CC BY
46Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИЗУЧЕНИЯ ПАТОГЕНЕЗА ЭПИЛЕПСИЙ
У ДЕТЕЙ
АННОТАЦИЯ
Эпилепсия - неврологическое заболевание, обладающий поовторяющимися припадками. Патогенез. Современные методы.
Ключевые слова: Эпилепсия, патогенез, хирургия, детская эпилепсия, частота возникновение, генетическая эпилепсия, de novo
CURRENT STATUS OF STUDYING THE PATHOGENESIS OF EPILEPSY IN
CHILDREN
Epilepsy is a neurological disorder characterized by recurrent seizures. Pathogenesis. Modern methods.
Keywords: Epilepsy, pathogenesis, surgery, childhood epilepsy, frequency of occurrence, genetic epilepsy, de novo
ВВЕДЕНИЕ
Эпилепсия - распространенное неврологическое заболевание, характеризующееся повторяющимися неспровоцированными припадками. Большинство этих генов играют важную роль в возбудимости нейронов, развитии коры или синаптической передаче. Растущее число генетических вариаций влияет на диагностику, прогноз или терапевтические советы с точки зрения персонализированной медицины [1].
ОСНОВНАЯ ЧАСТЬ
В заболеваемости эпилепсией среди женщин и мужчин большой разницы не наблюдается. До 15-летнего возраста заболевает от 47% до 68% общего числа больных. По некоторым данным, эпилепсия начинается в возрасте от 9 до 14 лет.
Примерно 60% всех больных эпилепсией страдают синдромами фокальной эпилепсии. Приблизительно у 15% этих пациентов приступы недостаточно контролируются противосудорожными препаратами, и такие пациенты являются потенциальными кандидатами на хирургическое лечение, и большинство из них -
М. Саидова, А. А. Абдувалиев
Технический Институт ЁДЖУ в Ташкенте
ABSTRACT
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
дети. Хирургическое лечение эпилепсии у детей, которое было тщательно отобрано, может привести либо к отсутствию припадков, либо к заметному (> 90%) сокращению припадков примерно у двух третей детей с трудноизлечимыми припадками. При мультимодальном подходе к предоперационной оценке необходимо установить достаточное соответствие между различными независимыми исследованиями, тем самым с высокой степенью достоверности определяя расположение и протяженность эпилептогенной зоны. Раннее хирургическое вмешательство улучшает качество жизни, а также улучшает когнитивные способности и развитие ребенка. Хирургически излечимые эпилепсии у детей должны выявляться на ранней стадии и включать височную эпилепсию с очаговыми поражениями, вневисочную эпилепсию поражений, полушаровую эпилепсию и геластическую эпилепсию с гипоталамической гамартомой, и ее можно лечить резекцией или хирургическим вмешательством. Паллиативные процедуры включают каллозотомию тела и стимуляцию блуждающего нерва для детей с диффузной и мультифокальной эпилепсией, которые не являются кандидатами на резективную операцию. Стимуляция глубокого мозга у пациентов с эпилепсией все еще находится на стадии изучения
Детская эпилепсия включает в себя широкий спектр расстройств, которые варьируются от доброкачественных до прогрессирующих и инвалидизирующих. Точная диагностика типа эпилепсии и определение этиологии, когда это возможно, необходимы для соответствующего лечения. Наиболее распространенным типом припадков, встречающимся у детей, являются фебрильные припадки. Они представляют собой неопасное состояние, которое на самом деле не является эпилепсией и обычно не требует противоэпилептических препаратов. Когда парциальные припадки возникают в детском возрасте, доброкачественные синдромы со спонтанной ремиссией, такие как роландическая эпилепсия, следует отличать от симптоматических эпилепсий, которые могут быть непригодны к медицинскому лечению. Сложные парциальные припадки у маленьких детей могут проявляться иначе, чем у взрослых. Побочные эффекты и дозы противоэпилептических препаратов у детей, также отличаются от таковых у взрослых и влияют на выбор лечения. Некоторым детям с трудноизлечимыми парциальными припадками следует рассмотреть возможность хирургического вмешательства при эпилепсии [4].
По оценкам, 10,5 миллионов детей во всем мире страдают активной эпилепсией. За последние 15 лет синдромно-ориентированная клиническая и ЭЭГ-диагностика, а также более точная этиологическая диагностика, особенно
[2].
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
подтвержденная нейровизуализацией, помогли прояснить разнообразие эпилепсии у детей и улучшили ведение. Перинатальная и постинфекционная энцефалопатия, корковая дисплазия и склероз гиппокампа, являются наиболее тяжелыми симптоматическими эпилепсиями. Дефекты ионных каналов могут лежать в основе как доброкачественных возрастных нарушений, так и тяжелых эпилептических энцефалопатий, с прогрессирующим нарушением церебральной функции. Однако причины возрастной экспрессии у детей не выяснены. Также отсутствуют механизмы возникновения эпилептической энцефалопатии. Недавно было введено несколько новых лекарств, но их терапевтический эффект был ограничен. Хирургическое вмешательство при эпилепсии -важный вариант для многих больных эпилепсией, но его следует рассматривать с большой осторожностью, когда нет очевидного основного поражения головного мозга [3].
При ретроспективном исследовании на базе больниц оценивались характеристики детей с эпилепсией, получающих медицинскую помощь в странах Африки к югу от Сахары в течение 10-летнего периода. Дети с первичным или вторичным диагнозом эпилепсии, наблюдавшиеся в течение периода исследования, были отобраны из ведомственной базы данных. Демографические и клинические данные были собраны из базы данных и имеющихся медицинских карт. Из 4701 ребенка, находящегося на лечении в неврологической службе, 2407 детей (51%) страдали эпилепсией. Для определения типа приступов эпилепсии, постановки диагноза эпилептического синдрома и этиологических категорий использовалась Классификация эпилепсий Международной лиги против эпилепсии 2017 года. У 43% детей приступы начались в возрасте до одного года. Фокальная эпилепсия возникла у 48% исследованной когорты (п = 1145). У двадцати пяти процентов был установлен диагноз синдрома эпилепсии. Большинство детей (54%) страдали эпилепсией неустановленной этиологии. Среди пациентов с основной негенетической этиологией (33%) наиболее распространенными были последствия внутричерепных инфекций, перинатальных инсультов и структурных пороков развития головного мозга. Двигательная инвалидность была у 24% детей. 74% имели по крайней мере одну сопутствующую двигательную инвалидность, умственную отсталость или неспособность к обучению, задержку развития или сопутствующую психическую патологию. Эпилепсия широко распространена в странах Африки к югу от Сахары. При этом, у многих пораженных детей данной этиологии можно было избежать. По сравнению с данными аналогичных исследований на базе больниц в условиях с ограниченными ресурсами, в этой когорте была более высокая доля приступов, начавшихся в возрасте до одного года, и большее количество
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
инфекционных этиологий, что аналогично сообщениям по популяционным исследованиям в Африке к югу от Сахары [8].
Несмотря на частоту возникновения эпилепсии при заболеваниях центральной нервной системы, молекулярный патогенез эпилепсии остается неясным. Тем не менее, ассоциация генов, вызывающих эпилепсию - и, в частности, семейную эпилепсию - была установлена, поскольку выявлены аномалии в генах, кодирующих ионные каналы и рецепторы. С одной стороны, знания о спорадической эпилепсии были значительно улучшены с помощью секвенатора следующего поколения, но молекулярные механизмы эпилепсии остаются неясными даже сейчас [5].
Травмы головы, нередко настолько явно служит причиной эпилепсии, что травматическую эпилепсию практически выделяют в особую форму. При травматической эпилепсии, судорожные припадки иногда могут быть атипичными (однофазными), нередко бывают при этом вегетативные и вестибулярные симптомы, повышенная утомляемость, но может отсутствовать резкий эгоцентризм и злобность.
Наши знания в области эпилепсии, развились с момента открытия новых специфических наследственных синдромов эпилепсии. Для некоторых из этих синдромов были выявлены причинные мутации. Они включают различные ионные каналы: №+ - каналы при генерализованной эпилепсии с фебрильными припадками плюс (ОЕБ8+) среди идиопатических генерализованных эпилепсий, никотиновые рецепторы при аутосомно-доминантной ночной эпилепсии лобной доли (АО№ЪЕ), К+ - каналы при доброкачественных семейных неонатальных судорогах и рецепторы ГАМК при некоторых формах генерализованной эпилепсии. Главная задача, стоящая перед нами, состоит в том, чтобы решить генетику распространенных форм эпилепсии, после сложного наследования. Вполне вероятно, что ряд генов, кодирующих один или несколько ионных каналов, могут взаимодействовать, вызывая специфические синдромы эпилепсии. Был нанесен на карту ряд классических идиопатических генерализованных эпилепсий, но на сегодняшний день не идентифицировано ни одного гена. Еще предстоит выяснить, будут ли молекулярные знания, полученные при моногенных эпилепсиях, иметь непосредственное отношение к обычным эпилепсиям [6].
Некоторые авторы полагают, что в патогенезе эпилепсии с большим учетом участвуют два фактора. Один из них относится к вражденному предрасположению, связанному с каким-то, точно еще не известными особенностями обмена веществ, приводящими к самоотравлению организма. Другой фактор - внешний, средовой фактор, который является провоцирующим
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
моментом, обязательным во всех случаях хронической эпилепсии и крайне разнообразным по своему характеру.
Генетические эпилепсии в детском возрасте - сложная группа заболеваний с гетерогенной этиологией и клинико-патологическими особенностями. Использование высокопроизводительных подходов к секвенированию ДНК и обнаружению вариантов числа копий, раскрывает картину мутаций при генетической эпилепсии, влияющих на множество генов, участвующих в возбудимости нейронов, синаптической передаче, метаболизме нейронов или их развитии. Был описан ряд различных клинических синдромов детской генетической эпилепсии, которые связаны со специфическими дефектами генов. Фенотипы могут включать помимо эпилепсии, различные степени умственной отсталости, элементы расстройств аутистического спектра, другие психические расстройства и двигательные нарушения. В некоторых случаях эти следующие заболевания возникают из-за неконтролируемой судорожной активности (эпилептические энцефалопатии), но в других случаях они являются прямыми многогранными последствиями глобальной дисфункции мозга. Мутации могут быть de novo или, при наследовании, проявлять пониженную вероятность и переменную экспрессивность [7].
Чтобы понять когнитивные нарушения, связанные с эпилепсией, важно понимать, что независимые статические и динамические факторы влияют на функцию мозга при этом заболевании. В то время как морфологические поражения или структурные изменения связаны с более или менее необратимыми нарушениями, эпилептическая активность, судороги и лечение эпилепсии могут вызывать динамические и в основном обратимые нарушения. Относительный вклад этих факторов различается в зависимости от типа эпилепсии, возраста начала поражения/эпилепсии, локализации и латерализации эпилепсии и индивидуальных демографических характеристик пациента. Измененная структура и функции мозга могут привести к эпилепсии, но эпилепсия также может изменить функциональную мозговую организацию мозга. Таким образом, когнитивные нарушения, связанные с эпилепсией, должны быть интегрированы в нейропсихологические рамки развития. Этиология эпилепсии тесно связана с возрастом начала заболевания. В зависимости от этого эпилепсия может привести к задержке развития, потере приобретенных функций или ускоренному умственному упадку. Будет продемонстрировано, что когнитивные нарушения при эпилепсии в основном существуют с самого начала эпилепсии, что поражения / эпилепсия с ранним началом препятствуют умственному развитию и что прогрессирующая этиология, тяжелые припадки и поражения, вторичные по
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
отношению к эпилепсии, могут ускорить умственное снижение. С нейропсихологической точки зрения, это имеет большое значение для когнитивных результатов относительно того, поражает ли эпилепсия созревающий или зрелый или стареющий мозг. Кроме того, будет обсуждаться, что неконтролируемая эпилепсия и эпилептическая активность могут обратимо и необратимо способствовать когнитивным нарушениям. То же самое демонстрируется и в отношении фармакологического лечения эпилепсии. Наконец, будут рассмотрены когнитивные риски и преимущества хирургии эпилепсии, а также преимущества селективной хирургии [9].
Регресс у детей с эпилепсией, может включать потерю когнитивных способностей, неспособность прогрессировать или замедление траектории развития. Несколько приступов не приводят к регрессу. Большое количество припадков может быть связано с регрессом, но причина - важный соучредитель. Индивидуальные спайковые разряды на ЭЭГ связаны с преходящим когнитивным нарушением, а непрерывные спайковые разряды - с регрессом. Регресс может быть глобальным в виде непрерывной спайковой волны, при медленном сне (CSWS) или специфическим (слуховая агнозия), при синдроме Ландау Клеффнера. Регресс мягкий и преходящий при Роландической эпилепсии или глубокий и постоянный при синдроме Веста. Синдромы эпилепсии, сгруппированные в «эпилептические энцефалопатии», могут приводить к регрессу, хотя доказательство этой концепции не является убедительным для многих синдромов. Отсутствие когнитивной оценки до начала эпилепсии, влияние причины и осложнения лечения создают сложные методологические проблемы. У подавляющего большинства детей с эпилепсией нет регресса [10].
Хирургия эпилепсии дает шанс на ремиссию припадков у 30% -40% пациентов с фокальной эпилепсией, у которых припадки продолжаются, несмотря на противоэпилептические препараты. Хирургия эпилепсии включает в себя лечебные резекционные процедуры, паллиативные методы. Предоперационное обследование направлено на выявление эпилептогенной зоны и предотвращение послеоперационных неврологических и когнитивных нарушений. Это влечет за собой оптимальную визуализацию, длительную запись видео электроэнцефалограммы (ЭЭГ) и нейропсихологическую и психиатрическую оценку; некоторым пациентам может потребоваться визуализация ядерной медицины и запись внутричерепной ЭЭГ. Наилучшие результаты наблюдаются у пациентов с электроклинически согласованным структурным поражением на МРТ (60-70% свободы припадков). Более низкие показатели припадков ожидаются у людей с очагами вневисочной доли, фокально-двусторонними тонико-
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
клоническими припадками, нормальной структурной визуализацией, сопутствующими психиатрическими заболеваниями и неспособностью к обучению. Тем не менее, хирургическое вмешательство при эпилепсии используется редко, и его следует рассматривать для всех пациентов с рефрактерной фокальной эпилепсией, у которых два или три противоэпилептических препарата оказались неэффективными [11].
В то время как при детской эпилепсии не существует специфической нейрохирургической техники, частота каждого типа операций сильно отличается от хирургии эпилепсии, применяемой у взрослых, и отражает основные этиологии, которые гораздо более разнообразны у детей, с пороками развития коры головного мозга и опухолями в качестве преобладающей этиологии. Обширные резекционные или разъединительные процедуры при вневременной эпилепсии чаще выполняются у младенцев и детей младшего возраста, в то время как височно-мезиальная резекция на сегодняшний день является наиболее распространенным хирургическим методом лечения взрослых с эпилепсией. Совсем недавно были внедрены менее инвазивные методы у детей с обширной эпилептогенной зоной, такие как многолобарное разъединение, гемисферотомия и другие варианты функциональной гемисферэктомии, чтобы сократить продолжительность операции, периоперационную заболеваемость и продолжительность пребывания в больнице. Аналогичным образом, используются минимально инвазивные методы, такие как эндоскопическое удаление гамартом гипоталамуса при геластической эпилепсии. Этому развитию способствовало внедрение навигационных систем с наведением на изображение для предоперационного планирования и во время операции. Исторически сложилось так, что хирургия эпилепсии у детей была создана гораздо позже, чем у взрослых. Помимо особых аспектов периоперационного ведения детей младшего возраста, заболеваемость, связанная с хирургическим вмешательством, а также исход приступов в целом аналогичны таковым у взрослых, скорее в зависимости от каждого типа операции [13].
Рассмотрение хирургии эпилепсии как сетевой хирургии позволяет оптимально учитывать решения, связанные с необходимостью и методом внутричерепного мониторинга, потенциальной ролью подкорковых структур в организации и распространении припадков, заблаговременным использованием комбинаторных методов лечения для предотвращения возникновения припадков из сети и использованием нейромодуляции при новых показаниях к эпилепсии
[14].
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
Эпилепсия у младенцев и детей - одно из самых распространенных и разрушительных неврологических расстройств. В прошлом у нас было ограниченное понимание причин эпилепсии у педиатрических пациентов, поэтому мы лечили детскую эпилепсию в соответствии с типом приступа. Теперь, с новыми инструментами и тестами, мы вступаем в эпоху точной медицины в детской эпилепсии [15].
Лечение эпилепсии у детей строго индивидуализировано на каждом этапе лечения. Терапия противоэпилептическим средством приводит к избавлению от припадков примерно у 70% всех детей, страдающих эпилепсией. У большинства детей начало AED может быть отложено до второго приступа, а у многих детей с самоограничивающейся фокальной эпилепсией в детском возрасте его можно вообще избежать. На выбор AED влияют три ключевых фактора: тип (ы) приступа, эффективность препарата в зависимости от типа приступа и профиль побочных эффектов препарата (ов). При эпилептических спазмах наиболее эффективными методами лечения являются стероиды и вигабатрин. При абсансных приступах этосуксимид и вальпроевая кислота превосходят ламотриджин. Что касается фокальных припадков, то многие новые ПЭП имеют благоприятные профили побочных эффектов с эффективностью, сравнимой с препаратами старого поколения. При генерализованной эпилепсии вальпроевая кислота остается наиболее эффективным лекарством при широком диапазоне типов приступов. Генетическая и метаболическая этиология могут определять уникальный выбор лечения у некоторых детей. После 2 или более лет отсутствия приступов, если риск рецидива после отмены AED является приемлемым, следует проводить медленное отлучение от AED в течение 6 недель или дольше. После прекращения лечения около 70% пациентов остаются без приступов, а из тех, у кого есть рецидивы, большинство достигают контроля над приступами после перезапуска AED. Если лечение двумя или более противоэпилептическими средствами не помогает, следует рассмотреть другие возможности лечения лекарственно-устойчивой эпилепсии, включая хирургическое вмешательство, стимуляцию блуждающего нерва и диетические методы лечения [16].
Смерть детей и подростков, связанная с эпилепсией, заслуживает понимания и вмешательства наряду со случаями смерти взрослых, связанных с эпилепсией. Риск смерти от эпилепсии варьируется в зависимости от возраста, и конкретные расчеты риска остаются сложными и варьируются между исследованиями. В Великобритании было проведено несколько исследований, посвященных изучению факторов, связанных со смертельным исходом от эпилепсии. Национальный аудит Соединенного Королевства совместно с другими
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
национальными инициативами, свидетельствует об улучшении качества медицинской помощи, а совсем недавно позволил выявить факторы предоставления услуг, связанные с уменьшением смертности от эпилепсии. Национальная программа санитарного просвещения, формализованные сети по эпилепсии, заказанные хирургические пути и информационные ресурсы для пациентов о рисках и участии, являются примерами инициатив по повышению качества. Смерть, связанная с эпилепсией, является ключевым исходом, и остается много трудностей и возможностей на местном, региональном и национальном уровнях, чтобы лучше понять и улучшить этот исход для детей, молодых людей и взрослых, которыми они должны стать [12].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Большое количество исследований указывают на то, что эпилепсия нередко возникает как следствие инфекционного пораженияголовного мозга, особенно в детском возрасте. Иногда известную роль играют и внутриутробные инфекции (8%-12%). Также это может быть остаточные явления, после инфекционного поражения нервной системы, такие как менингиты, менингоэнцефалита, ревматизм, туберкулез, различные тифы, малярия, коклюш, корь, энцефалит.
Особое внимание исследователей в настоящее время сосредоточено на изучении генетической основы развития эпилепсии. Использование высокопроизводительных подходов к секвенированию ДНК и обнаружению вариантов числа копий значимых генов раскрывает картину мутаций при генетической эпилепсии, влияющих на множество генов, участвующих в возбудимости нейронов, синаптической передаче, метаболизме нейронов или развитии их. Однако до настоящего времени не разработаны диагностические фенотипы для эпилепсий различного генеза. В связи с этим, несомненно, исследования роли генов в развитии и прогрессии эпилепсии необходимо продолжать.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Weber YG, Biskup S, Helbig KL, Von Spiczak S, Lerche H. The role of genetic testing in epilepsy diagnosis and management. Expert Rev Mol Diagn. 2017 Aug;17(8):739-750. doi: 10.1080/14737159.2017.1335598.
2. Jayalakshmi S, Vooturi S, Gupta S, Panigrahi M. Epilepsy surgery in children. Neurol India. 2017 May-Jun;65(3):485-492. doi: 10.4103/neuroindia.NI103316.
3. Guerrini R. Epilepsy in children. Lancet. 2006 Feb 11;367(9509):499-524. doi: 10.1016/S0140-6736(06)68182-8.
Scientific Journal Impact Factor (SJIF 2022=4.63) Passport: http://sjifactor.com/passport.php?id=22230
4. Arnold ST, Dodson WE. Epilepsy in children. Baillieres Clin Neurol. 1996 Dec;5(4):783-802.
5. Ishii A, Hirose S. [Genetic aberrations and epilepsy]. Nihon Rinsho. 2014 May;72(5):796-802.
6. Picard F. Epilepsie et génétique [Epilepsy and genetics]. Rev Med Suisse Romande. 2003 May;123(5):317-21.
7. Pandolfo M. Pediatric epilepsy genetics. Curr Opin Neurol. 2013 Apr;26(2):137-45. doi: 10.1097/WC0.0b013e32835f19da.
8. Ackermann S, Le Roux S, Wilmshurst JM. Epidemiology of children with epilepsy at a tertiary referral centre in South Africa. Seizure. 2019 Aug;70:82-89. doi: 10.1016/j.seizure.2019.06.018.
9. Helmstaedter C, Witt JA. Neuropsychologie bei Epilepsie [Neuropsychology in epilepsy]. Fortschr Neurol Psychiatr. 2009 Nov;77(11):639-45. German. doi: 10.1055/s-0028-1109796.
10. Camfield P, Camfield C. Regression in children with epilepsy. Neurosci Biobehav Rev. 2019 Jan;96:210-218. doi: 10.1016/j.neubiorev.2018.12.008.
11. Rugg-Gunn F, Miserocchi A, McEvoy A. Epilepsy surgery. Pract Neurol. 2020 Feb;20(1):4-14. doi: 10.1136/practneurol-2019-002192.
12. Prevent 21: SUDEP Summit - Time to Listen. Abdel-Mannan O, Hughes E, Dunkley C. Epilepsy deaths in children: Improvements driven by data and surveillance in pediatrics. Epilepsy Behav. 2020 Feb;103(Pt B):106493. doi: 10.1016/j.yebeh.2019.106493.
13. Dorfmüller G, Delalande O. Pediatric epilepsy surgery. Handb Clin Neurol. 2013;111:785-95. doi: 10.1016/B978-0-444-52891-9.00081-6.
14. Richardson RM. Decision Making in Epilepsy Surgery. Neurosurg Clin N Am. 2020 Jul;31(3):471-479. doi: 10.1016/j.nec.2020.03.014.
15. Sharma P, Hussain A, Greenwood R. Precision in pediatric epilepsy. F1000Res. 2019 Feb 6;8:F1000 Faculty Rev-163. doi: 10.12688/f1000research.16494.1.
16. Moosa ANV. Antiepileptic Drug Treatment of Epilepsy in Children. Continuum (Minneap Minn). 2019 Apr;25(2):381-407. doi: 10.1212/C0N.0000000000000712.
