CC BY
404
И ВОПРОСЫ АТТЕСТАЦИИ И ПОВЫШЕНИЯ КВАЛИФИКАЦИИ
Окскарбазепин: особенности фармакокинетики и эффективность в терапии психических расстройств
Ассанович М.А.
Гродненский государственный медицинский университет, Беларусь
Assanovich M.A.
Grodno State Medical University, Belarus
Oxcarbazepine: pharmacokinetics and efficacy in treatment of mental disorders
Резюме. Нормотимические препараты широко применяются в психиатрии в терапии аффективных расстройств. К основным нормоти-мическим средствам относятся литий, вальпроаты, ламотриджин, карбамазепин. Назначение перечисленных препаратов сопряжено с выраженными побочными эффектами и нежелательным лекарственным взаимодействием. Окскарбазепин представляет собой модифицированный вариант карбамазепина. Особенности фармакокинетики окскарбазепина обусловливают лучшую переносимость и отсутствие выраженного лекарственного взаимодействия, присущего карбамазепину. В дозе 600-2400 мг в сутки окскарбазепин показал высокую эффективность в терапии острой мании, биполярного аффективного расстройства, шизоаффективного расстройства, импульсивности, агрессии, аддиктивных нарушений.
Ключевые слова: окскарбазепин, нормотимики, фармакотерапия, психические расстройства.
Медицинские новости. — 2020. — №10. — С. 31—34. Summary. Normotymic medications are widely used in psychiatry in the treatment of affective disorders. The main normotimic medications include lithium, valproate, lamotrigine, carbamazepine. Administration of these medications is associated wtth severe side effects and undesirable drug interactions. Oxcarbazepine is a modified version of carbamazepine. Pharmakokinetics of oxcarbazepine determine the best tolerance and lack of pronounced drug interaction inherent in carbamazepine. At a dose of 600-2400 mg per day, oxcarbazepine is highly effective in the treatment of acute mania, bipolar affective disorder, schizoaffective disorder, impulsivity, aggression, and addictive disorders. Keywords: oxcarbazepine, normotimics, pharmacotherapy, mental disorders. Meditsinskie novosti. - 2020. - N10. - P. 31-34.
Антиконвульсанты применяются в психиатрической практике с 1970-х годов. В последние годы получены данные о механизмах действия антиконвульсантов при различных психических расстройствах. Установлено, что препараты данной группы, подобно литию, оказывают положительное влияние на нейропластичность и структурную эластичность головного мозга. Механизмы действия включают влияние на биосинтез инозитола, цАМФ, ней-ротрофический фактор, внеклеточный киназный путь, обмен арахидоновой кислоты, цитропротективные протеины. Антиконвульсанты вызывают тормозящие эффекты в амигдалярной области, снижая возбудимость нейронов, устраняют склонность к импульсным разрядам, регулируют эмоциональную возбудимость. Положительные эффекты назначения антиконвульсантов установлены при алкогольной и кокаиновой зависимостях, зависимости от транквилизаторов и седативных препаратов, при табакокурении, тревожных и посттравматическом стрессовом расстройствах, состояниях возбуждения при деменции, нейропати-ческой боли, шизофрении, биполярной и униполярной депрессии, расстройствах личности [3, 7].
В психиатрии антиконвульсанты относятся к группе стабилизаторов на-
строения (нормотимиков). Нормотими-ческие препараты широко применяются в терапии биполярного аффективного расстройства (БАР), шизоаффективного расстройства, циклотимии. Препараты проявляют терапевтический эффект в редукции острой мании, профилактике мании и депрессии, поддерживающей терапии БАР [5].
Неутвержденное назначение (офф-лейбл) нормотимических препаратов все шире используется в психиатрии, принося облегчение эмоциональных нарушений у пациентов, несмотря на недостаточное понимание механизмов и особенностей их действия. При этом литий, препарат номер один среди нор-мотимиков, практически не используется в таких случаях вследствие сложности контроля узкого терапевтического окна и побочных эффектов. Другие препараты этой группы применяются достаточно часто при многих психических расстройствах в качестве адъюнктивного лечения эмоциональных перепадов, импульсивных реакций, раздражительности, внутреннего напряжения и агрессии. Такой вариант назначения требует, прежде всего, безопасного выбора дозировок и контроля возможных побочных действий. Преимущество отдается средствам с более безопасным профилем действия [6].
К группе нормотимических препаратов до настоящего времени относились в основном четыре средства: литий, производные вальпроевой кислоты, ламотриджин и карбамазепин. Все перечисленные препараты имеют свои достоинства и недостатки.
Литий в мировой психиатрии остается «золотым стандартом» терапии БАР являясь наиболее изученным нормоти-миком [12]. К преимуществам препарата относятся высокая терапевтическая эффективность, способность увеличивать продолжительность жизни пациента, предотвращая суициды и снижая риск смерти от сердечно-сосудистых осложнений. Литий также оказывает положительный эффект на когнитивные функции при БАР, предотвращает развитие деменции у пациентов с депрессией. Однако положительные действия едва ли не перечеркиваются его отрицательными сторонами, значительно ограничивающими широкое применение препарата [6]. Результаты исследований последних десятилетий показывают, что только небольшая часть пациентов принимает литий в рамках длительного поддерживающего лечения [12]. Прием лития вызывает множество побочных эффектов: седацию, снижение концентрации внимания, ухудшение памяти, сухость во рту, дрожь рук, увеличение
№10 • 2020
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
аппетита и массы тела, полидипсию, полиурию, тошноту, диарею, псориати-ческие высыпания, акне. Перечисленные побочные эффекты плохо переносятся пациентами и существенно снижают ком-плайенс, согласие принимать препарат. К серьезным побочным эффектам лития относят гипотиреоз, нефротоксичность и кардиотоксичность. Нефротоксический эффект может привести к почечной недостаточности. Кардиотоксический эффект заключается в слабости синусового узла. Для предотвращения развития указанных побочных реакций следует строго контролировать концентрацию препарата в крови, которая должна находиться в узком терапевтическом диапазоне. Литий эффективен при чистой мании и предупреждает развитие маниакальных и депрессивных эпизодов. При быстрых циклах, смешанных состояниях он менее эффективен. При смешанных состояниях антиконвульсанты превосходят его по эффективности [6].
Вальпроаты, ламотриджин и карба-мазепин представляют собой основные альтернативы литию в терапии острой мании [12]. По сравнению с литием вальпроаты менее токсичны и имеют более широкий терапевтический индекс. Побочные эффекты приема вальпроатов включают увеличение массы тела, тремор, седацию, когнитивные нарушения, тошноту, диарею. К серьезным побочным эффектам относятся повреждение печени, панкреатит. Также отмечаются тромбоцитопения, эндокринные нарушения у женщин, связанные с поли-кистозом яичников. Вальпроаты мягко угнетают систему цитохрома Р450 и связываются с белками плазмы крови, что может приводить к лекарственным взаимодействиям. Например, совместное назначение вальпроатов с ламо-триджином повышает концентрацию последнего в крови [6].
Ламотриджин обладает эффективностью только в предупреждении эпизодов депрессии, в острых состояниях он слабо эффективен. Побочные реакции ламотриджина включают головную боль, тремор, сонливость, головокружение, а также сыпь на коже. В редких случаях встречается злокачественная экссуда-тивная эритема (синдром Стивенса -Джонсона). В связи с риском появления сыпи и синдрома Стивенса - Джонсона рекомендуется медленное наращивание дозировок. В целом, врачам следует избегать упрощенного и необдуманного назначения ламотриджина, а пациенту
нельзя самостоятельно увеличивать дозу препарата. В последние годы появились данные, что длительное время отрицательные и опасные эффекты ламотриджина замалчивались в маркетинговых целях, эффективность препарата переоценена с целью создания его положительного образа [6]. Совместное назначение ламотриджина и вальпроатов вызывает повышение концентрации ла-мотриджина и увеличивает риск развития синдрома Стивенса - Джонсона. В связи с этим рекомендуется уменьшение дозировки ламотриджина наполовину с медленным подбором минимальной терапевтической дозы [5].
Карбамазепин имеет сходный с валь-проатами уровень эффективности в профилактике и терапии БАР. Важной негативной особенностью карбамазе-пина является выраженное влияние на систему цитохрома Р450 в печени, что приводит к снижению эффективности и концентрации в крови других лекарственных препаратов [5, 12]. В связи с этим его использование проблематично у пациентов, состояние которых требует назначение более одного препарата. Метаболиты карбамазепина могут оказывать нейротоксическое действие. Вследствие отмеченных особенностей не рекомендуется назначение карба-мазепина в комбинации с вальпроа-тами и ламотриджином [6]. Побочные действия карбамазепина включают седацию, двоение в глазах, атаксию и головокружение. Он оказывает влияние на функции печени подобно вальпроа-там. Редко прием препарата вызывает агранулоцитоз (1 на 575 000 случаев) и синдром Стивенса - Джонсона (1 на 10 000 случаев) [6]. Исходя из своих особенностей, карбамазепин рекомендуется в качестве нормотимика у молодых пациентов со смешанными аффективными эпизодами либо с эпизодами выраженной мании в анамнезе [6].
С целью устранения недостатков, ограничивающих широкое применение карбамазепина, разработан его модифицированный вариант - окскарбазепин (зарегистрирован в Республике Беларусь под названием «Оксетол», производитель - компания «Санфарма»). Окс-карбазепин создан путем структурного изменения формулы карбамазепина с намерением избежать образования метаболитов, вызывающих нежелательные побочные эффекты [12]. В организме он преобразуется в моногидроксиметабо-лит, который вызывает меньше побочных
эффектов и практически лишен лекарственных взаимодействий. В связи с этим применение окскарбазепина вместо кар-бамазепина в качестве стабилизатора настроения имеет широкие перспективы. Американская психиатрическая ассоциация рекомендует окскарбазепин как альтернативу литию и вальпроатам [11].
Молекула окскарбазепина имеет трициклическую структуру подобно молекуле карбамазепина и дополнительный атом кислорода в десятой позиции центрального кольца. Несмотря на незначительные отличия в химической структуре, пути метаболизма обоих препаратов значительно различаются [2, 12].
Карбамазепин окисляется системой цитохрома Р450 и тем самым преобразуется в эпоксид, который и вызывает множество побочных действий. Валь-проаты угнетают активность фермента, гидролизирующего эпоксид, в связи с чем при совместном назначении с кар-бамазепином могут усилить побочные эффекты последнего. Окскарбазепин метаболизируется цитосолическими энзимами до моногидроксидеривата, определяющего его антиконвульсивный эффект. Эпоксид, вызывающий токсические побочные эффекты, в этом случае не образуется. Моногидроксиметаболит имеет линейную фармакокинетику. Только 40% метаболита связывается с белками плазмы. Это означает, что при назначении окскарбазепина с другими препаратами, связывающимися с белками плазмы, маловероятно наступление клинически значимых замещений. Биодоступность и фармако-кинетика не зависят от приема пищи [2]. Моногидроксиокскарбазепин проходит конъюгацию с глюкоуронидом и выводится почками. Как окскарбазепин, так и моногидроокскарбазепин являются активными агентами. Таким образом, метаболизм окскарбазепина не включает стадию образования эпоксида, что улучшает переносимость препарата и значительно снижает лекарственные взаимодействия, свойственные карба-мазепину [14].
Окскарбазепин быстро и полностью абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме достигается через 1-3 часа после приема однократной дозы. Концентрация препарата в плазме до-зозависима и возрастает линейно при увеличении дозы. Если препарат принимается дважды в день, то стабильная концентрация в плазме достигается
после 3-4 доз. У лиц пожилого возраста в связи с уменьшенным клиренсом мочи при приеме одной и той же дозы концентрация препарата выше, чем у лиц молодого возраста. Метаболит моно-гидроксиокскарбазепин в умеренной степени связывает белки плазмы и имеет незначительные лекарственные взаимодействия с некоторыми препаратами: фенитоином и варфарином. Период полувыведения составляет 8-10 часов. Все метаболиты препарата выводятся с мочой [12].
Окскарбазепин в крайне низкой степени индуцирует печеночную систему цитохрома Р450, обнаруживая лишь незначительное лекарственное взаимодействие. В отличие от карбамазепина, совместное назначение с которым ингибиторов системы цитохрома Р450 усиливает его токсические свойства, метаболизм окскарбазепина не изменяется при назначении эритромицина, циметидина. Типичные лекарственные взаимодействия, характерные для карбамазепина, полностью отсутствуют. В связи с этим окскарбазепин не изменяет концентрацию других нормотимических и противосудорожных препаратов. Верапамил снижает концентрацию моногидроксиметаболита в плазме крови на 20%. В присутствии индукторов ферментных систем печени, например, карбамазепина, фенитоина, барбитуратов, метаболизм окскар-базепина усиливается на 30-40%. Сам окскарбазепин является слабым индуктором энзимных систем. Прием препарата не изменяет концентрацию женских и мужских половых гормонов [10]. В отличие от вальпроатов и кар-бамазепина в умеренных дозировках (менее 900 мг/сутки) он не оказывает влияние на уровень половых гормонов и не вызывает эндокринных нарушений у мужчин [13]. В больших дозировках окс-карбазепин оказывает избирательное подавление системы CYP2C19, что обусловливает повышение концентрации в плазме фенитоина и фенобарбитала при их совместном приеме. Поэтому следует быть внимательным при комбинированном назначении больших доз окскарбазепина и фенитоина. Концентрация последнего может повыситься в присутствии окскарбазепина на 40% [2]. Единственное лекарственное взаимодействие отмечено с оральными контрацептивами, концентрация которых в крови снижается при приеме окскарбазепина. В связи с этим женщи-
нам, принимающим данный и контрацептивные препараты, следует увеличить дозу последних. Как и в случае с другими препаратами, для окскарбазепина не известен профиль безопасности при беременности. Беременным не следует его принимать [14].
Окскарбазепин назначается дважды в день. Устойчивая концентрация моногидроксидеривата достигается в течение 2-3 дней. Препарат может приниматься до или после еды. Вследствие почти полного выделения почками, у пациентов с серьезной почечной патологией требуется коррекция дозировки. Если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, то период полувыведения препарата удлиняется в два раза. Поэтому пациентам с таким клиренсом креатинина следует снижать дозу окскарбазепина на 50%. Не требуется снижение дозы лицам с нарушениями функции печени и пожилым пациентам без патологии почек. Клиренс препарата повышен у детей от 2 до 5 лет, в связи с чем рекомендуется повышать суточную дозу препарата пациентам данного возраста на 30% [2].
Окскарбазепин блокирует чувствительные к напряжению натриевые и кальциевые каналы. В отличие от карбамазепина, блокирующего кальциевые каналы 1-типа, окскарбамазепин действует на кальциевые каналы Р-, R-типов. Препарат блокирует натриевые каналы в меньшей концентрации по сравнению с карбамазепином [12]. Блокировка каналов приводит к стабилизации мембран и подавлению повторяющейся активности нейронов [15]. Окскарбазепин ингибирует постсинап-тические глутаматергические потенциалы нейронов стриатума, обусловливая также анальгезирующий эффект при нейропатической боли [12, 15].
В целом, прием окскарбазепина вызывает меньше побочных эффектов по сравнению с карбамазепином. Препарат лучше переносится пациентами. Побочные эффекты носят преходящий характер и в большинстве случаев возникают в начале лечения. К ним относятся тошнота, рвота, седация, помутнение зрения, головокружение, головная боль, усталость, диарея, запор, атаксия, гипо-натриемия и поражения кожи. Влияние на когнитивные функции минимальное. Препарат не изменяет гематологические показатели. В большинстве исследований побочные эффекты отмечались с частотой не больше 10%.
Пациенты с гиперчувствительностью к карбамазепину с вероятностью 25-30% могут иметь гиперчувствительность к окскарбазепину. Как и в случае с карба-мазепином, при приеме окскарбазепина может отмечаться гипонатриемия. Риск ее возникновения зависит от возраста: у детей - крайне редко, у пожилых пациентов - 7%. Окскарбазепин не повышает концентрацию антидиуретического гормона в крови [2]. Гипонатриемия возникает в связи с повышением чувствительности почечных канальцев к действию антидиуретического гормона, возможно также прямое действие препарата на дистальные канальцы. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно и не требует коррекции, в случае необходимости купируется снижением дозировки или ограничением количества выпиваемой жидкости. Нет необходимости мони-торирования уровня натрия в крови у большинства пациентов [14]. Несмотря на отсутствие риска развития тяжелой гипонатриемии, следует быть осторожным и контролировать уровень натрия у пожилых пациентов в случаях совместного с окскарбазепином назначения диуретиков, антипсихотических препаратов и антидепрессантов, а также у лиц, потребляющих большие объемы жидкости [2].
Среди психиатрических пациентов, по данным ряда исследований, получено следующее распределение побочных эффектов: утомляемость (16%), головокружение (7%), тошнота и рвота (15%), атаксия (8%), седация (40-67%), бессонница (11%), тремор (28%), головная боль (5-7%), сухость во рту (11%), запор (16%), парестезии (2%), диплопия (2%), когнитивные трудности (5-23%). Многие пациенты в этих исследованиях принимали наряду с окскарбазепином другие препараты [12].
В сравнительных контролируемых исследованиях показано, что переносимость окскарбазепина лучше по сравнению с фенитоином и вальпроатами. Кожные высыпания встречаются не более, чем у 10% пациентов [9]. Препарат обладает лишь 25-30%-й перекрестной чувствительностью к кожным осложнениям, вызванным карбамазепином. В связи с этим он может назначаться пациентам, у которых карбамазапин вызывает кожные высыпания [14].
В целом, переносимость, частота и выраженность побочных эффектов от приема окскарбазепина зависят
№10 • 2020
МЕДИЦИНСКИЕ НОВОСТИ
от суточной дозы, режима терапии (монотерапия, адъюнктивная терапия), возраста пациента. В исследованиях терапии лиц с впервые выявленной эпилепсией частота выбывания в связи с побочными эффектами составила 2-14% на средней дозе 1 грамм в сутки. Не обнаружено изменений со стороны крови, печени и почек. В подавляющем большинстве случае гипонатриемия имела умеренный характер и протекала бессимптомно [2].
Окскарбазепин нашел широкое применение в терапии аффективных расстройств, прежде всего, БАК? а также шизоаффективного расстройства и монополярной депрессии [2, 12]. Его преимущество по сравнению с кар-бамазепином состоит в широкой возможности комбинированной терапии с минимальным риском лекарственных взаимодействий. Как известно, карбама-зепин увеличивает клиренс вальпроатов, ламотриджина, галоперидола, трицикли-ческих антидепрессантов, бензодиазе-пинов, клозапина, оланзапина. В связи с этим комбинирование карбамазепина с вальпроатами не дает возможности достижения высокой нетоксичной дозы последних. В присутствии карбамазепи-на выведение из организма клозапина возрастает на 65-85%, что значительно снижает его эффективность. С другой стороны, флуоксетин и вальпроаты подавляют метаболизм карбамазе-пина, что усиливает его токсичность. Совместное назначение карбамазепи-на и лития увеличивает токсические эффекты последнего. Окскарбазепин лишен описанных выше нежелательных реакций. В исследованиях показано, что замена карбамазепина на окскар-базепин в комбинированной терапии повышает концентрацию в плазме вальпроатов, клозапина, циталопрама, галоперидола [2].
Окскарбазепин эффективен в лечении острой мании, обнаруживает определенную эффективность в терапии острой биполярной депрессии, резистентного БАР также в поддерживающей терапии БАР. Анализ литературных данных позволяет рекомендовать препарат в моно-или комбинированной терапии пациентов с острой манией, обнаруживших неэффективность или недостаточный эффект лечения литием, вальпроатами, атипичными антипсихотиками. Окскарба-зепин показал терапевтический эффект в редукции мании в дозе 1800-2400 мг в сутки. Его эффективность не отлича-
лась от эффективности галоперидола, лития, вальпроатов [2, 12, 15]. Терапевтическая доза препарата находится в диапазоне от 300 до 3000 мг делится на два приема. Чаще всего диапазон дозировок составляет от 600 до 2400 мг в сутки. Стартовая доза должна быть 150 мг дважды в день и увеличиваться в течение нескольких дней до максимальной дозы 2400 мг в сутки с учетом клинического эффекта и побочных действий. Препарат рекомендуется использовать как в монотерапии, так и в комбинации с литием, антидепрессантами, другими нормотимиками в случаях резистентного БАР или шизоаффективного расстройства [12]. Помимо нормотими-ческого эффекта у пациентов с БАР окскарбазепин повышает уровень нейротрофического фактора BDNF, что улучшает нейропластичность головного мозга и предупреждает обострения [9].
В двойном слепом рандозимиро-ванном исследовании показана эффективность окскарбазепина в редукции импульсивности в профилактической терапии БАР совместно с литием. Также отмечена эффективность препарата в профилактике депрессивных эпизодов при БАР, резистентных к профилактике литием. В профилактических целях пациенты принимали окскарбазепин в дозе 1200 мг/сутки, при этом не отмечая существенных побочных эффектов. Назначение окскарбазепина никак не повлияло на концентрацию лития в крови [15].
Следует отметить, что окскарбазепин подобно карбамазепину демонстрирует седатирующий клинический профиль. В связи с этим лучший терапевтический результат достигается у пациентов, находящихся в активном состоянии в случаях аномально повышенного настроения, тревоги, бессонницы, возбуждения, агрессии [11].
В заключение отметим еще некоторые эффекты окскарбазепина в терапии психических расстройств. В дозе 15001800 мг препарат оказался эффективен в профилактике обострения алкогольной зависимости [10]. На моделях животных показано редуцирующее действие окскарбазепина на обсессивно-ком-пульсивную симптоматику. Данный эффект связывается с потенцирующим влиянием на уровень серотонина и белка CREB в гиппокампе [1]. Отмечена эффективность в уменьшении возбуждения и ажитации у детей с расстройствами аутистического
спектра [4]. В дозах 1200-1800 мг/сутки препарат обнаружил эффективность в редукции импульсивности при нервной булимии, в дозе 1200 мг/сутки показал эффективность в терапии трихотиломании [8].
Таким образом, окскарбазепин зарекомендовал себя как препарат, обладающий высокой эффективностью в терапии аффективных расстройств и расстройств, имеющих в своем патогенезе аддиктивный, пароксизмальный и компульсивный компоненты. Препарат обладает лучшей переносимостью и фармако-динамикой по сравнению с другими нормотимическими препаратами, хорошо переносится, не вызывает нежелательных явлений при ступенчатом повышении дозировки, имеет низкий уровень лекарственного взаимодействия, не оказывает влияния на концентрацию других препаратов при комбинированном назначении.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Arora T, Bhowmik M., Khanam R., et al. // Behavioural Brain Research. - 2013. - Vol.247. -P.146-152.
2. Beydoun A., Kutluay E. // Expert Opin. Pharmacotherapy. - 2001. - Vol.3, N1. - P.59-71.
3. Bowden C.L. // Bipolar Disorders. - 2009. -Vol.11. - P.20-33.
4. Douglas J.F, Sanders K.B., Benneyworth H., et al. // J. Autism Development Disorders. - 2013. -Vol.43. - P.1243-1247.
5. Farinde A. // Pharma Imnnovation. - 2013. - Vol.2, N2. - P.91-95.
6. Ghaemi N. Clinical Psychopharmacology: Principles and Practice. - Oxford University Press, 2019.
7. Heinz C.R., Grunze M.D. // Clinical Neuroscience. -2008. - Vol.10. - P.77-89.
8. Leombruni P., Gastaldi F, Lavagnino L., et al. // Advances Therapy. - 2008. - Vol.25, N7. - P.718-724.
9. Maiti R., Mishra B.R., Jowhar J., et al. // Clin. Psychopharmacol. Neurosci. - 2017. - Vol.15, N2. -P.170-176.
10. Martinotti G., Nicola M.D., Romanelli R., et al. // Human Psychopharmacology: Clinical and Experimantal. - 2007. - Vol.22. -P.149-156.
11. Mazza M., Nicola M.D., Martinotti G., et al. // Expert Opin. Pharmacotherapy. - 2007. - Vol.8, N5. - P.649-656.
12. Pratoomsri W., Yatham L.N., Bond D.J., et al. // Canadian J. Psychiatry. - 2006. - Vo.51, N8. -P.540-545.
13. Rattya J., Turkka J., Pakarinen A.J. // Neurology. -2001. - Vol.56. - P.31-36.
14. Shovron S. // Seizure. - 2000. - Vol.9. - P.75-79.
15. Vieta E., Cruz N., Garci'a-Campayo J., et al. // Int. J. Neuropsychopharmacol. - 2008. - Vol.11. -P.445-452.
Поступила 26.06.2020 г.
