CC BY
13
Майсков Илья Игоревич, аспирант кафедры урологии, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, Россия, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел.: 8-927-229-43-34, e-mail: [email protected].
Попков Владимир Михайлович, кандидат медицинских наук, доцент, заведующий кафедрой урологии, ректор, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел.: (8452) 27-33-70, e-mail: [email protected].
Блюмберг Борис Исаакович, профессор кафедры урологии», ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского», Минздрава России, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел.: (8452) 27-33-70, e-mail: [email protected].
Брилль Григорий Ефимович, доктор медицинских наук, профессор кафедры патологической физиологии, ГБОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет им. В.И. Разумовского» Минздрава России, 410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112, тел.: (8452) 27-33-70, e-mail: [email protected].
УДК 618.39:616.9-07
© В.С. Орлова, А.А. Должиков, И.В. Калашникова, Ю.И. Набережнев, С.Ю. Шеховская, 2013
В.С. Орлова, А.А. Должиков, И.В. Калашникова, Ю.И. Набережнев, С.Ю. Шеховская
СОВРЕМЕННОЕ ПОНИМАНИЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ РОЛИ ИНФЕКЦИОННЫХ АГЕНТОВ ЭКСТРАГЕНИТАЛЬНЫХ БИОТОПОВ В НЕДОНАШИВАНИИ БЕРЕМЕННОСТИ*
ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет»
Минобрнауки России
Рассмотрены данные, отражающие современные взгляды ученых на проблему преждевременных родов инфекционного генеза. Проанализирована роль грамотрицательной анаэробной микрофлоры периодонтальных пространств в досрочном прерывании беременности на фоне преждевременного излития вод. Предполагается, что бактерии периодонтальных биотопов и их вирулентные факторы индуцируют местный иммунный ответ в виде выброса провоспалительных цитокинов. Если иммунный ответ не способен локализовать инфекцию, она приобретает системный характер путем циркуляции в крови и вызывает иммунный ответ организма на системном уровне. Усиленная продукция цитокинов в области фето-плацентарного комплекса способствует разрыву плодовых оболочек и инициирует сокращение матки, вызывая родовую деятельность.
Ключевые слова: беременность, преждевременные роды, преждевременный разрыв оболочек, микрофлора периодонта.
V.S. Orlova, A.A. Dolzhikov, I.V. Kalashnikova, Yu.I. Naberezhnev, S.Yu. Shekhovskaya
THE MODERN UNDERSTANDING OF THE PATHOGENIC ROLE OF INFECTIOUS AGENTS OF PERIODONTAL BIOTOPES IN THE PREMATURITY
The modern views of scientists on the problem of premature birth of infectious origin are presented. The role of gram-negative anaerobic microflora of periodontal spaces was examined in the early termination of pregnancy with premature rupture of water. It was assumed that periodontal bacteria and virulence factors induced the local immune response in the form of proinflammatory cytokines. If the immune response was not able to localize the infection, it became systemic, circulating in the blood and caused the body immune response at the systemic level. Cytokine production in the field of placenta promoted rupture of amniotic membrane and triggers contractions of the uterus causing generic activities.
Key words: pregnancy, preterm labor, premature rupture of the membranes, microflora ofperiodontal.
С инфицированием плодного яйца в современном акушерстве связаны многие осложнения и неблагоприятные исходы беременности. В ранние сроки они представлены самопроизвольными вы-
* Статья подготовлена в рамках выполнения ГК № 02.740.11.0712.
кидышами, неразвивающейся беременностью, пороками развития эмбриона. В более поздние сроки следствием внутриутробного инфицирования могут быть плацентарная недостаточность, задержка развития и антенатальная гибель плода, гестозы, преждевременное отслоение плаценты, преждевременное излитие вод, индуцирующее преждевременное развитие родовой деятельности. Последствия усугубляются, если внутриамниотическая инфекция сочетается с недоношенностью [5, 23]. На долю недоношенных детей, для которых характерны незрелость и низкая масса при рождении - основные факторы риска неблагоприятных перинатальных исходов, приходится до 70 % ранней неонатальной и 65-75 % детской смертности, мертворождаемость при преждевременных родах в 8-13 раз выше по сравнению с аналогичным показателем при своевременных родах. Перинатальная смертность недоношенных плодов и новорожденных в России в 1990 г. превышала аналогичный показатель среди доношенных плодов и новорожденных в 16,2 раза (147,1%о и 9,1%о), в 2006 г. - в 17,1 раза (80,4%о и 4,7%о, соответственно).
В течение последних десятилетий в англоязычной литературе не угасает интерес к причинно-следственной связи преждевременных родов с болезнями периодонта. Практическая значимость данного вопроса определяется тем, что, несмотря на предпринимаемые профилактические меры на этапе предгравидарной подготовки и во время беременности, преждевременные роды во всех странах остаются важнейшей проблемой охраны здоровья матери и ребенка [9].
Научные исследования в этой области проводятся с целью изучения причин и механизмов, которые приводят к преждевременному родоразрешению и задержке развития плода. К настоящему времени стали более понятны многие причины преждевременных родов и механизмы их развития в зависимости от срока прерываемой беременности. Около 30-40 % досрочных родоразрешений обусловлены инфекцией, особенно в случаях преждевременного излития вод.
Основным источником инфицирования плодного яйца традиционно признается урогениталь-ный тракт, расположенный в непосредственной близости от плодово-плацентарной системы. По данным R.L. Goldenberg et al. (2006), мочеполовые инфекции ответственны за развитие каждого второго-третьего случая преждевременных родов, хотя не отрицается роль других, таких, как вирусные дыхательные, кишечные инфекции, которые также могут способствовать развитию преждевременных родов [7]. В нашей стране, судя по доступным источникам литературы, изучается преимущественно восходящий путь инфицирования. Однако в практическом здравоохранении беременные обследуются преимущественно с целью выявления инфицирования урогенитального тракта. При этом при преждевременных родах инфекционного генеза более чем у 20 % женщин инфекционный агент в урогени-тальном тракте не обнаруживается, в 50 % случаев преждевременных родов причина их остается неизвестной [1]. При отсутствии клинически выраженной инфекции мочеполового тракта и отрицательных результатах лабораторного обследования можно предположить, что в этих случаях играет роль инфекция, отдаленная от фето-плацентарного комплекса и мочеполового тракта.
Так появилась гипотеза о существовании в организме женщины экстрагенитального очага патогенных и/или условно-патогенных микроорганизмов, способных в определенных условиях перемещаться к матке и плодному яйцу, вызывая прерывание беременности. Эта концепция была сформулирована еще в 1891 г. W.D. Miller - первым автором теории «локальной инфекции», которая базировалась на предположении, что инфекция ротовой полости ответственна за развитие системных и очаговых воспалительных процессов, таких, как тонзиллит, пневмония, эндокардит, сепсис [2]. Однако ввиду отсутствия научных доказательств выдвинутая теория была забыта, хотя в последующем к этой идее возвращались неоднократно, но также безуспешно.
В последние десятилетия в связи с развитием клинической микробиологии стала возможной микроскопическая и бактериологическая идентификация микроорганизмов, что позволило по-новому взглянуть на периодонтальные пространства как источник инфекции, способной вызвать повреждение органов и систем, в том числе и прерывание беременности. Согласно последним исследованиям, в периодонтальном биотопе могут находиться одновременно до 1011 различных видов микроорганизмов, подавляющее большинство из которых представлено грамотрицательной анаэробной микрофлорой [8, 21]. Риск попадания их в системный кровоток достаточно высок, поскольку периодонтальные ткани имеют обильную васкуляризацию. Чаще всего транслокация микроорганизмов в системный кровоток происходит при повреждении сосудов во время лечения зубов.
Однако, несмотря на значительную обсемененность периодонтальных пространств и практически беспрепятственную возможность попадания микроорганизмов в системный кровоток, поражение внутренних органов и систем происходит не всегда благодаря комплексу защитных барьеров, который включает в себя физический, электрический, антибактериальный и иммунологический компо-
ненты. Первый защитный рубеж представлен поверхностным эпителием, отграничивающим сосудистое русло от микроорганизмов, второй определяется разницей электрического потенциала между клетками организма и бактериями, третий распределен в слизистой оболочке полости рта в виде пептидного антибиотика, иммунологический компонент представлен ретикулоэндотелиальной системой. Нормальное функционирование и правильное взаимодействие всех перечисленных механизмов защиты препятствует развитию патогенной и условно-патогенной микрофлоры в периодонтальных пространствах. В этих условиях в системный кровоток могут проникать лишь единичные факультативные бактерии, неспособные вызвать воспалительную реакцию, которые обычно уничтожаются ретикулоэндотелиальной системой в течение нескольких минут [16].
В случае ослабления защитных механизмов концентрация микроорганизмов в крови может возрастать в десятки раз. При наличии периодонтита - источника постоянного поступления патогенной и условно-патогенной микрофлоры организм отвечает системной воспалительной реакцией, выраженность которой зависит от степени активности механизмов ее развития: прямого бактериального повреждения органов, разрушения здоровых тканей эндотоксинами, выделяемыми в случае гибели микроорганизмов, системного воздействия цитокинов и циркулирующих иммунных комплексов. Выраженность воспалительной реакции повышается у лиц, находящихся в иммуносупрессивном состоянии, к числу которых относится и беременность.
Поражения периодонта широко распространены среди населения. Воспалительный процесс части слизистой оболочки десны, которая окружает зуб и покрывает альвеолярную кость (гингивит), инициируется зубным налетом. При отсутствии адекватной гигиены периодонтальные бактерии накапливаются в десневых карманах зубов в виде организованной структуры - бактериальной биологической пленки, именуемой в специальных зарубежных источниках bacterial biofilm. В зрелой биопленке бактерии приобретают множество вирулентных факторов, включая липосахариды (ЛПС), которые обладают способностью вызвать прямое разрушение тканей периодонта или стимулировать локальный воспалительный ответ. Последний, хотя и направлен на устранение инфекции, может привести к разрушению структур периодонта [3].
Во время беременности воспалительная реакция усиливается, приводит к отеку десны, которая может кровоточить. У беременных гингивит встречается в 100 % случаев. Развитие его и течение во время беременности усугубляется вследствие физиологических гормональных изменений, присущих гестации, хотя гистологически эти изменения совершенно не отличаются от тех, которые развиваются вне беременности [17]. Проявления гингивита беременных обычно становятся очевидными на втором месяце беременности и прогрессируют по мере ее развития, достигая пика на восьмом месяце. Накануне родов проявления гингивита обычно уменьшаются и после родов ткани становятся сопоставимы с тем состоянием, которое имело место до второго месяца беременности [10].
Клинические проявления гингивита при беременности могут носить ограниченный или распространенный характер, но самыми очевидными являются изменения, повреждающие передние зубы, несмотря на то, что больше зубного налета бывает на задних зубах [18]. Принимая во внимание существовавший ранее взгляд на обусловленность гингивита зубным налетом, Raber-Durlacher и соавторы (1994) углубленно изучили этот вопрос и пришли к заключению, что у беременных он определяется не увеличением зубного налета. Авторы связывают изменения в тканях десны с гормональной перестройкой организма, присущей беременности. Они обнаружили в тканях десны рецепторы к обоим гормонам - эстрогену и прогестерону, хотя им не удалось установить точно, каким образом увеличение уровня этих гормонов способствует развитию воспалительного процесса в десне [18]. Высказано предположение, что изменения в тканях десны при беременности, возможно, связаны с фактом увеличения кровеносных сосудов; параллельно происходит перестройка в иммунной системе и/или в метаболизме соединительной ткани [10].
Хотя причинную роль определенного вида бактерий в развитии воспалительного процесса у беременных установить не представляется возможным, тем не менее, основными виновниками пе-риодонтальной болезни являются грамотрицательные анаэробные бактерии, среди которых преобладают Prevotella intermedia, Tannerella forsythensis (прежде бактероиды), Porphyromonas gingivalis, Treponema denticola и Actinobacillus actinomycetemcomitans. Обнаружение их роста с началом развития гингивита беременных позволяет исследователям предположить, что эти микроорганизмы способны использовать гормоны беременности, особенно прогестерон, как источник пищи [18].
Учитывая значительное влияние беременности на состояние тканей ротовой полости, логично допустить мысль обратного, причем негативного влияния периодонтальной болезни на исход беременности. Способность патогенных микроорганизмов периодонта и их вирулентных факторов к рас-
пространению по организму и индукции системного или локального воспалительного ответа заставили вернуться к теории «локальной инфекции», согласно которой периодонтальная болезнь может иметь последствия вдали от периодонтальных тканей. Начиная с 1990-х годов, в разных странах проведены многочисленные экспериментальные (на животных) и клинические исследования, преследовавшие цель - установить причинно-следственные связи между состоянием периодонта и исходами беременности. Однако исследователи не пришли к единой точке зрения, условно можно выделить три варианта мнений.
Одна группа ученых, и их большинство, обнаружила безусловную связь между болезнью пе-риодонта как источника инфекции и преждевременными родами [9, 13, 15, 16, 25]. S. Offenbacher и соавторы (1996) [15] опубликовали результаты научного исследования типа «случай-контроль», которые свидетельствовали, что периодонтит является статистически значимым фактором риска для преждевременного родоразрешения и рождения маловесных новорожденных. У матерей, страдавших периодонтальной болезнью, потенциальный риск преждевременных родов был выше в 7-8 раз. Более поздние исследования (2006) [16] позволили этим авторам заключить, что прогрессирующее течение периодонтальной болезни во время беременности может служить прогнозом ранних преждевременных родов до 32 недель беременности. В исследовании, проведенном M.K. Jeffcoat с соавторами (2001) [9], выявлена аналогичная зависимость: у беременных с наличием выраженных признаков пе-риодонтальной болезни на сроке беременности 21-24 недели, частота преждевременных родов до 37 недель увеличивалась в 4 раза, а до 32 недель - в 7 раз. P.N. Madianos и соавторы (2001) [12] установили, что риск ранних преждевременных родов у женщин, у которых клиническое течение перио-донтальной болезни во время беременности ухудшается, возрастает в 11 раз по сравнению с беременными, имеющими хорошее периодонтальное здоровье.
Вторая категория исследователей, не получив достоверных результатов, тем не менее допускает ассоциативные связи между состоянием здоровья периодонтальных пазух и исходами беременности [11, 19, 22]. И, наконец, третья категория исследователей не обнаружила обсуждаемых связей [4, 14, 20, 24]. Более того, E.S. Davenport и соавторы (1998) [4] нашли даже снижение риска досрочного прерывания беременности с увеличением глубины десневого кармана. S. Moore и соавторы (2004) [14], не обнаружив связи между периодонтальной болезнью и преждевременными родами, все-таки признали повышение частоты поздних самопроизвольных выкидышей даже при слабо выраженных клинических признаках инфицирования периодонтальных пространств.
Тем не менее, эти ученые не отрицают, что различия в результатах исследований могли быть обусловлены особенностями методики исследования и формированием групп обследуемых женщин. Изучение под электронным микроскопом содержимого вагинального биотопа, амниотической полости и периодонтальных пространств установило, что микроорганизмы в этих средах расположены гомогенно в виде упомянутой выше биопленки - очень тонкого слоя микроорганизмов. Бактериологическая идентификация морфотипов биотопа, находящегося в подобном состоянии в обычных условиях, безусловно, затруднена.
Y.A. Bobetsis и соавторы (2006) [2] в своем аналитическом обзоре объясняют столь широкий диапазон мнений различием в подходах к выбору критериев диагностики периодонтальной болезни и оценки степени ее выраженности, малочисленностью клинических групп, неоднородностью их состава.
Обобщив результаты экспериментальных и клинических исследований, Y.A. Bobetsis и соавторы (2006) [2] предложили гипотетическую модель биологической связи между инфекцией периодон-тальных биотопов матери и исходом беременности, которая заключается в следующем. Бактерии пе-риодонтальных биотопов и их вирулентные факторы, в частности, ЛПС индуцируют местный (пе-риодонтальный) иммунный ответ в виде выброса провоспалительных цитокинов: интерлeйкинов (IL-1Р и IL-6); альфа-фактора некроза опухоли (TNFa) и особенно простагландина E2 (PGE2), а также выработку антител против бактерий. Если этот иммунный ответ в комплексе с нейтрофилами не способен будет локализовать инфекцию (что должно проявиться низким уровнем материнских IgG на бактерии), тогда бактерии и/или их вирулентные факторы и провоспалительные цитокины могут приобрести системный характер путем циркуляции в крови. Об этом свидетельствовал бы клинический признак - кровоточивость при исследовании зубных карманов, усиливающаяся во время беременности. Присутствие бактерий в кровотоке инициирует организм хозяина ко второму раунду воспалительного ответа, но уже системного, главным образом к производству в большом количестве провос-палительных цитокинов и остро-фазовых реагентов, таких, как C-реактивный белок печени. В конечном счете, бактерии и/или их вирулентные факторы оказываются в области плаценты, где формируется следующий бактериальный очаг и появляется вероятность ее инфицирования. Новый воспали-
тельный ответ в виде повышенной продукции провоспалительных цитокинов ограничен на этот раз фето-плацентарным комплексом. Как и в периодонтальных тканях, цитокины, выработка которых направлена на борьбу с инфекцией, сами могут стать причиной разрушения тканей плаценты. Поскольку структурная целостность плаценты жизненно важна для нормального обмена питательными веществами между матерью и плодом, повреждение плацентарной ткани может способствовать замедлению роста плода, что может привести к рождению маловесного новорожденного. Кроме того, повреждение структуры плаценты может нарушить нормальный маточно-плацентарный кровоток, обусловливая тем самым развитие гестоза. Усиленная продукция провоспалительных цитокинов может способствовать преждевременному разрыву плодовых оболочек и сокращениям матки и приводить к выкидышу или преждевременным родам. Наконец, периодонтальные бактерии и/или их вирулентные факторы и провоспалительные цитокины могут преодолеть плацентарный барьер и попасть в плодовый кровоток. Там они могут индуцировать новый иммунный ответ со стороны плода, о чем будет свидетельствовать повышение уровня плодовых IgM к патогенным микроорганизмам перио-донтальных пространств. Если плод не сможет подавить инфекцию, бактерии и/или их вирулентные факторы могут распространяться в различные ткани его организма и вызывать там локальные воспалительные ответы, а, следовательно, повреждение структуры плодовых тканей и систем. Степенью этих повреждений определяется жизнеспособность новорожденного в перинатальном периоде. Оставшиеся в живых могут иметь дефекты, которые могут поставить под угрозу качество их жизни [2].
В настоящее время механизм развития нормальной родовой деятельности при доношенном сроке связывают с местным внутриамниотическим повышением цитокинов в течение беременности до того уровня, пока не будет достигнут порог, при котором начинаются схватки. Присутствие инфекции сопровождается повышенной продукцией этих же цитокинов - физиологических медиаторов родов, накопление которых может вызвать преждевременный разрыв плодовых оболочек и сокращения матки при любом сроке беременности [6, 15], что подтверждается наблюдениями из практики. Развитие преждевременных родов часто бывает связано с потенциально субклинической инфекцией, кроме того, при преждевременных родах обнаруживается увеличенный уровень гистологических хо-риоамнионитов, что подтверждает связь преждевременного прерывания беременности с инфекцией.
Таким образом, выявление причинно-следственных связей между микрофлорой периодонталь-ных биотопов и исходами беременности имеет колоссальное значение не только в научном отношении, но, прежде всего, для нужд практического здравоохранения. В случае их подтверждения должен последовать пересмотр ряда аспектов предгравидарной и дородовой подготовки. Принимая во внимание неоднозначность взглядов ученых на выдвинутую гипотезу, следует согласиться с мнением тех авторов [2, 7, 25], которые настаивают на проведении многоцентровых исследований, что согласуется с принципами доказательной медицины.
Список литературы
1. Barros, F. C. Comparison of the causes and consequences of prematurely and intrauterine growth retardation : a longitudinal study in southern Brazil / F. C. Barros, S. R. Huttly, C. G. Victora et al. // Pediatrics. - 1992. - Vol. 90. - Р. 238-244.
2. Bobetsis, Y. A. Exploring the relationship between periodontal disease and pregnancy complications / Y. A. Bobetsis, S. P. Barros, S. Offenbacher // J. Am. Dent. Assoc. - 2006. - Vol. 137. -P. 7-13.
3. Darveau, R. P. The microbial challenge in periodontitis / R. P. Darveau, A. Tanner, R. C. Page // Periodontal. - 2000. - Vol. 1997, № 14. - Р. 12-32.
4. Davenport, E. S. The East London study of maternal chronic periodontal disease and preterm low birth weight infants : study design and prevalence data / E. S. Davenport, C. E. Williams, J. A. Sterne et al. // Ann. Periodontol. - 1998. - Vol. 3. - Р. 213-221.
5. Donald, H. M. Intrauterine infection and spontaneous midgestation abortion : is the spectrum of microorganisms similar to that in preterm labor? / H. M. Donald, H. M. Chambers // Infect. Dis. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 8. - Р. 220-227.
6. Gibbs, R. S. The relationship between infections and adverse pregnancy outcomes : an overview / R. S. Gibbs // Ann. Periodontol. - 2001. - Vol. 6. - Р. 153-163.
7. Goldenberg, R. L. Preterm birth and periodontal disease / R. L. Goldenberg, J. F. Culhane // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 355. - Р. 1925-1927.
8. Iacopino, A. M. Pathophysiological relationships between periodontitis and systemic disease : recent concepts involving serum lipids / A. M. Iacopino // J. Periodontol. - 2000. - Vol. 71, № 8. - Р. 1375-1384.
9. Jeffcoat, M. K. Periodontal infection and preterm birth : results of a prospective study / M. K. Jeffcoat, N. C. Geurs, M. S. Reddy et al. // JADA. - 2001. - Vol. 132, № 7. - Р. 875-880.
10. Laine, M. A. Effect of pregnancy on periodontal and dental health / M. A. Laine // Acta Odontol. Scand. - 2002. - Vol. 60. - Р. 257-264.
11. Louro, P. M. Periodontal disease in pregnancy and low birth weight / P. M. Louro, H. H. Fiori, P. L. Filho et al. // J. Pediatr. (Rio J.). - 2001. - Vol. 77, № 1. - Р. 23-28.
12. Madianos, P. N. Maternal periodontitis and prematurity: maternal infection and fetal exposure / P. N. Madianos, S. Lieff, А. Р. Murtha et al. // Ann. Periodontol. - 2001. - Vol. 6, № 1. - Р. 175-182.
13. Modarres, S. Z. Periodontal health in mothers of preterm and term infants / S. Z. Modarres, В. Amooian, S. Mohamadi // Taiwan J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 46, № 2. - Р. 157-161.
14. Moore, S. A prospective study to investigate the relationship between periodontal disease and adverse pregnancy outcome / S. Moore, M. Ide, P. Y. Coward et al. // Br. Dent. J. - 2004. - Vol. 197. -Р. 251-258.
15. Offenbacher, S. Periodontal infection as a possible risk factor for preterm low birth weight / S. Offenbacher, V. Katz, G. Fertik et al. // J. Periodontol. - 1996. - Vol. 67, № 10. - Р. 1103-1113.
16. Offenbacher, S. Progressive periodontal disease and risk of very preterm delivery / S. Offenbacher, К. А. Boggess, A. P. Murtha et al. // Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 107. - Р. 29-36.
17. Pirie, M. Dental manifestations of pregnancy / M. Pirie, I. Cooke, G. Linden, С. Irvin // J. Obst. Gynaecol. - 2007. - Vol. 9. - P. 21-26.
18. Raber-Durlacher, J. E. Experimental gingivitis during pregnancy and postpartum: clinical, endocri-nological, and microbiological aspects / J. E. Raber-Durlacher, T. J. Steenbergen, U. Velden et al. // J. Clin. Periodontol. - 1994. - Vol. 21. - Р. 549-558.
19. Romero, B. C. Relationship between periodontal disease in pregnant women and the nutritional condition of their newborns / B. C. Romero, C. S. Chiquito, L. E. Elejalde, C. B. Bernardoni // J. Periodontol. - 2002. - Vol. 73, № 10. - Р. 1177-1183.
20. Russell, S. Periodontal status is unrelated to preterm low birth weight in a group of Caucasian German women / S. Russell, A. P. Dasanayake // J. Evid. Based. Dent. Pract. - 2006. - Vol. 6. - Р. 240-241.
21. Scannapieco, F. A. Systemic effects of periodontal diseases / F. A. Scannapieco // Dent. Clin. North. Am. - 2005. - Vol. 49, № 3. - Р. 533-550.
22. Sembene, M. Periodontal infection in pregnant women and low birth weight babies / M. Sembene, J. C. Moreau, M. M. Mbaye et al. // Odontostomatol. Trop. - 2000. - Vol. 23, № 89. - Р. 19-22.
23. Stoll, B. J. Neurodevelopmental and growth impairment among extremely low-birthweight infants with neonatal infection / B. J. Stoll, N. I. Hansen, I. Adams-Chapman et al. // JAMA. - 2004. - Vol. 292, № 51 - Р.2357-2365.
24. Vettore, M. V. The Relationship between Periodontitis and Preterm Low Birthweight / M. V. Vettore, M. C. Leal, А. Т. Leao et al. // J. Dent. Res. - 2008. - Vol. 87, № 1. - Р. 73-78.
25. Xiong, X. Periodontal disease and adverse pregnancy outcomes: a systematic review / Х. Xiong, Р. Buekens, W. D. Fraser [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. - 2006. - Vol. 113, № 2. - Р. 135-143.
Орлова Валентина Семеновна, доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобр-науки России, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85, тел.: (4722) 26-85-91, e-mail: [email protected].
Должиков Александр Анатольевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой анатомии и гистологии, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85, тел.: (4722) 52-38-05, e-mail: dolzhikov@bsu. edu. ru.
Калашникова Ирина Владимировна, кандидат медицинских наук, старший преподаватель кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85, тел.: (4722) 26-85-91, e-mall: [email protected].
Набережнев Юрий Иванович, кандидат медицинских наук, доцент кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85, тел.: (4722) 26-85-91, е-mail: [email protected].
Шеховская Светлана Юрьевна, аспирант кафедры акушерства и гинекологии, ФГАОУ ВПО «Белгородский государственный национальный исследовательский университет» Минобрнауки России, Россия, 308015, г. Белгород, ул. Победы, д. 85, тел.: (4722) 26-85-91, е-mail: [email protected].
