CC BY
32
© Коллектив авторов, 2008
Н.Г. Короткий, А.А. Тихомиров, Б.Н. Гамаюнов
СОВРЕМЕННАЯ НАРУЖНАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКИХ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ КОЖИ У ДЕТЕЙ (ОПЫТ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРЕПАРАТА СКИН-КАП)
Кафедра дерматовенерологии педиатрического факультета ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава», отделение дерматоаллергологии ГУЗ «Российская детская клиническая больница Росздрава», Москва
ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В ПЕДИАТРИИ
На сегодняшний день среди хронических воспалительных заболеваний кожи у детей наиболее часто встречаются атопический дерматит (АД) и вульгарный псориаз (П).
Как известно, АД - это одно из наиболее распространенных в мире кожных заболеваний у младенцев и детей. Термин «атопический дерматит», как правило, определяет иммунологическую (аллергическую) концепцию патогенеза заболевания, основанную на понятии атопии как генетически обусловленной способности организма к выработке высокой концентрации общего и специфических IgE-антител в ответ на действие аллергенов окружающей среды. Однако в развитии АД участвуют не только специфические (иммунные), но и неспецифические (неиммунные) механизмы. Кожа детей, страдающих АД, отличается повышенной неспецифической гиперреактивностью на действие триггерных раздражителей, нарушением барьерной функции, увеличением трансэпидермальной потери воды с развитием выраженной сухости, изменением микроциркуляции с парадоксальной сосудистой реакцией, а также повышенным уровнем обсемененности различной микрофлорой. Так, например, 90% больных АД являются носителями Staphylococcus aureus, а у 60% больных обнаруживается ассоциация стафилококка и стрептококка. При локализации высыпаний на коже лица и шеи специфические IgE к белкам Malassezia furfur обнаруживаются в 100% случаев [1].
П также является актуальной медико-социальной проблемой. Различают два типа заболевания. П 1-го типа связан с системой HLA-антигенов (HLA Cw6, HLA B13, HLA B17): им страдает 65% больных, а дебют заболевания приходится на молодой и детский возраст. П 2-го типа не связан с системой HLA-антигенов и возникает в более старшем возрасте. Несомненно, большую роль в патогенезе П играют изменения иммунной системы: либо генетически обусловленные, либо приобретенные под влиянием внешних и внутренних факторов. Провоцирующими моментами могут яв-
ляться травмы кожи, стресс, применение некоторых медикаментов, инфекционные заболевания (особенно вызванные стрептококком, вирусными патогенами) и др. Многолетнее течение П обычно сопровождается чередованием рецидивов и ремиссий, при этом в детском возрасте дерматоз имеет свои клинические особенности. Так, с достаточно высокой частотой встречаются летняя форма заболевания (38-41% случаев), формы с поражением ладоней, артропатическая форма П. Нетипичность первых проявлений заболевания также свойственна детям, высыпания могут иметь атипичную локализацию, сопровождаться сильным зудом. К нетипичным формам относятся каплевидный П (с острым началом, лихорадкой, явлениями ОРЗ); «пеленочный» П; П, протекающий под «масками» АД, себорейного дерматита и др. Среди всех клинических разновидностей дерматоза наиболее часто в детской дерматологической практике встречается вульгарный П.
В настоящее время наблюдается тенденция к росту заболеваемости АД и П, что объясняет всевозрастающий интерес к хроническим воспалительным заболеваниям кожи и диктует поиск новых методов лечения. Неотъемлемой частью комплексной терапии хронических воспалительных заболеваний кожи, особенно у детей, является наружная терапия. Повышение эффективности местного лечения требует дифференцированного подхода и рационального использования наружных лекарственных средств и их различных форм с целью положительного влияния на течение патологического кожного процесса. Исчезновение или уменьшение под влиянием наружной терапии клинических, в том числе субъективных проявлений кожного заболевания благоприятно сказывается на общем и психоэмоциональном состоянии ребенка [1].
Относительно недавно для наружной терапии хронических воспалительных заболеваний кожи был предложен активированный пиритион цинка (ПЦ, препарат Скин-Кап). В отличии от топических глюкокортикостероидов (ГКС), активирован-
М.К. Осминина, Г.А. Лыскина, Е.П. Аммосова и др.
93
ный ПЦ, при сопоставимой или даже большей эффективности, не имеет существенных побочных эффектов, может использоваться в самых разных клинических ситуациях, и, что очень важно при АД и П, обладает выраженным противогрибковым и антибактериальным действием. Было показано, что применение препарата Скин-Кап при этих заболеваниях приводит к значительному снижению выраженности воспаления, уменьшению площади поражения кожи и интенсивности симптомов, позволяет достигать стойкой клинической ремиссии [2-5]. По результатам проведенного многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируе-мого рандомизированного исследования КАДЕТ препарат Скин-Кап показал выраженную эффективность при лечении легкого и среднетяжелого АД у детей. В подавляющем большинстве случаев применение препарата приводило к существенному уменьшению или полному прекращению кожного зуда, регрессу воспалительных изменений кожи, снижению потребности в дополнительном приеме антигистаминных и противовоспалительных препаратов. Достигнутая клиническа ремиссия сохранялась и после отмены препарата [2].
Благодаря уникальному разнонаправленному механизму действия, включающему противомик-робную и противогрибковую активность, противовоспалительную и проапоптогеную активность, ПЦ представляет собой эффективное средство для наружной терапии вульгарного П. Доказано, что в основе патогенеза П лежит хроническое Т-клеточ-ное воспаление и угнетение апоптоза кератиноци-тов и иммунокомпетентных клеток. Активированный ПЦ, также как и топические ГКС, обладает противовоспалительным действием и способен активировать программированную клеточную гибель. Было установлено, что при применении дважды в день при П этот препарат уже через 5 ч после первого нанесения приводил к снижению количества нейтрофилов в дерме и эпидермисе. Кроме того применение ПЦ при П сопровождалось быстрым, в течение первых суток, снижением плотности лимфоцитов в эпидермисе, выраженности отека сосочков дермы, паракератоза и акан-тоза, что является прямым доказательством высокой противовоспалительной активности препарата. Также было продемонстрировано, что ПЦ обладает выраженным проапоптогенным действием в отношении тимоцитов и лимфоцитов селезенки мыши, а также линий Т- и В-лимфоцитов человека. Процессы ПЦ-зависимой стимуляции апопто-за сопровождались увеличением экспресси BimL, BimEL и ВтЯ, антогонистов антиапоптотических факторов Вс1-2 и Bcl-xL,активацией митохондри-ального апоптотического пути и далее - каспазно-го каскада. Показано, что в отношении тимоцитов мыши ПЦ в концентрации 400 пМ обладает про-апоптогенной активностью, сопоставимой с таковой дексаметазона в концентрации в 2,5 раза вы-
ше. Таким образом, благодаря сочетанию противовоспалительного и проапоптогенного действия, ПЦ обладает высокой клинической эффективностью в лечении хронических воспалительных заболеваний кожи. Активированный ПЦ обладает очень хорошим профилем безопасности, практически не всасывается с поверхности кожи, не имеет раздражающего и повреждающего действия даже при аппликации 20% составов (концентрации, в 100 раз превышающей содержание ПЦ в креме и аэрозоле Скин-Кап) и, несмотря на способность влиять на процессы апоптоза и иммунологические реакции, не оказывает цитостатического эффекта и не воздействует на синтез ДНК. В целом, ПЦ при местном применении представляет собой один из наиболее безопасных препаратов [2, 6, 7].
В 2007 г. под общим руководством акад. Куба-новой А.А. было проведено двойное слепое, рандомизированное, плацебо-контролированное исследование эффективности местного применения активированного цинк пиритиона при легком и сред-нетяжелом папулезно-бляшечном П (исследование «Антрацит»). Сравнение результатов исследования «Антрацит» с данными, опубликованными ранее, позволяет утверждать, что этот нестероидный препарат обладает эффективностью, которая, по меньшей мере, сопоставима с применением комбинации топических ГКС и аналогов витамина Dз. Совокупность имеющихся в настоящее время данных о фармакодинамике ПЦ, его клинической эффективности и безопасности применения позволяет позиционировать это средство как одно из наиболее эффективных в ряду использующихся для местной терапии легкого и среднетяжелого папу-лезно-бляшечного П.
Это дало нам основание применить препараты линии Скин-Кап в лечении детей разных возрастных групп с АД и вульгарным П. Под нашим наблюдением находились 45 детей с АД и 30 больных с вульгарным П различной степени тяжести.
Для объективной оценки степени тяжести течения заболевания и эффективности проводимой терапии у детей с АД мы использовали коэффициент SCORAD (кЯ). Этот коэффициент объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, образование папул/везикул, мокнутие, экскориации, ли-хенификация, сухость кожи) и субъективных (зуд кожи и/или нарушение сна) симптомов. Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим параметрам: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение и отражали в виде графика изменения значения SCORAD во времени: на 7-й, 14-й и 21-й день от начала исследования. В соответствии с полученными значениями кЯ мы разделили всех детей с АД на 3 группы по степени тяжести течения кожного процесса (табл. 1).
Клиническую оценку степени тяжести и эффективности проводимой терапии у пациентов с вульгарным П проводили с помощью индекса РАЯ1. Этот коэффициент
объединяет площадь поражения кожи, степень выраженности объективных (эритема, шелушение, инфильтрация) и субъективных (зуд кожи) симптомов. При максимальной распространенности процесса и выраженности объективных и субъективных симптомов РА81=96, а при их полном отсутствии РА81=0. Используя индекс РАЯ1, оценивают степень тяжести течения кожного процесса у каждого обследуемого пациента. Эффективность проводимой терапии оценивали по следующим параметрам: клиническая ремиссия, значительное улучшение, улучшение, без эффекта, ухудшение и отражали в виде графика изменения значения РАЯ1 во времени: на 7-й, 14-й и 21-й день от начала исследования. В соответствии с полученными значениями индекса РАЯ1 мы разделили всех больных на 3 группы по степени тяжести течения кожного процесса (табл. 2).
До начала лечения и в процессе проводимой терапии всем больным назначали комплексные общелабораторные исследования, включающие в себя общий анализ крови, клинический анализ мочи, биохимический анализ крови, ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, а также другие исследования и консультации специалистов (по необходимости). Из сопутствующей терапии допускалось назначение седативных препаратов, антигистаминных средств, витаминов. В наружной терапии исключалось применение каких-либо средств, кроме препаратов Скин-Кап. Выбор лекарственной формы осуществлялся в зависимости от локализации высыпаний и выраженности воспалительной реакции. При поражении кожи
Таблица 1
Группы больных АД в зависимости от значения коэффициента SCORAD
Таблица 2
Группы больных вульгарным П в зависимости от значения индекса PASI
волосистой части головы у пациентов с АД и вульгарным П применяли 1% шампунь Скин-Кап и 0,2% аэрозоль Скин-Кап. У детей с АД при наличии явлений везикуляции и мокнутия, а также у больных вульгарным П с экссудативными элементами мы использовали 0,2% аэрозоль Скин-Кап 2 раза в день. Все пациенты получали 0,2% крем Скин-Кап на очаги воспаления 2 раза в день.
На фоне проводимой терапии у большинства больных с АД зуд значительно уменьшался к 5-му дню и исчезал к 11-15-му дню лечения при тяжелом течении заболевания. При легкой и средней степени тяжести АД и вульгарного П зуд значительно уменьшался или исчезал к 5-7-му дню терапии. Эритема при легком течении АД или вульгарного П исчезала или значительно уменьшалась к 3-му дню, при среднетяжелом течении - к 5-10-му дню, при тяжелом течении заболевания к 15-20-му дню терапии. Шелушение исчезало при легком течении АД к 5-7-му дню от начала терапии. У больных вульгарным П и среднетяжелым или тяжелым течением АД значительное уменьшение шелушения на фоне применения препаратов Скин-Кап отмечали к 10-му дню, которое полностью исчезало к 14-15-му дню от начала терапии. Папулезная инфильтрация разрешалась при легком течении АД к 7-му дню, при среднетяжелом течении АД - к 12-14-му дню, при тяжелом течении АД и вульгарном П - к 14-21-му дню терапии. Динамика кЯ и индекса РАЯ1 в процессе лечения препаратами Скин-Кап отражена в виде графиков (рис. 1 и 2).
На динамику основных клинических проявлений хронических воспалительных заболеваний кожи у детей в первую неделю лечения повлияло значительное уменьшение или исчезновение эритемы и зуда. Разрешение папулезной инфильтрации, распространенности кожного процесса наблюдалось с 1-й по 3-ю неделю терапии в зависимости от тяжести течения заболевания.
Эффективность проведенной терапии оценивалась следующим образом:
• клиническая ремиссия - исчезновение всех клинических, в т.ч. субъективных симптомов, по сравнению с исходным состоянием, и даже остаточных проявлений, таких как легкая эритема;
• значительное улучшение - разрешение большей части клинических симптомов по сравнению с исходным состоянием, с сохранением остаточных проявлений, таких как легкая эритема, субъективных симптомов нет;
• улучшение - уменьшение большей части клинических симптомов по сравнению с исходным состоянием, сохраняются легкая эритема или единичные папулы, незначительная лихенификация, при этом субъективных симптомов нет;
• без изменений - клинические симптомы не изменились по сравнению с исходным состоянием;
• ухудшение - ухудшение клинических симптомов по сравнению с исходным состоянием.
Группы больных Степень тяжести заболевания/ значения РАЯ1, баллы Среднее значение индекса РАЯ1, баллы Количество больных
1-я легкая/ 0-10 8,6 16
2-я Среднетяжелая - тяжелая/ >10 31,4 14
Итого 30
Группы больных Степень тяжести заболевания/значения кЯ, баллы Среднее значение кЯ, баллы Количество больных
1-я легкая/ 0-20 16,5 24
2-я средняя/ 20-40 32,0 19
3-я тяжелая/ > 40 52,5 2
Итого 45
60
Рис. 1. Динамика кЯ у детей, страдающих АД, в процессе терапии Скин-Кап. а - тяжелое течение АД, б - стреднетяжелое течение АД, в - легкое течение АД.
Дни лечения
Рис. 2. Динамика индекса РАЯ1 у детей, страдающих вульгарным П, в процессе терапии Скин-Кап.
а - среднетяжелое и тяжелое течение П, б - легкое течение П.
Результаты оценки клинической эффективности использования препаратов Скин-Кап у детей с хроническими воспалительными дерматозами представлены в табл. 3 и 4.
Обобщая результаты применения препаратов Скин-Кап в терапии детей с наиболее распространенными хроническими воспалительными заболеваниями кожи, мы констатировали клиническую ремиссию у 56 детей (74,7%), значительное улучшение - у 13 (17,3%), улучшение - у 6 пациентов (8%). Случаев отсутствия эффекта или ухудшения
со стороны кожного процесса у пациентов с АД и вульгарным П мы не наблюдали.
Таким образом, препараты Скин-Кап, несомненно, являются современными, высокоэффективными средствами наружной терапии для лечения хронических воспалительных заболеваний кожи различной степени тяжести. Наличие различных лекарственных форм позволяет использовать Скин-Кап в зависимости от выраженности воспалительной реакции, распространенности патологического кожного процесса и его локализа-
Таблица 3
Клиническая эффективность применения препаратов Скин-Кап в терапии детей с АД различной степени тяжести
Результат лечения Степень тяжести Всего детей
легкая (п=24) средняя (п=19) тяжелая (п=2)
Клиническая ремиссия 24 11 - 35
Значительное улучшение - 8 - 8
Улучшение - - 2 2
Без изменений - - - -
Ухудшение - - - -
Всего детей 24 19 2 45
М.К. Осминина, Г.А. Лыскина, Е.П. Аммосова и др.
97
Таблица 4
Клиническая эффективность применения препаратов Скин-Кап в терапии детей с вульгарным П различной степени тяжести
Результат лечения Степень тяжести Всего детей
легкая (n=16) среднетяжелая -тяжелая (n=14)
Клиническая ремиссия 16 5 21
Значительное улучшение - 5 5
Улучшение - 4 4
Без изменений - - -
Ухудшение - - -
Всего детей 16 14 30
ции. Обладая хорошей переносимостью, Скин-Кап прост и удобен в применении, может использоваться в качестве средства для монотерапии, а
также в составе поликомпонентной терапии для лечения среднетяжелых и тяжелых форм АД и П у детей.
ЛИТЕРАТУРА
1. Короткий Н.Г., Таганов А.В., Тихомиров АА. Современная наружная терапия дерматозов (с элементами физиотерапии). Тверь: «Губернская медицина», 2001.
2. Фассахов Р.С., Пампура А.Н., Коростовцев Д.С. и др. Эффективность и безопасность активированного цинк пиритиона (Скин-Кап) в лечении атопического дерматита у детей (результаты Российского многоцентрового исследования). Вест. пед. фармакологии и нутрициологии. 2006; 3 (6): 28-31.
3. Казначеев К.С., Казначеева Л.Ф., Молокова А.В. Апоптоз клеток мигрантов кожи у детей с атопическим дерматитом на фоне применения крема «Скин-Кап». Аллергология. 2006; 3: 7-11.
4. Позднякова О.Н. Местная терапия себореи и себорейного дерматита. Вест. дерматологии и венерологии. 2005; 5: 45-47.
5. Мокроносова МА., Максимова А.Е., Батуро А.П. и др. Влияние различных методов наружной терапии на колонизацию кожи Staphylococcus aureus и течение атопического дерматита. Рос. аллергол. журнал. 2004; 1: 58-61.
6. Самсонов ВА, Димант Л.Е., Иванова Н.К. и др. Скин-Кап (активированный цинка пиритионат) в терапии больных псориазом. Вест. дерматологии и венерологии. 2000; 5: 37-39.
7. Rowlands CG, Danby FW. Histopathology of psoriasis treated with zinc pyrithione. Am. J. Dermatopathol. 2000; 22 (3): 272-276.
© Коллектив авторов, 2007
М.К. Осминина, Г.А. Лыскина, Е.П. Аммосова, Г.В. Тугаринова, Г.М. Рабиева
Д-ПЕНИЦИЛЛАМИН В ЛЕЧЕНИИ ОГРАНИЧЕННЫХ ФОРМ ЮВЕНИЛЬНОЙ СКЛЕРОДЕРМИИ
Кафедра детских болезней ММА им. И.М. Сеченова, Москва
Склеродермия (С) - хроническое воспалительное заболевание соединительной ткани с развитием характерного локального или генерализованного фиброза кожи, подлежащих тканей и внутренних органов. Различают системную С (СС), при которой наряду с поражением кожи в процесс вовлекаются внутренние органы (желудочно-кишечный тракт, легкие, сердце, почки), и ограниченную С (ОС). При ОС фиброзные изменения развиваются в коже, а также подкожной клетчатке, мышцах, сухожилиях с развитием периартику-лярных контрактур. Клинические варианты С, при которых имеет место распространенное поражение кожи и всей толщи подлежащих тканей, включающей мышцы, с развитием периартику-
лярных контрактур, ряд авторов [1] относят к системным формам С даже при отсутствии висцери-тов. В детском возрасте преобладают ограниченные формы С с поражением опорно-двигательного аппарата по гемитипу [2].
Согласно современным представлениям в основе патогенеза С лежит активация эндотелиальных клеток, фибробластов и иммунной системы у генетически детерминированных лиц. Одним из ведущих звеньев в патогенезе является избыточное образование коллагена аномальными фибробласта-ми [3]. Предпосылкой для использования Д-пени-цилламина (ДП) является его многостороннее воздействие на метаболизм коллагена, прежде всего его антифиброзное воздействие.
