CC BY
120
medical news of north caucasus
2021. Vоl. 16. Iss. 3
© Коллектив авторов, 2021 УДК 612. 744. 2
DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16079 ISSN - 2073-8137
СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О БИОЛОГИЧЕСКОЙ РОЛИ
И КЛИНИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ МИОСТАТИНА -
ГЛАВНОГО РЕГУЛЯТОРА РОСТА И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ МЫШЦ
В. Г. Кукес \ А. А. Газданова \ В. А. Фуралев 2, В. Ф. Маринин \ А. В. Перков \ Н. И. Ленкова \ С. А. Соловьева \ О. В. Рязанцева 1
1 Первый Московский государственный медицинский университет
им. И. М. Сеченова (Сеченовский Университет), Российская Федерация
2 Федеральный исследовательский центр «Фундаментальные основы биотехнологии» Российской академии наук, Москва, Российская Федерация
MODERN CONCEPTION OF MYOSTATIN BIOLOGICAL ROLE AND CLINICAL SIGNIFICANCE AS THE MAIN REGULATOR OF MUSCLE GROWTH AND DIFFERENTIATION
Kukes V. G. 1, Gazdanova A. A. 1, Furalyov V. A. 2, Marinin V. F. 1, Perkov A. V. 1, Lenkova N. I. 1, Solovieva S. A. 1, Ryazantseva O. V. 1
1 I. M. Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University), Russian Federation
2 Federal research centre «Fundamentals of biotechnology» of the Russian Academy of Sciences, Moscow, Russian Federation
Представлен обзор публикаций, посвященных изучению физиологической роли миостатина-белка, относящегося к классу миокинов, семейству трансформирующих факторов роста р (TGF-р), при различных патологических состояниях, таких как рак, хроническая сердечная недостаточность, хроническая почечная недостаточность, ХОБЛ, СПИД и др. Показана ключевая роль миостатина как отрицательного регулятора роста мышечной ткани в развитии кахексии при данных патологических состояниях. Подробно приведена схема синтеза и активации миостатина. Освещены основные физиологические свойства и клиническая значимость. Детально проанализированы экзогенные и эндогенные факторы, оказывающие влияние на синтез и активность миостатина. Рассмотрены возможные пути влияния (медикаментозные и немедикаментозные) на метаболизм миостатина.
Ключевые слова: миостатин, кахексия, рак, хроническая сердечная недостаточность
The article presents a review of publications on the physiological role of myostatin, a protein belonging to the class of myokines, the family of transforming grow factors p (TGF-p), in various pathological conditions, such as cancer, chronic heart failure, chronic renal failure, COPD, AIDS, etc. The key role of myostatin as a negative regulator of muscle tissue growth in the development of cachexia in these pathological conditions is shown. The scheme of synthesis and activation of myostatin is given in detail. The basic physiological properties and clinical significance are highlighted. Exogenous and endogenous factors affecting the synthesis and activity of myostatin are analyzed in detail. Possible ways of exposure (medication and non-medication) on myostatin metabolism are considered.
Keywords: myostatin, cachexia, cancer, chronic heart failure
Для цитирования: Кукес В. Г., Газданова А. А., Фуралев В. А., Маринин В. Ф., Перков А. В., Ленкова Н. И., Соловьева С. А., Рязанцева О. В. СОВРЕМЕННОЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЕ О БИОЛОГИЧЕСКОЙ РОЛИ И КЛИНИЧЕСКОМ ЗНАЧЕНИИ МИОСТАТИНА - ГЛАВНОГО РЕГУЛЯТОРА РОСТА И ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ МЫШЦ. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2021;16(3):327-332. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16079
For citation: Kukes V. G., Gazdanova A. A., Furalyov V. A., Marinin V. F., Perkov A. V., Lenkova N. I., Solovieva S. A., Ryazantseva O. V. MODERN CONCEPTION OF MYOSTATIN BIOLOGICAL ROLE AND CLINICAL SIGNIFICANCE AS THE MAIN REGULATOR OF MUSCLE GROWTH AND DIFFERENTIATION. Medical News of North Caucasus. 2021;16(3):327-332. DOI - https://doi.org/10.14300/mnnc.2021.16079 (In Russ.)
АФК - активные формы кислорода FSTL-1 - фоллистатин-подобный белок 1 (follistatin-like 1)
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота FSTL-3 - фоллистатин-подобный белок 3 (follistatin-like 3)
ИФР-1 - инсулиноподобный фактор роста 1 GDF-8 - фактор роста и дифференцировки 8
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота Smad2 и 3 - similar to Mothers Against Decapentaplegic 2 and
СПИД - синдром приобретенного иммунодефицита 3, регуляторы транскрипции
ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких Smad7 - similar to Mothers Against Decapentaplegic 7, инги-
ХПН - хроническая почечная недостаточность битор белков Smad 2/3
ХСН - хроническая сердечная недостаточность TLD - tolloid-like, металлопротеиназа
ActRIIB - активиновые рецепторы типа 2Б
ALK4 - активин рецептор-подобная киназа 4 (activin Receptor-Like Kinase 4, протеинкиназа)
Исследования последних лет свидетельствуют о том, что миоциты секретируют вещества, названные миокинами (относятся к группе цитокинов, включают белки и протеогли-каны), которые влияют на разнообразные биологические процессы как местно (аутокринно или паракринно), так и далеко за пределами участка секреции. К семейству миокинов относятся такие физиологически активные вещества, как интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, интерлейкин-15, иризин, декорин, остеонектин, FSTL-I (фоллистатин-подобный белок 1), нейро-трофический фактор мозга (BDNF) и миостатин. Функции их многогранны и не до конца изучены [1]. Миостатин - миокин, фактор роста и диффе-ренцировки 8 (Growth and Differentiation factor - 8, GDF-8) относится к семейству ростовых факторов - transforming growth factor р family (TGF-p), ген которого был идентифицирован A. McPherron с соавт. из Университета Джона Гопкинса (США) в 1997 году [2]. Данные ряда исследований свидетельствуют о значимой роли миостатина, белка, секретируемого миоцитами, в патогенезе многих заболеваний, сопровождающихся нарушением функции мышц: наследственных миодистрофий, среди которых можно выделить миодистрофии Дюшенна, Беккера, Эрба-Рота и др., а также старческой саркопении, раковой кахексии, кахексии при сердечной и почечной недостаточности, циррозе печени [3, 4]. В этой связи представляется актуальным анализ и обобщение результатов работ, посвященных изучению биологической роли и клиническому значению миостатина. Исследования в данном направлении имеют важное значение не только в области диагностики, но и терапии ряда социально значимых заболеваний [5].
Структура и механизм активации миостатина
Человеческий миостатин состоит из двух идентичных субъединиц, каждая из которых содержит 109 аминокислотных остатков. Его полная молекулярная масса составляет 25 кДа. Миостатин более распространен в скелетных мышцах с преобладающим гли-колитическим метаболизмом, чем в мышцах с преобладающим окислительным метаболизмом. В меньших концентрациях он обнаруживается в сердце и жировой ткани [6]. Как и другие белки этого семейства, он синтезируется на рибосомах шероховатой эндоплазмати-ческой сети в виде белка-предшественника. Процесс синтеза и активации миостатина является сложным. На первом этапе белок-предшественник димеризу-ется благодаря образованию дисульфидных связей, образуя препрокомплекс. На следующем этапе фури-новая протеаза отщепляет от препрокомплекса димер миостатина, однако миостатин остается связанным нековалентными связями с N-концевым пептидом (т. н. пропептидом), образуя биологически неактивный латентный комплекс. Последний расщепляется ещё одной протеазой - металлопротеиназой TLD (tolloid-like). Только после этого освобождается биологически активный миостатин [7, 8].
Механизм действия миостатина
Миостатин осуществляет действие на клетки через рецепторы ActRIIB (активиновые рецепторы типа 2Б) [9]. Эти рецепторы располагаются на наружной мембране клеток. После связывания миостатина рецептор ActRIIB активируется, связывает другой мембранный белок - ALK4 (activin Receptor-Like Kinase 4, активин рецептор-подобная киназа 4, протеинкиназа) или 5 - и фосфорилирует его. Образуется активный рецептор-ный комплекс, который фосфорилирует цитозольные
белки Smad2 и Smad3 [10]. В фосфорилированном состоянии эти белки образуют комплекс, куда, помимо них, входит белок Smad4. Комплекс фосфорили-рованных белков Smad2 (или Smad3) и белка Smad4 переходит в ядро, где связывается с ДНК и активирует транскрипцию определенных генов. Нефосфорили-рованные белки Smad2 и Smad3 не могут переходить в ядро и активировать транскрипцию, так что в отсутствие миостатина гены-мишени не будут экспрес-сироваться. В этой системе имеются механизмы отрицательной регуляции. Белок Smad7 связывается с рецепторным комплексом и не дает связаться с ним белкам Smad2 и Smad3: они не подвергаются фосфо-рилированию, и миостатиновый сигнал блокируется [11, 12].
Основной мишенью действия миостатина являются миобласты. Миобласты - клетки скелетных мышц -представляют собой одноядерные клетки, способные, с одной стороны, делиться, а с другой стороны - дифференцироваться и сливаться в длинные многоядерные мышечные волокна, составляющие основу сократительных структур скелетных мышц. Миостатин ограничивает пролиферацию миобластов в культуре, но не влияет на процесс апоптоза [13]. Другим эффектом, наблюдаемым при воздействии миостатина на культуры миобластов, является торможение их дифференцировки в многоядерные миотубы. Для дифференцировки миобластов необходимо наличие активности целого ряда транскрипционных факторов, активность которых уменьшается при воздействии миостатина [14]. Есть исследования, в которых показано, что миостатин тормозит пролиферацию не всех клеток: он активирует деление фибробластов, что на фоне подавления пролиферации миобластов может способствовать развитию фиброза мышечных тканей при воздействии миостатина [15].
Роль миостатина в клинической медицине
Несмотря на то что изучению миостатина посвящено огромное число исследований, его роль остается не до конца изученной. Повышение содержания миостатина в плазме и/или в скелетной мышце наблюдается при целом ряде патологических состояний, среди которых - рак [16], ожирение [17], хроническая сердечная недостаточность (ХСН) [18], хроническая почечная недостаточность (ХПН) [19], хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) [20], цирроз печени [21]. Есть данные, что экспрессия миостатина, а также фосфорилирование белков Smad2 и Smad3, возрастает при сепсисе [22]. Потеря мышечной массы, вплоть до саркопении и кахексии, наступающая на определенном этапе развития данных заболеваний и значительно усугубляющая течение и прогноз, ассоциируется именно с активацией синтеза миостатина. В литературе активно обсуждается предположение, что миостатин играет важную роль в развитии кахексии, наблюдаемой при этих патологических состояниях [23, 24].
Миостатин и сердечно-сосудистые заболевания
Достаточно большое количество исследований посвящено изучению активности миостатина у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), так как кардиальная кахексия является независимым фактором риска смертности [25]. Имеются противоречивые данные о связи уровня миостатина в плазме с развитием ХСН: в некоторых работах показано повышение уровня миостатина у таких больных [26], в других, наоборот, наблюдалось снижение концентрации данного белка у пациентов с сердечной недостаточностью [27]. Результаты данных исследований,
MEDiCAL NEWS OF NORTH CAUCASUS
2021. Vоl. 16. 155. 3
возможно, не противоречат друг другу: эти различия могут быть связаны с разными стадиями заболевания или же с генетическими различиями популяций пациентов, изучаемых в разных работах. Как было отмечено, миостатин стимулирует деление фибробластов. Это свойство миостатина при действии в сердечной мышце может усугубить проявления кардиофиброза и дисфункции миокарда. Экспрессия миостатина увеличивается в кардиомиоцитах, окружающих зону некроза при остром инфаркте миокарда [28]. Негативная патогенетическая роль миостатина не исключается у больных с алькогольной кардиомиопатией [29] и считается одной из причин развития кардиотоксичности у онкобольных на фоне химиотерапии [30].
Миостатин и хроническая обструктивная болезнь легких
Одним из вторичных осложнений ХОБЛ и некоторых хронических заболеваний легких является легочная кахексия, которая проявляется потерей общей массы тела, дисфункцией периферических мышц, дисфункцией дыхательных мышц. Другим явлением, которое возникает у пациентов, страдающих ХОБЛ, является окислительный стресс, сопровождающийся увеличением продукции активных форм кислорода [31]. Проявления, связанные с прогрессированием ХОБЛ, включая повышенную протеасомную активность и повышенный окислительный стресс, указывают на возможную роль миостатина при ХОБЛ.
Миостатин и хроническая болезнь почек
В большинстве исследований сообщается о повышении концентрации миостатина у больных с хронической болезнью почек, находящихся на гемодиализе, что позволило авторам предположить, что активация экспрессии миостатина уремическими токсинами является важной причиной развития белково-энер-гетической недостаточности и кахексии у данной категории больных [32]. Миостатин подавляет пролиферацию и дифференцировку сателлитных мышечных клеток и индуцирует протеолиз мышечных клеток, активируя убиквитин-протеасомную систему. Увеличению продукции миостатина способствуют некоторые факторы: низкая физическая активность, хроническое или острое воспаление и окислительный стресс, уремические токсины, ангиотензин II, метаболический ацидоз и глюкокортикоиды [33].
Миостатин и злокачественные новообразования
Кахексия, развивающаяся у больных злокачественными новообразованиями, в разной степени выражена при различных типах злокачественных новообразований и у разных людей и ассоциируется с плохим прогнозом. Опухоли являются источником медиаторов, оказывающих просаркопеническое действие. Эти медиаторы действуют посредством множества механизмов, которые, как известно, являются неотъемлемой частью патогенеза мышечного истощения, включая системное воспаление, системные и местные метаболические нарушения и протеолиз скелетных мышц [34]. Подавление дифференцировки миобластов, вызванное миостатином, является одним из механизмов развития раковой кахексии. Его экспрессия в мышцах повышается у животных с кахексией, вызванной опухолью. Согласно данным других авторов, имеет место снижение циркулирующего миостатина. Известно также, что в регуляции мышечной массы играет роль активин А, другой представитель семейства белков TGF-p. Согласно данным других авторов, имеет место снижение циркулирующего миостатина при раковой кахексии и повышение активина А [35]. По-видимому, в развитии раковой кахексии имеет значение как дис-
баланс указанных белков, так и индивидуальные особенности организма, конкретная форма заболевания, проводимая терапия и другие факторы.
Миостатин, ожирение и инсулинорезистент-ность
Совокупность факторов, таких как старение, малоподвижный образ жизни, нездоровое питание, инсу-линорезистентность, воспаление и окислительный стресс, приводит к увеличению жировой массы и количественному и качественному снижению мышечной массы, сопровождающимся неспецифическими симптомами: такими как усталость, слабость и немощь, т. е. развитию саркопенического ожирения. Сарко-пеническое ожирение - хроническое заболевание, сегодня представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения с растущей распространенностью во всем мире, что связано с прогрессирующим старением населения, растущей распространенностью ожирения и изменениями в образе жизни за последние несколько десятилетий. Патогенез саркопенического ожирения многофакторен. Мио-кины, включая миостатин и иризин, а также адипокины играют важную роль в патогенезе саркопенического ожирения. Мышечная и жировая ткань развиваются из одних и тех же мезенхимальных стволовых клеток, и исследователи обнаружили, что миостатин экспрес-сируется в жировых тканях и играет ключевую роль в адипогенезе [36]. Активация экспрессии миостатина насыщенными жирными кислотами, опосредованная синтезом активных форм кислорода (в частности, супероксид-иона), может быть причиной развития мышечной дисфункции у больных с избыточным весом [37]. Кроме того, миостатин может участвовать в развитии инсулинорезистентности у лиц с повышенной массой тела посредством деградации белка - субстрата 1 рецептора инсулина (1^-1) [38].
Миостатин и старческая саркопения
Старческая саркопения, развивающаяся при старении организма, сопровождается потерей мышечной массы и снижением мышечной силы и обусловлена, по-видимому, физиологическими изменениями, наступающими с возрастом, в частности снижением синтеза некоторых гормонов: ИФР-1, тестостерона, гормона роста, инсулина и др. [39]. Немаловажное значение имеет системное воспаление и любое другое хроническое воспаление, провоцирующее синтез воспалительных цитокинов: интерлейкина-6, фактора некроза опухоли альфа и др. [40]. Большинство исследователей, изучавших уровень миостатина у пожилых людей и при старческой саркопении, отмечают повышение концентрации миостатина [41, 42].
Возможности экзо- и эндогенной регуляции синтеза и активности миостатина
С учетом вышеизложенного, очевидно, что миостатин является основным отрицательным регулятором массы скелетных мышц и инициирует множественные метаболические процессы. Это диктует необходимость поиска антагонистов миостатина. Метаболизм и функции миостатина подвержены различным эндогенным и экзогенным влияниям. Зрелый миостатин может связываться со специальными белками, блокирующими его активность. Одним из таких белков является фоллистатин, который синтезируется многими различными тканями, и, попадая в кровоток, блокирует активность миостатина [43]. У рекомбинантных мышей с повышенным уровнем экспрессии фоллиста-тина отмечалось значительное увеличение мышечной массы. Введение ингибиторов миостатина (пропеп-тида миостатина или фоллистатина) значительно замедляет потерю мышечной массы при повышенном
уровне миостатина. Есть исследования, в которых показано, что генная терапия фоллистатином повышала способность к передвижению у больных с мышечной дистрофией Беккера [44] и Дюшенна [45]. В экспериментальной модели глазо-глоточной мышечной дистрофии проводилось внутрибрюшинное введение моноклональных антител мышам для иммунологического блокирования миостатина. Результаты показали прибавку массы тела, увеличение как массы мышц, так и их силы, а также увеличение диаметра миофибрилл и снижение маркеров фиброза мышечных клеток [46].
Есть исследования, в которых показано, что курение нарушает процесс синтеза мышечного белка и, вероятно, повышает риск развития саркопении [47]. Физические упражнения, самостоятельно или в составе комплексной терапии, приводят к снижению плазменной концентрации миостатина и повышению мышечной массы [48, 49]. Постоянная гипоксия и окислительный стресс, сопровождающиеся накоплением активных форм кислорода [50], способствуют индукции синтеза миостатина. Экспрессия мРНК миостатина увеличивается при воздействии на культуру миобластов некоторых токсикантов, в частности индоксилсульфата [51]. У больных с декомпенсиро-ванным циррозом печени повышение концентрации
Литература/References
1. Das D. K., Graham Z. A., Cardozo C. P. Myokines in skeletal muscle physiology and metabolism: Recent advances and future perspectives. Acta Physiol. (Oxf). 2020;228(2):e13367. https://doi.org/10.1111/apha.13367
2. Костюнина Д. С., Иванова А. Д., Смирнова О. В. Миостатин: двадцать лет спустя. Физиология человека. 2018;44(l):88-101. [Kostyunina D. S., Ivanova A. D., Smirnova O. V. Myostatin: Twenty Years Later. Fiziologiya cheloveka. Human Physiology. 2018;44(1):88-101. (In Russ.)]. https://doi.org/10.7868/S0131164618010125
3. Baczek J., Silkiewicz M., Wojszel Z. B. Myostatin as a Biomarker of Muscle Wasting and other PathologiesState of the Art and Knowledge Gaps. Nutrients. 2020;11;12(8):2401. https://doi.org/10.3390/nu12082401
4. Kim J. H., Kang S. H., Lee M., Youn G. S., Kim T. S. Serum Myostatin Predicts the Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients with Alcoholic Cirrhosis: A Multicenter Study. Cancers (Basel). 2020;12;12(11):33-47. https://doi.org/10.13390/cancers12113347
5. Laurent M. R., Dupont J., Dejaeger M., Gielen E. Myostatin: A Powerful Biomarker for Sarcopenia and Frailty? Gerontology. 2019;65(4):383-384. https://doi.org/10.1159/000495839
6. Pirruccello-Straub M., Jackson J., Wawersik S., Webster M. T., Salta L. [et al.]. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Sci. Rep. 2018;(8):2292.
https://doi.org/10.1038/s41598-018-20524-20529
7. Grade C. V., Mantovani C. S., Alvares L. E. Myostatin gene promoter: structure, conservation and importance as a target for muscle modulation. J. Animal. Sci. Biotechnol. 2019;(10):32. https://doi.org/10.1186/s40104-019-0338-5
8. Favia M., Fitak R., Guerra L., Pierri C. L., Faye B. [et al.]. Beyond the Big Five: Investigating Myostatin Structure, Polymorphism and Expression in Camelus dromedarius. Front. Genet. 2019;(10):502. https://doi.org/10.3389/fgene.2019.00502
9. Aiello D., Patel K., Lasagna E. The myostatin gene: an overview of mechanisms of action and its relevance to livestock animals. Anim. Genet. 2018;49:505-519. https://doi.org/10.1111/age.12696
10. Lee S.-J., Lehar A., Meir J. U., Koch C., Morgan A. [et al.]. Targeting myostatin/activin A protects against skeletal muscle and bone loss during spaceflight. Proc. Nat. Acad. Sci. 2020;117(38)23942-23951. https://doi.org/10.1073/pnas.2014716117
11. Cotton T. R., Fischer G., Wang X., McCoy J. C., Czep-nik M. [et al.]. Structure of the human myostatin precursor and determinants of growth factor latency. EMBO J. 2018;(37):367-383.
https://doi.org/10.15252/embj.201797883
миостатина, как было указано ранее, может быть обусловлено гипераммониемией. Повышение уровня ангиотензина II может стимулировать повышение концентрации миостатина [52], следовательно, фармакологические средства, направленные на ин-гибирование эффектов ангиотензина II, наоборот, могут способствовать снижению концентрации мио-статина.
Заключение. Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о большом исследовательском интересе к миостатину, как основному регулятору роста и дифференцировки мышечных клеток. Миостатин, рассматриваемый как причина саркопении и кахексии при целом ряде тяжелых заболеваний, может служить терапевтической мишенью при данных патологических состояниях. Воздействие на экспрессию миостатина на разных уровнях (эпигенетическом, транскрипционном, посттранскрипционном и посттрансляционном) представляется весьма перспективным направлением для разработки лекарственных препаратов нового поколения, способных повлиять на течение и прогноз многих социально значимых заболеваний.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
12. Yoon J. D., Hwang S. U., Kim E., Jin M., Kim S., Hyun S. H. GDF8 activates p38 MAPK signaling during porcine oocyte maturation in vitro. Theriogenology. 2017;(101):123-134. https://doi.Org/10.1016/j.theriogenology.2017.06.003
13. Aravena J., Abrigo J., Gonzalez F., Aguirre F., Gonzalez A. [et al.]. Angiotensin (1-7) Decreases Myostatin-Induced NF-kB Signaling and Skeletal Muscle Atrophy. Int. J. Mol. Sci. 2020;10;21(3):1167. https://doi.org/10.3390/ijms21031167
14. Rausch V., Sala V., Penna F., Porporato P. E., Ghigo A. Understanding the common mechanisms of heart and skeletal muscle wasting in cancer cachexia. Oncogenesis. 2021;10(1):1. https://doi.org/10.1038/s41389-020-00288-6
15. Dong J., Dong Y., Chen Z., Mitch W. E., Zhang L. The pathway to muscle fibrosis depends on myostatin stimulating the differentiation of fibro/adipogenic progenitor cells in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017;91(1):119-128. https://doi.org/10.1016Zj.kint.2016.07.029
16. Armstrong V. S., Fitzgerald L. W., Bathe O. F. Cancer-Associated Muscle Wasting - Candidate Mechanisms and Molecular Pathways. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(23):9268. https://doi.org/10.3390/ijms21239268
17. Consitt L. A., Clark B. C. The Vicious Cycle of Myostatin Signaling in Sarcopenic Obesity: Myostatin Role in Skeletal Muscle Growth, Insulin Signaling and Implications for Clinical Trials. J. Frailty Aging. 2018;7(1):21-27. https://doi.org/10.14283/jfa.2017.33
18. Lena A., Anker M. S., Springer J. Muscle Wasting and Sarcopenia in Heart Failure - The Current State of Science. Int. J. Mol. Sci. 2020;8;21(18):6549. https://doi.org/10.3390/ijms21186549
19. Dong J., Dong Y., Chen Z., Mitch W. E., Zhang L. The pathway to muscle fibrosis depends on myostatin stimulating the differentiation of fibro/adipogenic progenitor cells in chronic kidney disease. Kidney Int. 2017;91(1):119-128. https://doi.org/10.1016/j.kint.2016.07.029
20. Kerschan-Schindl K., Ebenbichler G., Gruther W., Foger-Samwald U., Kudlacek S. [et al.]. Myostatin and other musculoskeletal markers in lung transplant recipients. Clin. Exp. Med. 2019;(19):77-85. https://doi.org/10.1007/s10238-018-0532-3
21. Nishikawa H., Enomoto H., Ishii A., Iwata Y., Miyamoto Y. [et al.]. Elevated serum myostatin level is associated with worse survival in patients with liver cirrhosis. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(6):915-925. https://doi.org/10.1002/jcsm.12212
22. Morel J., Palao J. C., Castells J., Desgeorges M., Busso T. [et al.]. Regulation of Akt-mTOR, ubiquitin-proteasome and autophagy-lysosome pathways in locomotor and respiratory muscles during experimental sepsis in mice. Sci. Rep. 2017;7(1):10866. https://doi.org/10.1038/s41598-017-11440-5
MEDiCAL NEWS OF NORTH CAUCASUS
2021. Vol. 16. Iss. 3
23. Dasarathy S. Myostatin and beyond in cirrhosis: all roads lead to sarcopenia. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2017;8(6):864-869. https://doi.org/10.1002/jcsm.12262
24. Sakuma K., Aoi W., Yamaguchi A. Molecular mechanism of sarcopenia and cachexia: recent research advances. Pflugers Arch. 2017;469(5-6):573-591. https://doi.org/10.1007/s00424-016-1933-3
25. Collamati A., Marzetti E., Calvani R., Tosato M., D'Ange-lo E. [et al.]. Sarcopenia in heart failure: mechanisms and therapeutic strategies. J. Geriatr. Cardiol. 2016;13(7):615-624.
https://doi.org/10.11909/j.issn.1671-5411.2016.07.004
26. Rashidlamir A., Attarzadeh Hosseini R. S., Hejazi K., Motevalli Anberani S. M. The effect of eight weeks resistance and aerobic training on myostatin and follistatin expression in cardiac muscle of rats. J. Cardiovasc. Thorac. Res. 2016;8(4):164-169. https://doi.org/10.15171/jcvtr.2016.33
27. Furihata T., Kinugawa S., Fukushima A., Takada S., Hom-ma T. [et al.]. Serum myostatin levels are independently associated with skeletal muscle wasting in patients with heart failure. Int. J. Cardiol. 2016;220:483-487. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2016.06.231
28. Lim S., McMahon C. D., Matthews K. G., Devlin G. P., Elston M. S., Conaglen J. V. Absence of Myostatin Improves Cardiac Function Following Myocardial Infarction. Heart Lung. Circ. 2018;27(6):693-701. https://doi.org/10.1016Zj.hic.2017.05.138
29. Кобалава Ж. Д., Лазарев П. В., Гончаров А. С. Современный взгляд на проблемы патогенеза, диагностики и лечения алкогольной кардиомиопатии. Российский кардиологический журнал. 2019;24(11):164-172. [Kobala-va Zh. D., Lazarev P. V., Goncharov A. S. A modern view on the pathogenesis, diagnosis and treatment of alcoholic cardiomyopathy. Rossijskij kardiologicheskij zhurnal. -Russian Journal of Cardiology. 2019;24(11):164-172. (In Russ.)].
https://doi.org/10.15829/1560-4071-2019-11-164-172
30. Обрезан А. Г., Щербакова Н. В. Патогенетические механизмы развития патологии миокарда у больных со злокачественными новообразованиями: современное состояние проблемы. Кардиология. 2020;60(2):142-154. [Obrezan A. G., Shcherbakova N.V. Pathogenetic mechanisms of development of myocardial pathology in patients with malignant tumors: the current state of the problem. Kardiologiia. - Kardiologiia. 2020;60(2):142-154. (In Russ.)]. https://doi.org/10.18087/cardio.2020.2.n985
31. Ju C. R., Zhang J. H., Chen M., Chen R. C. Plasma myostatin levels are related to the extent of right ventricular dysfunction in exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Biomarkers. 2017;22(3-4):246-252. https://doi.org/10.1080/1354750X.2016.1203999
32. Кузярова А. С., Гасанов М. З., Батюшин М. М., Голубе-ва О. В. Молекулярные основы мышечного истощения: роль миостатина и протеинкиназы р в прогрессирова-нии белково-энергетической недостаточности у пациентов на гемодиализе. Архив внутренней медицины. 2019;9(2):126-132. [Kuzyarova A. S., Gasanov M. Z., Batyushin M. M., Golubeva O. V. Molecular bases of muscular definition: the role of myostatin and proteinkinase p in progression of protein-energy waste in patients on hemodialysis. Arhiv vnutrennej mediciny. - The Russian Archives of Internal Medicine. 2019;9(2):126-132. (In Russ.)].
https://doi.org/10.20514/2226-6704-2019-9-2-126-132
33. Watanabe H., Enoki Y., Maruyama T. Sarcopenia in Chronic Kidney Disease: Factors, Mechanisms, and Therapeutic Interventions. Biol. Pharm. Bull. 2019;42(9):1437-1445. https://doi.org/10.1248/bpb.b19-00513
34. Armstrong V. S., Fitzgerald L. W., Bathe O. F. Cancer-Associated Muscle Wasting-Candidate Mechanisms and Molecular Pathways. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(23):9268. https://doi.org/10.3390/ijms21239268
35. Loumaye A., De Barsy M., Nachit M., Lause P., Frateur L. [et al.]. Role of Activin A and Myostatin in Human Cancer Cachexia. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2015;(100):2030-2038. https://doi.org/10.1210/jc.2014-4318
36. Bing D., Feng Z., Jianghui W., Ye S., Wang L. [et al.]. The function of myostatin in the regulation of fat mass in mammals. Nutr. Metab. 2017;14(29):42. https://doi.org/10.11186/s12986-017-0179-1
37. Lee H., Lim J. Y., Choi S. J. Oleate Prevents Palmitate-Induced Atrophy via Modulation of Mitochondrial ROS
Production in Skeletal Myotubes. Oxidat. Med. Cell. Long. 2017;(2017):11. https://doi.org/10.1155/2017/2739721
38. Bian A., Ma Y., Zhou X., Guo Y., Wang W. [et. al.]. Association between sarcopenia and levels of growth hormone and insulin-like growth factor-1 in the elderly. BMC Musculoskelet. Disord. 2020;7;21(1):214. https://doi.org/10.1186/s12891-020-03236-y
39. Cruz-Jentoft A. J., Bahat G., Bauer J., Boirie Y., Bruyere O. [et al.]. Sarcopenia: Revised European consensus on definition and diagnosis. Age Ageing. 2019;48:601. https://doi.org/10.1093/ageing/afz046
40. Rong Y. D., Bian A. L., Hu H. Y., Ma Y., Zhou X. Z. Study on relationship between elderly sarcopenia and inflammatory cytokine IL-6, anti-inflammatory cytokine IL-10. BMC Geriatr. 2018;18:308.
https://doi.org/10.1186/s12877-018-1007-9
41. Fife E., Kostka J., Kroc t., Guligowska A., Piglows-ka M. [et al.]. Relationship of muscle function to circulating myostatin, follistatin and GDF11 in older women and men. BMC Geriatr. 2018;(18):200. https://doi.org/10.1186/s12877-018-0888-y
42. Bowen T. S., Schuler G., Adams V. Skeletal muscle wasting in cachexia and sarcopenia: Molecular pathophysiology and impact of exercise training. J. Cachexia Sarcopenia Muscle. 2015;(6):197-207. https://doi.org/10.1002/jcsm.12043
43. Zheng H., Qiao C., Tang R., Li1 J., Bulaklak K. [et al.]. Follistatin N terminus differentially regulates muscle size and fat in vivo. Exp. Mol. Med. 2017;49.e377. https://doi.org/10.1038/emm.2017.135
44. Al-Zaidya S. A., Sahenka Z., Rodino-Klapaca L. R., Kaspara B., Mendella J. R. Follistatin Gene Therapy Improves Ambulation in Becker Muscular Dystrophy. J. Neuromuscular Dis. 2015;2(3):185-192. https://doi.org/10.3233/JND-150083
45. St. Andre M., Johnson M., Bansal P.N., Wellen J., Robertson A. [et al.]. A mouse anti-myostatin antibody increases muscle mass and improves muscle strength and contractility in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy and its humanized equivalent, domagrozumab (Pf-06252616), increases muscle volume in cynomolgus monkeys. Skeletal Muscle. 2017;(7):25. https://doi.org/10.1186/s13395-017-0141-y
46. Harish P., Malerba A., Lu-Nguyen N., Forrest L., Cappella-ri O. [et al.]. Inhibition of myostatin improves muscle atrophy in oculopharyngeal muscular dystrophy (OPMD). J. Cachexia, Sarcopenia Muscle. 2019;10:1016-1026. https://doi.org/10.1002/jcsm.12438
47. Zhang D., Cao L., Wang Z., Feng H., Cai X. [et al.]. Salidroside mitigates skeletal muscle atrophy in rats with cigarette smoke-induced COPD by up-regulating myogenin and down-regulating myostatin expression. Biosci. Rep. 2019;39(11):BSR20190440. https://doi.org/10.1042/BSR20190440
48. Mafi F., Biglari S., Afousi A. G., Gaeini A. A. Improvement in Skeletal Muscle Strength and Plasma Levels of Follistatin and Myostatin Induced by an 8-Week Resistance Training and Epicatechin Supplementation in Sarcopenic Older Adults. J. Aging Phys. Act. 2019;27(3):384-391. https://doi.org/10.1123/japa.2017-0389
49. Rashidlamir A., Attarzadeh Hosseini S. R., Hejazi K., Motevalli Anberani S. M. The effect of eight weeks resistance and aerobic training on myostatin and follistatin expression in cardiac muscle of rats. J. Cardiovasc. Thorac. Res. 2016;8(4):164-169. https://doi.org/10.15171/jcvtr.2016.33
50. Âbrigo J., Elorza A. A., Riedel C. A., Vilos C., Simon F. [et al.]. Role of Oxidative Stress as Key Regulator of Muscle Wasting during Cachexia. Oxid. Med. Cell. Longev. 2018;28;2018:2063179. https://doi.org/10.1155/2018/2063179
51. Enoki Y., Watanabe H., Arake R., Sugimoto R., Imafuku T. [et al.]. Indoxyl sulfate potentiates skeletal muscle atrophy by inducing the oxidative stress-mediated expression of myostatin and atrogin-1. Sci. Rep. 2016;(6):32084. https://doi.org/10.1038/srep32084
52. Bataille S., Chauveau P., Fouque D., Aparicio M., Koppe L. Myostatin and muscle atrophy during chronic kidney disease. Nephrol. Dialys. Transplantat. 2020;(9):gfaa129. https://doi.org/10.1093/ndt/gfaa129
Сведения об авторах:
Кукес Владимир Григорьевич, доктор медицинских наук, профессор, академик РАН, почетный заведующий кафедрой клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней; тел.: 89037552318; e-mail: elmed@yandex.ru
Газданова Альбина Амырхановна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры; тел.: 89168259313; e-mail: al.gazdanova@gmail.com
Фуралев Владимир Александрович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник; тел.: 89154696295; e-mail: furalyov@yandex.ru
Маринин Валерий Федорович, доктор медицинских наук, профессор, профессор кафедры
клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней; тел.: 89161791689; е-mail: marininv@mail.ru
Перков Александр Владимирович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры; тел.: 89067110732; е-mail: sasha1971per@yandex.ru
Ленкова Надежда Ивановна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры; тел.: 89167897664; е-mail: shunjamur@gmail.com
Соловьева Светлана Александровна, кандидат медицинских наук, ассистент кафедры; тел.: 84956091991; е-mail: s.solovieva@outlook.com
Рязанцева Ольга Владимировна, кандидат медицинских наук, доцент кафедры; тел.: 89167897664; е-mail: ol.ryz@yandex.ru
