CC BY
198
Современное место вальпроатов в лечении психических и поведенческих расстройств
Кирпиченко А.А.
Витебский государственный медицинский университет, Беларусь
Kirpichenko A.A.
Vitebsk State Medical University, Belarus
Modern place of valproates in the treatment of mental and behavioral disorders
Резюме. Приведены данные о современном месте препаратов вальпроевой кислоты в терапии психических и поведенческих расстройств. Обозначены преимущества и недостатки применения вальпроатов при различных видах эпилепсии. Представлены сведения по их применению при когнитивных расстройствах, шизофрении, для терапии биполярного аффективного расстройства, синдрома отмены алкоголя, алкогольного делирия и патологического влечения к алкоголю. Сделаны выводы о перспективности расширения диапазона показаний по применению вальпроатов и необходимости систематизации имеющихся научных результатов по их использованию. Ключевые слова: вальпроаты, лечение психических заболеваний, эпилепсия, биполярное расстройство, алкогольная зависимость.
Медицинские новости. — 2022. — №5. — С. 34-38. Summary. The article provides data on the current place of valproic acid drugs in the treatment of mental and behavioral disorders. The advantages and disadvantages of using valproate in different types of epilepsy are outlined. The data on the use of valproate in the treatment of cognitive disorders, schizophrenia, bipolar affective disorder, alcohol withdrawal syndrome, alcoholic delirium and pathological craving for alcohol are presented. Conclusions are made about the prospects of expanding the range of indications for the use of valproate and the need to systematize the available scientific results of the use of valproate.
Keywords: valproate, mental illness treatment, epilepsy, bipolar disorde, alcohol dependence. Meditsinskie novosti. - 2022. - N5. - P. 34-38.
Вальпроевая кислота применяется в качестве лекарственного средства с начала 60-х годов XX века. Противосудорожные свойства вальпроевой кислоты (2-пропилвалериановая кислота) обнаружили случайно. Вещество было известно задолго до начала его применения в качестве противосудорож-ного средства [1]. Вальпроевая кислота создана B.S. Burton в 1882 году и, являясь прозрачной жирной жидкостью, применялась в качестве растворителя органических веществ. Только через 80 лет, в 1962 году, Pierre Eymard во Франции открыл противосудорожное действие вальпроевой кислоты, когда заметил, что вещество вызывает выраженный антиэпилептический эффект у лабораторных животных и предотвращает развитие индуцированных судорог [2].
В настоящее время вальпроаты применяются для лечения генерализованной эпилепсии при следующих типах припадков: абсансы, миоклонические, тонико-клонические, атонические; при лечении парциальной эпилепсии (простые или комбинированные припадки, вторичные генерализованные припадки); для лечения специфических синдромов (Веста, Леннокса - Гасто), фебрильных судорог у детей и детских тиков. Также они имеют показания к применению для лечения маниакальных эпизодов, поддерживающей
и профилактической терапии биполярных расстройств у пациентов, у которых терапия препаратами лития не дала положительного эффекта, а также у лиц с непереносимостью препаратов лития. Продолжает изучаться возможность более широкого применения вальпроатов в психиатрии, а именно при депрессиях, синдромах отмены различных психоактивных веществ (ПАВ), для лечения синдрома патологического влечения к ПАВ, при вегетативных нарушениях (тремор, инсомния, вазомоторные и секреторные реакции) и поведенческих (психопатоподобных) расстройствах [3].
Распространенность эпилепсии среди населения можно считать относительно невысокой по сравнению с распространенностью других психических расстройств (от 5 до 8 случаев на 1000 среди детей до 15 лет, а в отдельных регионах - до 1%). Курабельными сегодня считаются около 65% случаев, когда у пациентов можно достичь полного прекращения приступов или существенного уменьшения их частоты. Тем не менее приблизительно каждый третий больной с эпилепсией плохо поддается лечению [4]. Заслуживает внимания исследование белорусской популяции, по результатам которого распространенность эпилепсии составила 6,06 на 1000 населения (0,6%), а этиологическими факторами,
повышающими риск развития эпилепсии, явились травмы головы (28,6%), нейро-инфекция (13,3%), хронический алкоголизм (10,0%), сосудистые заболевания головного мозга (6,7%), перинатальная патология (5,2%), опухоль головного мозга (2,9%), а у 33,3% пациентов причину заболевания установить не удалось. Таким образом, сделаны выводы, что распространенность эпилепсии в Минске соответствует уровню ее распространенности в странах Европы [5].
Известно, что психиатрические проблемы имеют около 27% пациентов с эпилепсией. Психозы, непсихотические и личностные расстройства в связи с эпилепсией достигают 9% в структуре других форм психических заболеваний [6].
На данный момент у врачей имеется большой арсенал антиэпилептических препаратов и, несмотря на то, что число только новых лекарств превышает 10, позицию «золотого стандарта» в лечении эпилепсии все также сохраняют препараты 2 групп, созданных в 70-х годах прошлого века - карбамазепин и препараты вальпроевой кислоты. Их называют стандартными, или антиконвульсантами первой очереди выбора.
По мнению многих авторов, единственным препаратом, в отношении которого доказано его свойство эффективно подавлять эпилептиформную активность
на ЭЭГ является вальпроевая кислота. Она практически никогда не вызывает появления, учащения или утяжеления эпилептических припадков [7-9].
Важно отметить, что карбамазепин имеет более узкий спектр терапевтического действия и может вызывать аггравацию многих типов эпилептических приступов. В то же время вальпроаты эффективны при всех формах эпилепсии как фокальных, так и генерализованных, и эффективно применяются для лечения всех форм эпилепсии в более чем 100 странах Европы и мира, сохраняя лидирующую позицию. Более 70 лет вальпроевая кислота и ее соли широко применяются в лечении эпилепсии у пациентов любого возраста, включая детей и пожилых [10].
Кроме того, существует точка зрения, что помимо противоэпилептического действия вальпроевая кислота обладает собственным, независимым от противо-судорожного, антипсихотическим действием и применяется независимо от эпилепсии как антипсихотический препарат, корректор поведения и анксиолитик. Более того, она является нейропротектором и предохраняет нейроны от эксцитотоксической гибели. Считается, что при ЭЭГ-контроле уже на 3-й день лечения эффективное подавление эпилептической активности вальпроевой кислотой позволяет убедиться в корректности выбора препарата. Терапия с применением вальпроевой кислоты в большинстве случаев не дает неблагоприятных побочных эффектов со стороны ЦНС, а если они возникают, то недолгосрочны и полностью обратимы при снижении дозы [7].
Большой интерес представляют результаты исследования SANAD (Standard and New Antiepileptic Drugs), которые демонстрируют, что вальпро-аты должны оставаться препаратами первой линии для пациентов с иди-опатической генерализованной или недифференцированной эпилепсией. Было установлено, что ламотриджин значительно уступает вальпроатам в контроле над приступами, а вероятность неудачи контроля почти в два раза больше, чем у вальпроатов. Анализируя развитие годичной ремиссии по данным анализа PP (Per Protocol -анализ протоколов после исключения данных по приступам, возникшим после назначения терапии), были сделаны следующие выводы: вальпроаты эф-
фективнее, чем ламотриджин, и лучше переносятся, чем топирамат [11].
Известно, что при применении любых противоэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией общая частота врожденных пороков у детей, рожденных ими, в 2-3 раза выше, чем среди общей популяции (около 3%). Кроме того, имеющиеся данные свидетельствуют о повышении частоты пороков развития при приеме вальпроатов по сравнению с некоторыми другими противоэпилептическими препаратами. Также установлена связь между внутриутробным воздействием вальпроата и риском задержки развития. У детей, подвергавшихся действию вальпроата во внутриутробном периоде, зарегистрированы случаи расстройства аутистического спектра [12].
Следовательно, пациент и его родственники должны быть проинформированы, что частота врожденных пороков развития у детей, матери которых принимали вальпроат в качестве монотерапии во время беременности, составляет 10,73%, и аномальный исход беременности ниже в случае именно монотерапии вальпроатом. Поэтому, если женщина планирует беременность либо если беременность наступила недавно, терапия препаратом должна быть пересмотрена независимо от показаний к применению. При лечении биполярных расстройств терапию препаратом следует отменить, а при эпилепсии - не прекращать без переоценки соотношения польза/риск. Когда после тщательной оценки риска и пользы сделан вывод о возможности продолжения терапии препаратом во время беременности, рекомендуется использовать минимальную эффективную суточную дозу, которую следует разделить на несколько приемов в день. Предпочтительно использование формы выпуска пролонгированного действия. При необходимости, с целью минимизации риска нарушения развития нервной трубки, в период планирования беременности женщинам рекомендуется назначать фолиевую кислоту в дозе 5 мг/сутки с проведением специализированного мониторинга пренатального развития с целью выявления возможных нарушений развития нервной трубки и других пороков развития.
До сих пор остается актуальной проблема когнитивного снижения при эпилепсии и природы возникновения когнитивных нарушений. Но так или иначе препараты вальпроевой кислоты
выявляют хороший когнитивный профиль (без существенных отклонений памяти, скорости реакции и мышления). Вальпро-аты практически не оказывают негативного влияния на когнитивные функции и при этом могут положительно влиять на настроение. Был проведен анализ когнитивных нарушений у 1694 пациентов эпилептологического центра клиники Колумбийского университета в сравнении с 1189 больными с впервые выявленной эпилепсией [13]. Установлено, что чаще всего когнитивные нарушения имели лица, принимающие топирамат, - 21,5%, окскарбазепин - 11,6%, леветирацетам -10,4%, карбамазепин - 9,9%, ламотриджин - 8,9%, вальпроевую кислоту - 8,3%, габапентин - 7,3%.
Ряд исследований позволяет предположить, что вальпроаты эффективны в том числе и в предотвращении рецидивов биполярного аффективного расстройства (БАР) как маниакальных, так и депрессивных эпизодов [14]. Данные по распространенности БАР существенно отличаются в зависимости от того, что оценивают исследователи: БАР I типа или БАР обоих типов вместе, поэтому цифры значительно разнятся. Считается, что биполярным расстройством I типа страдает от 0,5 до 2% населения, а БАР II типа поражает до 5% населения, некоторые статисты говорят о распространенности в 8%. БАР I типа одинаково часто встречается у мужчин и женщин, а II типа более распространено среди женщин. В России за последние два десятилетия эпидемиологические исследования не проводились, а по имеющейся статистике эти цифры составляют примерно 0,01% населения, то есть они в 100 раз отличаются от мировой статистики. Это означает, что российские врачи редко выявляют БАР и вместо него диагностируют у пациентов шизофрению либо депрессию. В результате больные долгое время получают неправильную терапию антидепрессантами или классическими нейролептиками, в том числе и долгими курсами, что может нарушать качество их жизни [15-17].
У более чем 90% пациентов за единичным маниакальным эпизодом следуют другие аффективные нарушения. Поэтому больным и их родным нужно знать о риске рецидива болезни и необходимости приема профилактической терапии даже после одного эпизода. Основные препараты, рекомендованные для лечения БАР, - это стабилизаторы настроения. При этом выбор лекарствен-
ного средства зависит от фазы расстройства, выраженности симптоматики и эффективности предыдущего лечения.
Считаем необходимым привести базовые схемы лечения БАР с указанием наиболее часто применяемых дозировок вальпроатов в динамике данного заболевания. Терапия БАР состоит из трех этапов:
1) купирующая терапия;
2) стабилизирующая терапия (продолжение лечения до ожидаемого окончания эпизода);
3) профилактическая (противореци-дивная) терапия.
Купирующая терапия БАР - это устранение проявлений острого состояния, мании или депрессии, до достижения эутимии (нормального настроения). При лечении мании вальпроаты назначаются в дозе 20 мг/кг/день (1000-1500 мг) в два приема утром и вечером с последующим увеличением дозировки каждые три дня на 500 мг до 2500 мг и достижения концентрации препарата в сыворотке крови до 125-150 мкг/мл. Максимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови не должна превышать 200 мкг/мл (первое определение проводится через 2 недели от начала приема, в последующем - по показаниям). Достижение концентрации вальпроата в плазме крови не менее 80 мг/л ассоциируется со значительным улучшением симптомов мании уже на третий день лечения [30]. Продолжительность купирующей терапии мании - от 1 до 3 месяцев.
При лечении депрессии в рамках БАР следует назначать антидепрессант без стимулирующего эффекта (например, флувоксамин 100-150 мг/ сутки или сертралин 50-100 мг/сутки) с нормотимиком (вальпроат 1200-1500 мг/сутки в 2 приема). Длительность купирующей терапии депрессивной фазы при БАР - 1 месяц с дальнейшим переходом на этап стабилизирующей терапии [14].
Этап стабилизирующей терапии включает «дозревание» ремиссии, исчезновение колебаний настроения и другой остаточной симптоматики, долечивание остаточной аффективной симптоматики, проводится в аналогичном с купирующей терапией диапазоне доз препаратов (средняя продолжительность при депрессии БАР составляет 6-9 месяцев, мании - 3-5 месяцев).
Этап профилактической терапии проводится амбулаторно в ремиссии
расстройства и имеет цель предупреждения обострений БАР. На этапе профилактической терапии антидепрессанты не применяются - противорецидивное лечение проводится только нормотими-ками, а также противоэпилептическими средствами с нормотимическим действием [18].
Профилактическое лечение препаратами вальпроевой кислоты начинают с дозы 150-200 мг постепенно повышая дозу на 200 или 300 мг каждые 2-3 дня. Обычная доза - от 600 до 1200 мг/сутки в 2 или 3 приема. Эффективная терапевтическая концентрация вальпроата в плазме крови при поддерживающем лечении - 50-100 мкг/мл. Кроме того, считается, что среди противоэпилепти-ческих препаратов с учетом последующего профилактического этапа терапии в случае преобладания в течении БАР маниакальных фаз предпочтение рекомендовано отдавать вальпроевой кислоте, а депрессивных - ламотриджину [19]. Доказательная база для карбамазепина хуже, и его применение при БД оправдано только если пациент уже принимает данный препарат в качестве профилактической терапии [20-22]. Больным необходимо наладить режим сна, спать не менее 8 часов в сутки и стараться отходить ко сну примерно в одно и то же время. Следует научиться распознавать перепады настроения и замечать ранние проявления новых эпизодов, избегать провоцирующих триггеров: психотрав-мирующих ситуаций, употребления психоактивных веществ, перелетов со сменой часовых поясов. Минимальный период оценки эффективности любой профилактической терапии составляет не менее одного года. Средняя длительность профилактической терапии вальпроатом - до 3-4 лет, и не менее 5 лет - при наличии факторов риска, таких как частая смена эпизодов, злоупотребление различными веществами, стрессы и т.д. Иногда профилактическая терапия может продолжаться неопределенно долго. Отмена профилактической терапии возможна по инициативе пациента и его настойчивом желании либо в случае планируемой беременности у женщин, если потенциальный вред для плода при продолжении терапии превосходит пользу для матери. Обязательным является обсуждение с пациентом пользы/риска принятого решения об отмене вальпроата, а сама отмена проводится постепенно в течение месяца, снижая дозу на 200-300 мг в неделю.
При низкой эффективности нормо-тимиков или при наличии выраженной галлюцинаторно-бредовой симптоматики необходимо использование антипсихо-тиков второго поколения (кветиапина, оланзапина, рисперидона, арипипра-зола). Все пациенты, получающие психофармакологическую терапию БАР, должны обследоваться на предмет безопасности препаратов.
В некоторых случаях целесообразно проведение электросудорожной терапии (ЭСТ), которая отнюдь не средство карательной психиатрии, а позволяет преодолевать резистентность к медикаментам. ЭСТ проводится с использованием миорелаксантов и под наркозом и является эффективной и безопасной альтернативой медикаментозному лечению, например, при беременности. В Австралии и Новой Зеландии ЭСТ активно используют и в качестве профилактической терапии. Отмена лечения проводится при наличии пятилетнего бессимптомного периода заболевания.
В 2016 году опубликован систематический обзор, в котором была оценена эффективность вальпроата при шизофрении в качестве дополнительной терапии. У пациентов, принимавших нейролептик и вальпроат, зафиксирован более быстрый ответ на лечение по сравнению с группой больных, которые принимали нейролептик и плацебо. Несмотря на потерю этого преимущества при исключении из систематического обзора исследований сомнительного качества, авторы так или иначе делают выводы об эффективности вальпроата в контроле возбуждения и агрессии [23].
Достаточно перспективной является проблема назначения антиконвульсантов в наркологии. Существуют исследования разного качества об эффективности применения антиконвульсантов, в том числе вальпроевой кислоты, при алкогольном абстинентном синдроме (синдроме отмены), для редукции патологического влечения к алкоголю и при алкогольном делирии. Несмотря на то, что в литературе монотерапия антиконвульсантами алкогольного абстинентного синдрома не поддерживается, потенциал их использования в качестве дополнительного лечения очевиден. Вальпроевая кислота, леветирацетам и габапентин обладают уникальными механизмами действия и демонстрируют преимущества по сравнению с применением бензодиазепинов в виде монотерапии алкогольного абстинентного синдрома. Дополнительное
использование вальпроевой кислоты, леветирацетама и габапентина при детоксикации также показало их эффективность в снижении риска рецидива и отсроченного рецидива. В конце прошлого века практические врачи отметили благоприятный эффект карбамазепина, вальпроатов и фенитоина при алкоголизме. А в последние годы появляется все больше данных об эффективности новых противоэпилептических препаратов (топирамата, окскабазепина и габапентина) в лечении алкогольной зависимости. Перспективным представляется применение противоэпилептических препаратов, не имеющих выраженного гепатотоксического действия и практически не влияющих на ферменты (например, топирамат, окскарбазепин) [24].
Несмотря на то, что доказательность использования антиконвульсантов как антикрейвинговых препаратов до сих пор остается недостаточной, существуют теории участия вальпроевой кислоты в восстановлении нарушенной нейрогуморальной регуляции при алкогольной зависимости. Утверждается, что тяга к алкоголю связана с дисфункцией дофамин- и опиоидэргической систем и рецепторов глутамата, а аффективные нарушения при алкогольной зависимости связаны с постинтоксикационными изменениями уровня катехоламинов (адреналина, норадреналина, дофамина и серотонина). Таким же образом депрессивные нарушения связаны с истощением эндорфинов и накоплением токсического ацетальдегида. Анти-конвульсанты, будучи рекомендованы для лечения эпилепсии, рассчитаны на длительное и даже постоянное применение, поскольку оно является важнейшим правилом лечебной тактики при данном заболевании. Отсюда следует, что при условии достаточной терапевтической эффективности эти препараты потенциально обладают преимуществами, обеспечивающими возможность длительного поддерживающего противо-рецидивного лечения пациентов с зависимостью от алкоголя.
Из клинической практики известна способность вальпроатов устранять тревогу, дисфорию, тремор. Имеются сведения об их лечебном применении при биполярной аффективной патологии, то есть при маниакальных и депрессивных состояниях. Таким образом, вальпроаты обладают не только противосудорожным, но и психотропным, точнее, эмоциотропным действием,
которое, следовательно, локализуются в области лимбических структур мозга. Этот подход может являться основанием для использования вальпроатов в качестве средства подавления первичного патологического влечения к алкоголю у пациентов с алкогольной зависимостью. Лечебный эффект возникает, как правило, ко 2-3-му дню приема препарата. После редукции основных проявлений патологического влечения к алкоголю доза вальпроатов постепенно снижается до минимальной (300-450 мг в сутки). При длительном поддерживающем лечении, как правило, удается предупредить рецидивы заболевания. Вместе с тем у пациентов отмечаются нормальный сон, достаточный аппетит, хорошая работоспособность. Какие-либо осложнения, а также побочное действие препарата обычно не наблюдаются. Антиконвульсанты особенно эффективны при запойном (периодическом) типе пьянства, предупреждая волнообразные обострения влечения к этанолу. Вальпро-аты пригодны для длительного курсового лечения, не вызывают привыкания и явлений отмены при резком обрыве терапии. При наличии анамнестических данных о судорожных припадках во время прежних абстинентных состояний целесообразно назначение вальпроата натрия до 900 мг в сутки или карбамазепина до 1200 мг в сутки [25].
Антиконвульсанты в надлежащих дозах не вызывают серьезных нежелательных эффектов, которые оказывают нейролептики, и поэтому могут назначаться на длительное время - до нескольких месяцев (дозы карбамазепина - 0,2-0,6 г/сутки, вальпроатов - 0,3-0,9 г/сутки). Как и при любой терапии, необходимо учитывать возможность индивидуальной непереносимости препаратов и их токсического влияния [26].
В будущем при различных видах эпилепсии должны применяться потенциально эффективные средства, купирующие судорожные состояния различного генеза (в том числе и алкогольного) и являющиеся средством их профилактики. Они отличаются от противосудорожных препаратов первой генерации лучшей переносимостью и безопасностью при длительном применении. Вальпроевая кислота в полной мере отвечает этим требованиям [3].
В современной наркологии продолжается обсуждение вопроса целесообразности применения антиконвульсан-тов в дополнение к транквилизаторам
для лечения синдрома отмены алкоголя. Авторы D.R. Spiegel и D. Radac в своей статье [27] описали три клинических случая, в которых для лечения синдрома отмены алкоголя успешно назначали антиконвульсанты как дополнительные средства к лоразепаму. Добавление антиконвульсантов к бензодиазепинам показало, уменьшение тяжести синдрома отмены алкоголя и снижение риска судорожного приступа, а также ускорение выздоровления, особенно у лиц с множественными эпизодами данного синдрома. После дезинтоксикации долгосрочное применение анти-конвульсантов снижает риск рецидива алкогольной зависимости путем снижения влечения к алкоголю после прекращения его приема без формирования зависимости к препарату. Вальпроевая кислота, леветирацетам и габапентин имели определенные преимущества при неотложной и длительной терапии алкогольной зависимости благодаря низкому потенциалу формирования зависимости, хорошему профилю безопасности и присущим им свойствам стабилизатора настроения.
Эффективное лечение острых психозов является одной из актуальных проблем современной психиатрии. Известно, что алкогольные делирии отличаются значительной степенью дезорганизацией психической деятельности, и ко всему прочему, в клинической картине алкогольного делирия отмечаются судорожные припадки. Учитывая полиморфизм и выраженность симптомов алкогольного делирия, необходимо применение комплексного подхода к лечению с назначением дезинтоксикации, витаминотерапии, нейролептиков с избирательным антипсихотическим действием, транквилизаторов, антикон-вульсантов. При выраженном психомоторном возбуждении важным аспектом является быстрое достижение седатив-ного эффекта. Применение седативных нейролептиков в данном случае следует избегать, так как они могут дестабилизировать сосудистый тонус, вызвать коллаптоидные состояния, ухудшить микроциркуляцию, что ведет к затяжному течению алкогольного делирия с его литическим окончанием. Отмечена высокая эффективность вальпроатов в купировании психомоторного возбуждения, нормализации сна, стабилизации эмоционального фона, потенцировании действия транквилизаторов при терапии алкогольного делирия [28].
Таким образом, несмотря на тот факт, что за последние 10 лет на фармацевтическом рынке появилось большое число новых противоэпилептических препаратов, вальпроаты по-прежнему являются наиболее используемым и эффективным лекарственным средством, имеющим широкий диапазон применения и огромный потенциал в психиатрии и неврологии (а именно при депрессиях, синдромах отмены различных ПАВ, для лечения синдрома патологического влечения к ПАВ, вегетативных нарушениях (тремор, инсомния, вазомоторные и секреторные реакции) и поведенческих (психопато-подобных) расстройствах, агрессии). Энкорат Хроно продолжает оставаться одними из препаратов первой линии и «золотым стандартом» при лечении генерализованной и парциальной эпилепсии [29], а наличие локального производства делает Энкорат Хроно самым доступным и хорошо изученным на данный момент вальпроатом.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Meunier H., Carraz G., Meunier Y, Eymard P., Aimard M. // Therapie. - 1963. - Vol.18. - P.435-438.
2. Карпова В.И., Пылаева О.А., Мухин К.Ю., Пе-трухин А.С. // Рус. жур. дет. невр. - 2011. - T.VI, Вып.3. - С.36-46.
3. Полищук Н. // Здоровье Украины ХХ1 век. -2003. - №70. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://health-ua.com/article/19159-primenenie-antikonvulsantov-v-psihiatrii-nevrologii-i-narkologii. - Дата доступа: 02.12.2021.
4. Panayiotopoulos C.P. // Springer - 2007. - P.155-184.
5. Докукина Т.В., Марчук С.А. // Вестник СМУС74. - 2016. - №2 - C.13. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https://cyberleninka.ru/
article/n/kliniko-epidemiologicheskie-harakteristiki-rasstroystv-autisticheskogo-spektra-v-respublike-belarus. - Дата обращения: 19.10.2021.
6. Голланд В.Б., Казаковцев Б.А., Максутова А.Л. Переход на МКБ-10 и динамика показателей распространенности эпилепсии в России // XIII Съезд психиатров России. - М., 2000. - C.12.
7. Зенков Л.Р. Современное лечение эпилепсии. - М., 2003. - 416 с.
8. Зенков Л.Р. // Вестн. эпилептол. - 2004. - №1. -С.7-11.
9. Guerrini R., Belmonte A., Genton P. // Epilepsia. -1998. - Vol.39, Suppl.3. - P.2-10.
10. Фрейдкова Н.В., Пылаева О.А., Мухин К.Ю. // Русский журнал детской неврологии. - 2015. -Т.10, №3. - С.37-42.
11. Marson A.G., et al. // Lancet. - 2007. - Vol369. -P.1016-1026.
12. Листок вкладыш по медиинскому применению лекарственного средства Энкорат Хроно 300 [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// rceth.by/NDfiles/instr/15_03_2359_p.pdf. - Дата доступа: 19.12.2021.
13. Пизова Н.В. // Мед. совет. - 2019. - №9. [Электронный ресурс]. - Режим доступа: https:// cyberleninka.ru/article/n/epilepsiya-i-kognitivnye-narusheniya-kakoy-antikonvulsant-vybrat. - Дата доступа: 14.12.2021.
14. Cipriani A., Reid K., Young A.H., Macritchie K., Geddes J. // Cochrane Database Systematic Rev. - 2013. - Iss.10. Art. No.: CD003196. doi: 10.1002/14651858.CD003196.pub2.
15. Tomasson H. // Acta Psychiatrica Scandinavica. -1938. - Vol.13, N4. - P.517-526.
16. Паничева Е.В. // Журнал невропатологии и психиатрии. - 1982. - Т.82, №4. - С.557-564.
17. Александров А.А. // Мед. новости. - 2007. -№12. - С.7-12.
18. Клинический протокол оказания медицинской помощи пациентам с психическими и поведенческими расстройствами (утвержден приказом
Министерства здравоохранения Республики Беларусь от 31.12.2010 №1387).
19. Geddes J.R., Calabrese J.R., Goodwin G.M. // Br J. Psychiatry. - 2009. - Vol.194. - P.4-9.
20. Ушкалова А.В., Костюкова Е.Г., Мосолов С.Н. Проблемы диагностики и терапии биполярной депрессии: от доказательных научных исследований к клиническим рекомендациям // Биологические методы терапии психических расстройств. Доказательная медицина - клинической практике: монография / Под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2012. - C.529-553.
21. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г. Биполярное аффективное расстройство // Нац. рук-во «Психиатрия» / под ред. Ю.А. Александровского, Н.Г. Не-знанова. - М., 2018. - C.704-799.
22. Мосолов С.Н., Костюкова Е.Г., Кузавкова М.В. Биполярное аффективное расстройство: диагностика и терапия / под ред. С.Н. Мосолова. - М., 2008. - C.15.
23. Wang Y, Xia J., Helfer B., Li C., Leucht S. // Cochrane Database Systematic Rev - 2016. -Vol.11. - P.004028-004028
24. Landmark C.J. // CNS Drugs. - 2008. - Vol.22, N1. - P.27-47.
25. Альтшулер В. Б., Кравченко С. Л., Чередниченко Н. В. // Нейропсихотропные препараты: C6. докл. симпозиума. - М., 1994. - С.149-153.
26. Иванец Н.Н., Кинкулькина М.А. // Новости медицины и фармации. - 2001. - №15-16.
27. Alcohol withdrawal: when to choose an adjunctive anticonvulsant // Current Psychiatry. - 2010. - Vol.9, N4. - P.27-28, 35-39.
28. Шайхысламова Н.К., Оспан Т.Б., Лободен-ко А.Г., Садыкова Б.К. // Вопросы ментальной медицины и экологии. - 2007. - №3. - С.42-43.
29. Авакян Г.Г., Бадалян О.Л., Бурд С.Г. [и др.] // Эффективная фармакотерапия. - 2009. - №19. -С.48-53.
30. Hirschfeld R.M., Lewis L., Vornik L.A. // J. Clin. Psychiatry. - 2003. - Vol.64, N2. - P.161-174.
Поступила 28.01.2022 г.
Уважаемые авторы!
Мы не просто публикуем Ваши статьи, но и активно продвигаем их в интернете! В частности, все авторы получают фрагменты окончательной версии журнала, который является электронным оттиском статьи в формате ПДФ. Электронный оттиск своей публикации Вы можете использовать для обмена публикациями по электронной почте и в сетях со своими отечественными и зарубежными коллегами. Это повысит Ваш имидж, цитируемость, ускорит внедрение полученных результатов в практику.
Подключайтесь к разработанной нами системе обмена публикаций.
Рекомендуем Вам также заказать размещение полного текста Вашей статьи на нашем сайте, имеющем посещаемость более 200 тысяч в месяц из 120 стран мира, возможно дополнительное размещение перевода Вашей статьи на английском языке.
Адрес для переписки: 220004, г. Минск, ул. Короля, д. 51, офис 22 Телефоны редакции: (+375 17) 374-07-02; (+375 29) 695-94-19 (Velcom)
E -mail: mednovosti1995@mail.ru
