдел вакцинопрофилактики и поствакцинальных осложнений, созданный в институте в 1965 г. по инициативе А.Л. Либова и В.Н. Бондарева, имеет давние и богатые традиции.
В торжественной обстановке ряду сотрудников НИИДИ ФМБА России были вручены награды и грамоты. Знак лауреата премии Правительства РФ в области образования был торжественно вручен врачу клинической лабораторной диагностики С.С. Козлову. Медали «В память 25-летия окончания боевых действий в Афганистане» были вручены директору НИИДИ ФМБА России Ю.В. Лобзину, ученому секретарю В.М. Волжанину и врачу лаборатории паразитарных инвазий и протозоозов С.С. Козлову.
От имени руководителя ФМБА России В.В. Уйба директор НИИДИ совместно с начальником отдела кадров наградил сотрудников института ведомственными знаками отличия Федерального медико-биологического агентства - «Бронзовый крест ФМБА России» за активное участие в ликвидации вспышек инфекционных заболеваний среди детей в различных регионах России в течение 2013 г.
В завершение торжественного собрания директор НИИДИ ФМБА России Ю.В. Лобзин поблагодарил коллектив и гостей, собравшихся в зале, рассказал о событиях в жизни института за прошедший период и пожелал коллегам успешной и плодотворной работы во имя благополучия и здоровья детей, а также новых свершений на благо отечественного здравоохранения.
