CC BY
543
www.pharmacoeconomics.ru
S О
34 CD av
О) .С CO
_с CD о
CD X ■о
О -1 СО s SQ OV u ж о
О) О X
о
S о- Ж
со X s
X г -С
S X CD
X ■о О
О) О) S
О Ж О X
о Ж со
X О)
о X -1
га ■о ■о
CD CD О)
со !□ -1
О) О X
■о ««с —і О) —1 О) ■о
OV CD О)
CD СО
O"
X X S
о о -С
—і Sc X
о о X г £ CD JT CD 2
—і О) CD GO JT CD -1 О Зэ о-
га О &
О)
■& ГО
■а св Ш 3
О) CD Ж X
о х
0 Q)
1 = О CD
i| CD О П ^ Ж О
П Oi n X ^ О) CD ^
Зэ s
о со га &)
Q) Г
v? 00 S О
х -I га
CD
О"
о
о
ИИ'
Данная в коммеру Copyright
ернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования еских целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Сф 2010 Издательство ИРБИС
современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология
Современная методология анализа чувствительности в фармакоэкономических исследованиях
ГО
со
о ^
СО .
_0 То .Ш
С -О
о .ь
Ягудина Р. И., Куликов А. Ю., Новиков И. В.
Кафедра организации лекарственного обеспечения и фармакоэкономики Первого МГМУ им. И. М. Сеченова, г. Москва
Резюме: В фармакоэкономическом моделировании значения некоторых параметров известны с высокой степенью точности. Для оценки влияния неопределенных переменных на надежность результатов моделирования выполняется анализ чувствительности. В данной статье рассмотрены характеристики, способы отображения, достоинства и недостатки различных видов анализа чувствительности.
Ключевые слова: анализ чувствительности (детерминированный, вероятностный, однофакторный, двухфакторный), диаграмма Торнадо, симуляция Монте-Карло, моделирование, фармакоэкономика
Введение
Моделирование является полезным инструментом преобразования подробных и сложных комплексных систем «реального мира» в более простые, с понятной и наглядной структурой. Хотя модели не претендуют на создание точной копии реальности, они отображают отношения и взаимодействия между различными факторами. Кроме того, модели позволяют исследователю, принимающему решение, объединить информацию из различных источников и, в некоторых случаях, экстраполировать выводы на будущее после непродолжительного испытательного срока.
Хотя модели, как правило, описывают выборочную сводку результатов, таких как дополнительные расходы на один сохраненный год жизни, интерпретация этих результатов будет зависеть от уровня доверия различным факторам и их уровня неопределенности. Большинство параметров, используемых в моделировании, являются данными клинических испытаний или ретроспективного анализа источников данных, другие могут быть получены на основании индивидуальных мнений экспертов. При том что в фарма-коэкономическом моделировании допускается наличие предположений, достоверность и определенность какого-либо фактора может подвергаться сомнению. Важно знать, насколько велико влияние этого фактора на надежность моделирования. Например, рецензент модели может подозревать, что конкретное значение в модели (к примеру, вероятность успешного проведения лечения) слишком высоко. В этом случае он, вероятно, пожелает узнать возможные последствия использования альтернативного значения. Такая работа будет включать изучение чувствительности модели к изменениям ее входных данных [8, 9].
к
с;
ч
0
X
<и
Т
го
X
со
го
X
<и
а
с
<и
1
Виды анализа чувствительности
Детерминированный анализ чувствительности - это вид ана£ лиза, в котором исследователь самостоятельно выбирает списою интересующих параметров. При этом задаются различные зна-о чения одного или более параметров с определенным числовьиур отклонением от их исходной точки и наблюдаются изменения выбранной стратегии. Если стратегия при изменениях оказывает^! ся более выгодной, чем другие, то ее можно рекомендовать (га -| нечно, если она адекватно описывает клиническую проблему), но § тем не менее, если она чувствительна к изменениям в параметрах"^ результаты могут быть недостоверными. Существует ряд ограничен ний детерминированного анализа. Если изменению одновременно^ подвергаются два или более параметров, то анализ может быт§ громоздким. Результаты такого анализа зачастую не могут быт£ представлены в виде таблицы или графика. Даже трехфакторныйЕ^ анализ, отображенный в виде групп кривых на графике, може^ быть сложным для понимания. Еще одно ограничение связано с2 тем, что в случае, когда исследователь сам выбирает параметры ^ их альтернативные значения, включенные в анализ, создается риск§ того, что его выбор будет предвзятым или нерациональным [3, 8] Интерпретация анализа чувствительности очень важна, пос-р? кольку не существует эталонов или стандартов того, какая степен^ вариации в результатах является приемлемой для обеспечени я* достоверности модели.
Существуют следующие виды детерминированного анализа^ чувствительности:
• Однофакторный анализ - это анализ, в котором одновременно^ может варьироваться только одна ключевая/неопределенна^ переменная. Проводится при отсутствии необходимости более! подробного анализа чувствительности или невозможности пр ^ ведения оного (например, из-за большого количества переменных) в рамках предпринятого объема исследования. В процесц-се однофакторного анализа устанавливается, в какой степени неопределенность каждого элемента модели отражается на исследуемой цели исследования, если остальные неопределенные элементы принимают базовые значения (табл. 1). В таблице 1 приведен пример результатов однофакторного анализа чувствительности, использованного в фармакоэкономическом анализе методов диагностики туберкулезной инфекции. В качестве исходных изменяемых параметров были приняты: стоимость обследований при диагностике туберкулеза и стоимость
го
<и
а
Т
с;
о
ф
а.
0 О Р ^
1 ш
го ^
I £
^ ф
I—
X го к
с; со
!! о ™ £ © <и
> О а.
^ о т О
8
Ягудина Р. И. тел.: (499) 129-12-41 е-таП: yagudina@inbox.ru
□ Изменение параметров, % ШЦена препарата □ Цена 2ТЕ ППД-Л
Рисунок 1. Диаграмма Торнадо на примере анализа, взятого из ретроспективного фармакоэкономического исследования методов диагностики туберкулезной инфекции
Изменение исходных параметров,% +\-10% +\-20% +\-З0% +\-40% +\-50%
Влияние цены дополнительных обследований +\-7,98% +\-15,96% +\-2З,94% +\-З1,92% +\-З9,90%
Влияние цены 2ТЕ ППД-Л +\-2,02% +\-4,0З% +\-6,05% +\-8,06% +\-10,08%
Таблица 1. Результаты однофакторного анализа чувствительности на примере анализа, взятого из ретроспективного фармакоэкономического исследования методов диагностики туберкулезной инфекции
Факторы стоимости Стоимость ЗПТ
Диапозон изменения,% -50 0 +50
-50 967 729 4 В99 405 1 629 В61 9 42З 975 2 291 979 1З 94В 545
Стоимость мг ЛС Мимпары 0 1 2З4 6ЗВ 4 В99 405 1 В96 771 9 42З 975 2 55В 90З 1З 94В 545
+50 1 501 677 4 В99 405 2 16З В09 9 42З 975 2 В25 941 1З 94В 545
| - CER инновационной технологии
- CER традиционной технологии
Таблица 2. Результаты двухфакторного анализа чувствительности на примере анализа, взятого из ретроспективного фармакоэкономического исследования лечения пациентов с вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе (ЛС Мимпара)
аллергена туберкулезного очищенного в стандартном разведении (2ТЕ ППД-Л). В результате видно, что из всех переменных наибольшее влияние на цену препарата оказывает стоимость дополнительных обследований при диагностике туберкулеза. Наглядно это отображено на диаграмме Торнадо (рис. 1) [1, 4].
Диаграмма Торнадо - это гистограмма, в которой параметры размещены вертикально, вместо стандартного горизонтального положения, и упорядочены так, что крупнейшая строка - в верхней части диаграммы, вторая по величине появляется второй сверху и так далее. Диаграмма Торнадо так названа потому, что готовый график по форме напоминает торнадо. Это один из типичных способов визуализации результатов анализа чувствительности, полезный при сравнении относительной важности переменных, обладающих высокой степенью неопределенности, с другими, более стабильными, переменными.
• Двухфакторный анализ - это анализ, при котором две переменные изменяются одновременно. Используется в случаях, когда обе выбранные переменные являются ключевыми в анализе и присутствует определенно высокий риск их изменения.
Результат такого анализа наиболее наглядно можно представить в виде графика с группой кривых.
В качестве примера можно привести анализ, проведенный при фармакоэкономическом исследовании лечения пациентов
с вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе лекарственным средством Мимпара (табл. 2). В таблице 2 отобра-женно изменение показателя «затраты-эффективность» (CER) при изменении факторов, которые в наибольшей степени могли повлиять на результат исследования (стоимость курса ЛС Мимпара и стоимость заместительной почечной терапии (ЗПТ)), как наиболее затратных статей расходов; параметры эффективности оставались неизменными. В ходе анализа чувствительности факторы изменялись в диапазоне ± 50% стоимости [2, 8].
Многофакторный анализ - это анализ, при котором одновременно изменяются несколько переменных. Поскольку может существовать большое количество неопределенных переменных, которые к тому же могут отклоняться от базового уровня на различные величины, полный многофакторный анализ представляет некоторую сложность как для проведения, так и для отображения и понимания полученных результатов. Поэтому, наиболее часто он представляет собой анализ сценариев, дающий представление об эффективности лекарственного средства или медицинской технологии в лучшем и худшем случае.
Анализ оптимистического сценария - это особый тип многофакторного анализа, в котором все значения переменных находятся внутри установленных заранее спектров, для того чтобы
ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Том З, №4, 2010 г.
9
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2010 Издательство ИРБИС
отобразить лишь наиболее эффективные и экономичные соотношения.
В анализе пессимистического сценария, напротив, спектр изменения значений переменных установлен так, чтобы отображать в результате анализа наименее выгодные соотношения [8].
Приведенные выше ограничения видов детерминированного анализа чувствительности можно преодолеть, используя вероятностный анализ на основе симуляции Монте-Карло.
При увеличении количества вариаций входных данных становится известным большее количество возможных сценариев для модели, соответственно повышается уровень доверия рецензента к рассматриваемой модели.
Вероятностный анализ чувствительности - это по сути метод, количественно измеряющий уровень доверия к конкретной экономической оценке.
При симуляции Монте-Карло, в отличие от детерминированного анализа чувствительности, каждому параметру не придаются единичные значения, а используются компьютерные программы, которые придают каждому параметру модели спектр возможных значений, среди которых выделяют три параметра:
• Среднее значение;
• Стандартное отклонение;
• «Форма» визуализации данных.
В используемых компьютерных программах предприняты меры, чтобы все параметры оставались реалистичными. В частности, вероятность может находится в пределах 0-1 и цена не может быть отрицательной.
Каждый раз, когда модель запускается, программа выбирает случайное значение для каждого параметра и записывает результаты модели. Модель запускается большое число раз (зачастую более 10 000) и результат записывается каждый раз, а затем представляется вариация результатов [5, 8, 9].
Этот метод также подразделяется на два вида: симуляция первого порядка и симуляция второго порядка, которые различаются типами случайных вариаций, подвергнутых симулированию. В фармакоэкономической модели принятия решений существует три типа неопределенностей. Первый тип зависит от случайных вариаций клинических картин определенных пациентов. Второй тип характеризуется неопределенностью в самих параметрах мо-
дели. Третий тип характеризуется предположениями, сделанными с учетом параметров модели, и находится вне зоны исследования.
При использовании симуляции первого порядка данные каждого пациента из большой группы, индивидуально проходят через модель большое количество раз. В единичном испытании симуляции при столкновении с неопределенным параметром программа случайно выберет путь, основываясь на вероятност этого события. Тем самым, путь, по которому проходят данный по различным пациентам, будет различаться случайным образом го При использовании симуляции первого порядка каждое симули рованное наблюдение представляет собой среднее значение для!ц определенного пациента, проведенного через модель. Метод си £ муляции первого порядка можно использовать для вычислени вариативности, связанной с ценой и эффектами для каждой ветв^ модели, однако существует ряд ограничений. В частности не из -д меняются значения самих параметров (первый тип неопределен ности), также возникают трудности в установлении стандартной^ ошибки средней величины, т. к. она зависит от числа испытаний ^ которые могут быть проведены в любом количестве, что зависи Т§. от выбора исследователя.
При использовании симуляции второго порядка вместо одногс^ значения применяются различные значения в известном диапазо ^ не. Исследователь случайным образом изменяет все параметрь^ модели и фиксирует их, в то время как данные по пациентам про о пускаются через симуляцию. Параметры остаются одинаковы дл!§ данных по каждому пациенту в группе. Затем выводятся средни^ значения цены и эффективности для каждой стратегии лечения ш На следующем этапе значения параметров случайным образом из -о меняются и симуляция повторяется для следующей группы (всегсЕ более 10 000 раз) [6, 9].
К примеру, результат вероятностного анализа может быть пред-?-ставлен в виде графика разброса значений коэффициента ’’затра^ ты-эффективность”, где каждая симуляция отмечена на график и показывает дополнительную цену-эффективность.
Средние результаты для каждой модели идентичны, в каждо мР случае различается только уровень уверенности. Общее статис*= тическое распределение на графике разброса значений коэффи циента "затраты-эффективность" представлено, как облако точек,° Пример такого отображения взят из анализа затрат-эффектив -х ности терапии вспомогательными лекарственными веществам^ ___________________________ _
О
го
.
ф
О-
ф
О-
0 О р ^
1 ш
го ^
го
т.
т.
го
I £ ^ ф I—
X го к
с; со
!! о ™ £ © о а. ^ о т О
Рисунок 2. Отображение результатов, полученных при проведении вероятностного анализа чувствительности в виде графика рассеянности затрат-эффективности.
рака молочной железы [7]. Для наглядности жирной линией отмечен предел устойчивости модели затрат-эффективности. Угол наклона жирной линии показывает устойчивость цены-эффективности. Она проходит через облако распределения цены-эффективности, состоящие из 10 000 симуляций, сгенерированных в результате вероятностного анализа. Вероятность эффективности технологии лечения оценивается по доле точек, расположенных к низу от пунктирной линии, от их общего числа. По мере увеличения устойчивости показателя цены-эффективности пунктирная линия будет поворачиваться против часовой стрелки от ее изначального положения Таким образом чтобы большая часть точек оказалась под ней (рис. 2). Эффективность технологии лечения при колебаниях устойчивости затрат-эффективности может быть отображена в виде кривых приемлемости цены-эффективности при различных коэффициентах дисконтирования. К примеру, на графике в виде кривых приемлемости затрат-эффективности отображена информация, необходимая принимающим решения для оценки вероятности того, что применение препарата будет эффективно при приемлемых для них пороговых значениях увеличения цены (рис. 3). На графике видно, что если критические пороговые значения цены предполагаются равными 642 €, 1084 € и 1460 €, вероятность того, что выбор лечения является экономически эффективным, равна 42,2%, 41,9% и 41,8%, соответственно. Если приемлемый порог составляет 10 000 €, вероятность составляет ~ 90%.
Заключение
Анализ чувствительности является важным инструментом оценки результатов фармакоэкономических моделей. Методика позволяет оценить устойчивость результата к изменениям входных параметров, а также оценить вероятность способности технологии
оставаться выгодной при различных изменениях влияющих на ее
фарамкоэкономические свойства факторов.
Литература
1. Кожная проба с препаратом «Диаскинтест® - новые возможности идентификации туберкулезной инфекции/ Под редакцией академика РАН и РАМН Пальцева М.А. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2010.
2. Фармакоэкономический анализ применения Цинакалцета при лечении вторичного гиперпаратиреоза у пациентов, находящихся на системном диализе. URL: http://www.ckdmbd.ru/ media/files/pharmacoeconomic_Mimpara.pdf
3. Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, O’Brien BJ, Stoddart GL. Methods for the Economic Evaluation of Health Care Programmes. Oxford: Oxford University Press, 2005
4. Eschenbach, Ted G. Technical note: constructing tornado diagrams with spreadsheets. Engineering Economist, 2006
5. Gold MR, Siegel JE, Russell LB, Weinstein MC. Cost-Effectiveness in Health and Medicine. New York: Oxford University Press, 1996
6. Int. J. Environ. Res. Public Health 2009, 6, 2950-2966
7. J. Bonneterre, C. Bercez, M.-E. Bonneterre, X. Lenne and B. Dervaux. Cost-effectiveness analysis of breast cancer adjuvant treatment: FEC 50 versus FEC 100 (FASG05 study). Annals of Oncology, Volume16, Issue6 Pp. 915-922
8. Renee J. G. Arnold. Pharmacoeconomics: From Theory to Practice (Drug Discovery) Boca Raton, FL: CRC Press. 2009: 263-273
9. Shaw, James W; Zachry, Woodie Application of probabilistic sensitivity analysis in decision analytic modelling. Formulary 2002; 37
ФАРМАКОЭКОНОМИКА. Том 3, №4, 2010 г.
11
Данная интернет-версия статьи была скачана с сайта http://www.pharmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2010 Издательство ИРБИС
Анализ; чувствительное?
|дет.ермини|шваннь,1и1
1 г i Однофан У _ 1 ггорныи J 1
Многофакторный
ШШЯШШ
Первого порядка
Второго порядка
V
Двухфакторный
modern methodology of sensitivity analysis in pharmacoeconomic studies
Yagudina R. I., Kulikov A. Yu., Novikov I. V.
Department of Organization of Drug Supply and pharmacoeconomics,
I. M. Sechenov First Moscow state medical university, Moscow
The summary: In pharmacoeconomic modelling values of some parameters are known with high precision. Sensitivity analysis is used to estimate the impact of uncertain values on the reliability of results in modelling. In this article we go through characteristics, ways of displaying, advantages and disadvantages of different types of sensitivity analysis.
Key words: sensitivity analysis (deterministic, probabilistic, Univariate, two-factor), Tornado diagram, simulation Monte Carlo simulation, pharmacoeconomics.
Данная интернет-версия статьи offlWHUHWHTMiPlf/WWWiPfllrmacoeconomics.ru Не предназначено для использования в коммерческих целях. Информацию о репринтах можно получить в редакции. Тел: +74956495495; e-mail: info@irbis-1.ru Copyright © 2010 Издательство ИРБИС
