CC BY
17
ЛЕКЦИИ
© Коллектив авторов, 2004
В.И. Карташева, Г.И. Донов, Т.М. Фоменко
СОВРЕМЕННАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ
У ДЕТЕЙ
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
В современных условиях терапия при ревматических заболеваний (РЗ), в том числе и при системной красной волчанке (СКВ), претерпела определенные изменения, отчасти потому, что появился ряд новых лекарственных препаратов, отчасти из-за изменившейся оценки тех, которые применялись ранее. Незыблемыми остались следующие два положения. Первое — наиболее активной должна быть начальная терапия острого периода, второе — после стихания активности в хронический период СКВ длительно осуществляется поддерживающая терапия, направленная на подавление иммунной активности и предупреждение рецидива СКВ.
Терапия острого периода. Начальная терапия острого периода, нацеленная на подавление имму-новоспалительной активности РЗ и устранение сопутствующих ей нарушений, заключается в назначении кортикостероидов, главным образом пред-низолона (П) внутрь в средних (1,0—1,2 мг/кг/сут) или больших (1,5—2,0 мг/кг/сут) дозах, но не более 60 мг/сут. Однако в настоящее время П в любых дозах редко используется традиционно внутрь в виде монотерапии. Широкое признание получила так называемая 4-компонентная терапия, включающая П, азатиоприн, гепарин и курантил (дипи-ридамол) [1].
В сравнительных исследованиях, проведенных нами в 4 группах больных (средний возраст 12 лет) волчаночным нефритом выраженной формы, большей частью с нефротическим синдромом (больные с латентной формой нефрита в исследование не включались), самый высокий эффект лечения установлен у больных 4-й группы, получавших П внутрь в средних дозах и одновременно азатиоприн по 2 мг/кг/сут, гепарин подкожно каждые 8 ч по 3000 ЕД и куран-тил в качестве антиагреганта по 8—10 мг/кг/сут, по сравнению с больными 3-й группы, получавшими П и азатиоприн, больными 2-й группы, получавшими П в больших дозах в виде монотерапии, и больными 1-й группы, получавшими П в средних дозах в виде монотерапии. У больных 4-й группы
установлен положительный эффект по всем трем почечным критериям активности: достоверный прирост объема клубочковой фильтрации, 2-кратное уменьшение патологии мочевого осадка и про-теинурии; у них чаще удавалось снизить активность нефрита до минимальной и получить почечную ремиссию. У них реже возникали рецидивы в первые 2 года лечения и самой высокой была выживаемость в первые 3 года от начала нефрита [2].
Несмотря на все сказанное, многие клиницисты считают, что по сравнению со всеми видами пере-численного лечения преимущество имеет пульс-терапия метилпреднизолоном (МП), который вводят внутривенно в мегадозах (20—30 мг/кг для одной инфузии) пульсом, т.е. за 20—40 мин, однократно в сутки в течение 3 дней подряд. При этом больной получает маленькую дозу П (5—10 мг/сут) внутрь [3]. Лечение ограничивается максимально двумя 3-дневными курсами внутривенно вводимого МП по 500—1000 мг на один пульс. Высказывания о преимуществах пульс-терапии МП нам удалось подтвердить при лечении больных волчаночным нефритом с нефротическим синдромом [4].
У части больных в начальном периоде СКВ на высоте его активности приходится проводить интенсивную терапию, используя плазмаферез синхронно с пульс-терапией циклофосфамидом (ЦФ). Использование плазмафереза предусматривает экстракорпоральное очищение крови от эндогенных токсинов, иммунокомпетентных белков, провос-пали-тельных и прокоагулянтных субстанций путем механического удаления их из кровотока. Он также нацелен на стимуляцию антителопродуцирующих В-клеток, так как доказано, что удаление антител из кровотока приводит к повышенной их пролиферации В-клетками [5]. Применение пульс-терапии ЦФ и продиктовано необходимостью дополнительной иммуносупрессии при проведении плазмафереза у больных с иммунообусловленным заболеванием, чтобы избежать синдрома рикошета — ресинтеза антител и циркулирующих иммунных комплексов
66
ПЕДИАТРИЯ № 6, 2005 г.
с подъемом их уровня выше исходного. Необходимо отметить, что в начальном периоде РЗ именно ЦФ имеет преимущества, так как является наиболее сильным ингибитором В-клеток, благодаря чему синтез аутоантител оказывается в пределах нормы, а иммуновоспалительный процесс подавленным [3].
Эта синхронная терапия, предложенная впервые немецкими учеными для больных быстро прогрессирующим гломерулонефритом, схематично представлена на рис. 1. Как видно из рис. 1, сначала в течение 3 дней подряд ежедневно проводится по одному сеансу плазмафереза. На 3-й день, через 6 ч после окончания плазмафереза, когда пролифери-рующие В-клетки наиболее уязвимы и чувствительны к действию цитостатика, осуществляют пульсте-рапию ЦФ из расчета 12 мг/кг массы больного для однократной инфузии пульсом (за 20—40 мин), если креатинин крови не более 0,53 ммоль/л. В противном случае дозу ЦФ уменьшают вдвое [6]. Внутривенное введение ЦФ пульсом повторяют на 4-й и 5-й дни лечения. На этом начальная фаза синхронной терапии заканчивается. Далее плазмаферез с последующим однократным пульсом ЦФ через 6 ч проводят каждый 3-й или 4-й день недели еще в течение 3 недель, продолжая традиционный прием П внутрь в дозе 1 мг/кг/сут.
Рис. 1. Схема синхронной тарапии ревматических заболеваний высокой кризовой активности*. * по данным [6].
В ряде случаев, при быстром снижении активности болезни, быстром купировании криза от поддерживающих сеансов плазмафереза можно отказаться, ограничившись 5-дневным курсом синхронной терапии [7]. Тем не менее активная терапия традиционным способом, то есть путем приема П внутрь в прежней дозе с цитостатиком, продолжается до 2—3 мес.
По нашим данным, синхронная терапия оказалась эффективной при всех редких, но прогностически неблагоприятных формах РЗ, перечисленных выше, при СКВ высокой и кризовой активности, при миопатическом кризе у больных дерматомиозитом, у 79% больных волчаночным нефритом нефро-тической формы, у всех больных быстро прогрес-
сирующим люпус-нефритом. Однако она нецелесообразна при высоком индексе склероза и наличии признаков дизэмбриогенеза почечной ткани в неф-робиоптате [8, 9].
Наряду с вышеизложенным необходимо сказать, что у детей с РЗ, осложненным вторичной инфекцией (рис. 2), или имевших контакт с больным острым респираторным заболеванием, интенсивно проводимому иммуносупрессивному лечению и особенно синхронной терапии, как наиболее агрессивной, должна предшествовать 5-дневная антибактериальная терапия с учетом нефротоксичности антибиотика и скорости клубочковой фильтрации, у больных с вирусассоциированной СКВ — в сочетании с противовирусным препаратом. У этих больных по окончании интенсивного иммуносупрессив-ного лечения уместно использовать внутривенно инфузируемый иммунный глобулин (ИГВИ), чтобы подавить оставшуюся активность РЗ и одновременно устранить инфекционное осложнение.
Наряду с активной иммуносупрессивной терапией у всех больных широким планом проводится симптоматическая и корригирующая терапия, направленная на выравнивание водно-электролитного баланса, гомеостаза и гемокоагуляции, устранение артериальной гипертензии. Из числа анти-гипер-тензивных средств хорошо зарекомендовали себя ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), в том числе каптоприл, капотен, капо-зид, эналоприл и др.
В последнее время считается, что наряду с антигипертензивным действием ингибиторы АПФ оказывают и нефропротективный эффект, устраняя внутриклубочковую гипертензию, гиперфильтрацию и проявляя антипротеинурические свойства, то есть ликвидируя факторы, являющиеся неиммунными причинами прогрессирования гло-мерулонефрита [10]. В работах отечественных нефрологов говорится, что ингибиторы АПФ целесообразно использовать у больных гломерулонефритом и при отсутствии артериальной гипертензии, рассчитывая на их нефропротективный эффект [11]. Нефропро-тективными свойствами обладают также гепарин, дипиридамол и гиполипидемические препараты (хо-лестирамин, пробукол), равно как и гипохолестери-немическая диета [12].
Поддерживающая терапия проводится в хронический период Р3, после окончания начального активного лечения. Ее цель — подавить тлеющую активность РЗ и предупредить возможность его обострения. При этом базовым препаратом остается П в постепенно снижающейся дозе до минимально возможной (5—10 мг/сут). Для усиления иммуно-супрессивного и противовоспалительного потенциала П к нему добавляют один из цитостатиков. До недавней поры с этой целью шире всего использовался азатиоприн. Он оказался безопасным даже при очень длительном применении в дозе 2 мг/кг/сут, так как обладает очень незначительным онкоген-
В.И. Карташева, Г.И. Донов, Т.М. Фоменко
67
Рис. 2. Схема интенсивной терапии при высокоактивном ревматическом заболевании, осложненном вторичной инфекцией.
ным потенциалом и не повышает риск инфекций [3]. В то же время при длительном (годичном) испытании его эффект не уступал эффекту ЦФ [13].
В последнее десятилетие вместо азатиоприна все чаще прибегают к назначению селективных иммуно-супрессантов, дающих не столь частые и тяжелые осложнения, как кортикостероиды, используя в добавление к П циклоспорин А (сандиммун, сандиммун-неорал) или мофетил микофенолат (ММФ) или другие аналогичные препараты.
Циклоспорин А избирательно ингибирует экспрессию генов, участвующих в активации Т-лимфо-цитов на ранних этапах, то есть проявляет себя как селективный иммуносупрессант, снижающий продукцию интерлейкина 2 и других цитокинов активированными Т-лимфоцитами.
Собственный опыт лечения с применением селективных иммуносупрессантов из числа упомянутых клиника детских болезней ММА им. И.М. Сеченова ограничивается применением циклоспорина А у 27 больных ювенильным ревматоидным артритом (ЮРА). В дозе 3,5—5,0 мг/кг/сут он оказался эффективным у подавляющего большинства из них, что выражалось устранением лихорадки, уменьшением числа пораженных суставов, снижением СОЭ, уменьшением выраженности гипохромной анемии и лейкоцитоза. При этом доза П у всех больных постепенно уменьшалась, у 2 больных — до 1,25 мг/сут, у 11 больных — до полной отмены, у всех остальных — была снижена в 6 раз. Длительность лечения колебалась от 2 до 5 лет. За этот период на фоне лечения циклоспорином А у 1/2 больных развился гипертрихоз, у 4 — выявились признаки нефротоксичнос-ти, в 3 случаях — в виде повышения содержания креатинина крови, в одном — в виде артериальной гипертензии [14]. В контролируемых исследованиях, включавших взрослых и детей, установлены преимущества сандиммуна в отношении частоты и сроков наступления ремиссии нефротического синдрома. Наряду с этим отмечен и присущий циклоспорину А нефротоксический эффект, проявляю-
щийся падением почечных функций и раз-витием артериальной гипертензии [15].
В отечественной педиатрии проведенное многоцентровое контролируемое исследование эффективности сандиммуна-неорала в лечении детей с различными формами нефротического синдрома показало, что при его применении появляется возможность отменить П и тем самым уменьшить или ликвидировать проявления гормонотоксичности, прекратить рецидивы заболевания практически у всех больных с гормоночувствительным нефротическим синдромом. При гормонорезистентном нефротическом синдроме у 1/2 больных наступают частичное улучшение и стабилизация состояния. На основании опыта этого лечения отработаны показания к его применению, даны схемы лечения, установлены побочные эффекты: гипертрихоз, гиперплазия десен, парастезии, диспепсические расстройства, повышение артериального давления и нефротоксичность [16].
Механизм развития нефротоксичности и артериальной гипертензии один и тот же и связан с сужением приводящей гломерулярной артериолы, что вызвано прямым токсическим действием препарата на эндотелий сосудов. В сущности этого осложнения лежит ишемическая нефропатия, обусловленная внутрипочечной вазоконстрикцией, приводящей к уменьшению скорости клубочковой фильтрации и фильтрационной фракции, нарастанию сывороточного креатинина и артериальной внутриклубочко-вой гипертензии. Современные неинвазивные методы исследования (нефросцинтиграфия, допплерог-рафия), позволяющие определить почечный кровоток, дают возможность установить это осложнение на раннем его этапе [12].
Мофетил микофенолат (ММФ) — морфолино-этиловый эфир микофеноловой кислоты. Торговое название этого препарата швейцарской фирмы — Селлсепт. ММФ — ингибитор синтеза нуклеоти-дов, по своему воздействию на иммунный ответ близок к азатиоприну. И если азатиоприн является аналогом пуринового нуклеотида-гипоксантина, то ММФ об-
68 ПЕДИАТРИЯ № 6, 2005 г.
ратимо ингибирует фермент иозинмонофосфатде-гидрогеназу, за счет чего блокируется синтез гуано-зиновых нуклеотидов. Эта блокада осуществляется лишь в присутствии препарата в крови. Иммуно-супрессивное действие ММФ осуществляется путем подавления функций Т- и В-клеток и проявляется снижением числа цитотоксических Т-лим-фоцитов и продукции антител. У взрослых больных его применяют в активном периоде болезни по 2,0— 2,5 г/сут, для поддерживающей терапии — по 0,5— 1,0 г/сут.
По обобщенным данным литературы, ММФ получали примерно 100 больных с поражением почек. У всех уменьшилась протеинурия, стабилизировался показатель сывороточного креатинина, улучшилось общее состояние больных СКВ [17]. Побочные действия и осложнения были такими же, что и при лечении азатиоприном, но несколько чаще встречались лим-фопролиферативные заболевания [12], нефротоксич-ность наблюдалась в 2 раза реже, чем при лечении циклоспорином А.
Заслуживает внимания и такой метод поддерживающей терапии, когда в добавление к П проводят интермиттирующие пульсы ЦФ (один пульс в 2 мес и реже, сроком до 2 лет и дольше) [4—12], но преимуществ этого метода терапии перед приемом П внутрь в комбинации с азатиоприном не установлено [3].
И хотя вышеприведенные данные литературы по использованию селективных иммуносупрессан-тов сегодня в основном касаются нефрологических больных, следует сказать, что именно изучение поражения почек и понимание происходящих при этом иммунных нарушений во многом раскрывают патогенез большинства РЗ, особенно из числа «коллаге-нозов», и их ответ на подобную иммуносупрессив-ную терапию. В то же время полученные в трансплантологии, а затем и в нефрологии обнадеживающие результаты лечения позволяют предположить, что в ближайшем будущем селективные иммуносуп-рессанты найдут достойное применение и в ревматологии, в том числе и у детей с СКВ.
ЛИТЕРАТУРА
См. опИпе-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 6/2005, приложение № 8.
© Коллектив авторов, 2004
В.И. Широкова, В.И. Голоденко, В.Ф. Демин, Н.В. Морозова, А.Ф. Фитин,
О.В. Чельцова, С.А. Столярова
ЙОДНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ: ДИАГНОСТИКА И КОРРЕКЦИЯ
ФГУЗ ДКБ № 38 Центр экологической педиатрии Федерального медико-биологического агентства, кафедра педиатрии ИУВ Федерального медико-биологического агентства, кафедра детских болезней РГМУ, Москва
Йод, открытый почти 200 лет назад, относится к категории незаменимых для организма человека элементов, являясь облигатным компонентом для синтеза тиреоидных гормонов (ТГ ) — тироксина (Т4) и трийодтиронина (Т3). Йодиды и другие неорганические соединения йода депонируются в соединительной ткани, однако только в щитовидной железе (ЩЖ) йодиды окисляются до состояния более высокой валентности и осуществляется биосинтез тиреоглобулина.
ТГ обладают широким спектром действия, наиболее важными из которых являются анаболический эффект (один из факторов контроля линейного роста, инициируемый через гормон роста), дифференцирующий эффект (через синтез специфических белков и ферментов в пре- и постнатальных периодах; созревание нервной, сердечно-сосудистой
и опорно-двигательной систем), прессорный катехо-ламиновый эффект.
В эмбриональном периоде ТГ оказывают исключительное действие на формирование основных структур мозга, отвечающих за моторные функции и интеллектуальные возможности человека, а также способствуют созреванию «улитки» слухового анализатора [1—4].
В организм человека йод поступает с пищей, водой и воздухом. Суточная потребность в йоде зависит от возраста (табл. 1).
В регионах, расположенных около моря, содержание йода в воздухе может достигать 50 мкг в 1 м3, в морской рыбе и морепродуктах — от 40 до 300 мкг на 100 г, меньше в продуктах животного происхождения ( от 7 до 20 мкг на 100 г продукта). Наименьшее количество йода содержится в про-
ЛИТЕРАТУРА
1. K^aid-Smith P. // Glomerulonephritis / P. K^aid-Smith, J.Matew, S.Backer. — New-York, 1973. — P. 1193—1210.
2. Карташева В.И. // Педиатрия — 1980. — №4. — С.45—50.
3. Cameron D.C. // Успехи нефрологии. /Под ред. Н.А.Мухина и др. —М., 2001.
— С. 112—144.
4. Карташева В.И. // Волчаночный нефрит у детей. — М., 1999. — С.112—144.
5. Sturgill B., Worzniak M. // Nature. — 1970. — Vol. 228. — P. 1304—1306.
6. Gutschmidt H.J., Euler H.H., Albrecht J. et al. // Dtsch. med. wschr. — 1986. — Vol. 114, N 38. — P.1439—1444.
7. Schroeder J., Euler H., Loffler H. // Ann. Intern. Med. — 1987. — Vol. 107, N3.
— P. 344—346.
8. Осминина М.К. Синхронизация плазмафереза и пульс-терапии цикло-фосфамидом при первичном хроническом и волчаночном нефрите у детей: // Автореф.дисс.канд.мед. наук.— М., — 1993.
9. Austin H., Muenz L., Joyce K. //Amer. J. Med. — 1983. — Vol. 75. — P. 382— 391.
10. Мухин Н.А. // Успехи нефрологии. /под ред. Н.А.Мухина, С.В.Грачева, Л.В.Козловской и др. — М., 2001. — С. 66—81.
11. Вознесенская Т.С., Сергеева Т.В. // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / Под ред. Царегородцева А. Д., Таболина
B.А. — том 3 — «Нефрология». / Под ред. М.С.Игнатовой. — М., — 2003. —
C. 77.
12. Тареева И.Е., Шилов Е.М., Краснова Т.Н. // Лечение гломерулонефритов.
— М., Novartis, Pharma, Services, 2000. — C.37—46.
13. Ginzler T., Diamond U., Guttadauria M., Kaplan D. // Arthr. Rheum. — 1976. — Vol. 19, N 4. — P. 693—699.
14. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ЮРА. — М., 2002. — 12 с.
15. Ponticceli C., Rissoni G., Edefoni A. et al. //Kind.Int. — 1993. — Vol 43. — P.1376—1384.
16. Игнатова М.С. // Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии / Под ред. Царегородцева А.Д., Таболина В.А. — Том 3 — «Нефрология» /Под ред. М.С.Игнатовой. М., — 2003. — С. 78—85.
17. Клюквина Г.Н., Шекшина Е.М., Насонов Е.Л. // Рус. мед. журнал — 2002. Том 10, № 6. — С. 1—6.
