CC BY
49
УДК 616.62-006.6-036.22f471.531
СОВРЕМЕННАЯ КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ РАКОМ МОЧЕВОГО ПУЗЫРЯ СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ пЕРМСКОгО КРАЯ
А.В. Щербинин, Н.В. Исаева, О.А. Орлов, Т.И. Карпунина, ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. акад. Е.А. Вагнера Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Щербинин Андрей Владимирович - e-mail: shcherbinin77@mail.ru
Впервые на основе сочетания эпидемиологического и клинического методов исследования проведена объективная оценка состояния и прогноза заболеваемости раком мочевого пузыря (РМП). Получены новые данные об особенностях проявлений заболеваемости РМП в многолетней динамике как среди населения в целом, так и в разных возрастных, половых группах, у городских, сельских жителей и на различных территориях. Показана роль оппортунистических инфекций как одного из биологических факторов, увеличивающих риск развития РМП. Впервые среди онкоурологических больных в диагностических и прогностических целях использован показатель дисбаланса цитокинов: ИЛ-1, ИЛ-4, ИЛ-8, ФНО-a. У больных РМП, по сравнению с неонкологическими больными, установлено преобладание провоспалительных медиаторов (ИЛ-8, ИЛ-4) и стимуляторов ангиогенеза (ИЛ-8, ФНО-a). Научно обоснована зависимость показателей заболеваемости и смертности при РМП от качества специализированной лечебно-профилактической помощи.
Ключевые слова: рак мочевого пузыря, факторы прогноза, оппортунистические инфекции, дисбаланс
цитокинов, специализированная помощь.
Objective evaluation of the state and morbidity prognosis of carcinoma of urinary bladder (CUB) was first carried out on the basis of combination of epidemiological and clinical methods of investigation. New data of CUB manifestation peculiarities during long-term dynamics in the population as a whole as well as in different age, sex groups, in urban and country inhabitants of different territories were obtained. The role of opportunistic infections as one of biological factors, increasing risk of CUB development, was demonstrated. Index of cytokine disbalance: IL-1, IL-4, IL-8, TNF-a was first used in oncourological patients for diagnostic and prognostic purposes. Predominance of inflammation mediators (IL-8, IL-4) and stimulators of angiogenesis (IL-8, TNF-a) in CUB patients in comparison with non-oncological patients was established. Dependence of morbidity and mortality indices in CUB from quality of specialized treatment-and- prophylactic care was science- based.
Key words: carcinoma of urinary bladder (CUB), morbidity prognosis, opportunistic infections,
cytokine disbalance, specialized treatment.
РАЗДЕЛ VI
РАЗДЕЛ VI
Введение
Рак мочевого пузыря (РМП) относят к числу распространённой онкологической патологии [1, 2, 3]. Социальноэпидемиологическая значимость РМП определяется высокой распространённостью, выраженным темпом прироста заболеваемости и смертности. До настоящего времени углублённые исследования, посвященные изучению эпидемиологических закономерностей развития РМП во взаимосвязи с некоторыми биологическими и социальными детерминантами. не проводились. До конца не изученным остаётся и вопрос о влиянии на заболеваемость РМП некоторых биологических факторов: условно-патогенных микроорганизмов и неспецифических факторов резистентности макроорганизма (цитокинов) [4, 5]. Также до настоящего времени исследования, позволяющие определить влияние качества работы специализированной онкологической службы на заболеваемость и смертность при РМП, не проводились.
Цель исследования заключалась в эпидемиологической характеристике РМП и некоторых факторов, увеличивающих риск развития данной патологии, усовершенствовании методов лабораторной диагностики и профилактики данного заболевания.
Материал и методы. Ретроспективный эпидемиологический анализ проявлений заболеваемости раком мочевого пузыря (многолетняя динамика, структура по возрасту, полу, месту жительства, клиническим проявлениям, территориальное распределение) за 1977-2007 гг. проведён по данным официальной статистики Пермского краевого онкологического диспансера, госархива Пермского края и статистических ежегодников, а также на основе амбулаторных карт (n=1772) и историй болезни больных РМП (n=989).
Роль оппортунистической инфекции в развитии РМП изучена с помощью клинико-лабораторных, бактериологических и иммунологических методов исследования. Бактериологическое исследование мочи (n=201) проводили по общепринятой методике. Пациентов обследовали в период стационарного лечения по поводу РМП. Материалом для исследования служила порция мочи, забранная катетером при поступлении и на третьи сутки после хирургического вмешательства. Посев образцов мочи проводили на плотные питательные среды: питательный агар с 5% крови, среды Эндо, Сабуро, желточносолевой агар. В отличие от общепринятого метода, изучали изоляты, выделенные не только в количестве 105 КОЕ/мл и более (лабораторный критерий «манифестной инфекции мочевыводящих путей», CDC, 1988), но и те, концентрация которых составляла 103-104 КОЕ/мл.
Специфический иммунитет к 6 видам условно-патогенных микроорганизмов (S. aureus, P. aeruginosa, S. epidermidis, S. saprophyticus, E. coli, P. vulgaris) проводили с использованием коммерческой интегральной скрининговой тест-системы для ИФА, разработанной в ГУ НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова РАМН (2007). Для стандартизации выполняемого исследования во всех случаях использовали разведение
сыворотки 1:200. Данная модификация позволила регистрировать все виды антител, в том числе и анамнестические (past-инфекция), что отвечает задачам исследования.
Факторы неспецифической резистентности (интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-4 (ИЛ-4), интерлейкин-8 (ИЛ-8), фактор некроза опухоли-a (ФНО-a) (n=42) определяли в ИФА [4].
Оценка факторов риска при РМП проведена в аналитических исследованиях «случай-контроль». Сформированы 2 группы наблюдения: 1-я группа «случай» (группа наблюдения) - 157 больных РМП, мужчины, жители Пермского края в возрасте 26-60 лет; 2-я группа «контроль» - 109 пациентов отделения урологии Пермской краевой клинической больницы, не имеющих онкологического заболевания. Группа «контроль» сопоставима по возрасту и полу с группой «случай».
Для оценки влияния качества работы специализированной службы на заболеваемость и исходы при РМП исследованы такие показатели, как доля лиц, активно выявленных на профилактических осмотрах, доля лиц, получивших специализированное лечение, пятилетняя выживаемость, летальность до года.
Статистический анализ результатов проведен с использованием методов параметрической и непараметрической статистики. Достоверность различий между явлениями оценивали с помощью t-критерия Стьюдента. Наличие связи между явлениями определяли с помощью коэффициента линейной корреляции, регрессионного анализа.
Результаты и их обсуждение. В многолетней динамике заболеваемости РМП среди населения Пермского края выделено 2 периода: годы низкой заболеваемости (1977-1997 гг.) со среднемноголетним показателем 3,7±0,4 на 100 тысяч населения и умеренной тенденцией к росту и годы высокой заболеваемости (1998-2007 гг.), со среднемноголетним показателем 7,5±0,5 на 100 тысяч населения и выраженной тенденцией к росту (рис. 1). Среднегодовой темп прироста заболеваемости за весь период наблюдения составил 6,0±0,2%. При изучении отклонений фактических показателей от теоретической кривой установлены выраженные циклические колебания в многолетней динамике заболеваемости РМП. Так, в годы низкого уровня заболеваемости зарегистрировано 3 цикла продолжительностью 4,5-6 лет. В годы высокого уровня заболеваемости зарегистрирован 1 цикл, длившийся 9 лет (с 1996 по 2004 г.). С 2005 г. установилась отрицательная фаза нового цикла. Циклические колебания в многолетней динамике заболеваемости мы объясняем внутренними закономерностями развития изучаемой нозологии. Предполагаем, что короткие циклы (от 4 до 6 лет) обусловлены «естественным течением» заболеваемости. Изменение продолжительности циклов в годы высокого уровня в сторону удлинения положительной фазы могли быть связаны с социальными факторами: улучшением выявляемости, диагностики и регистрации РМП в результате открытия в 1998 г. и деятельности специализированного отделения онкоурологии на базе ПКОД.
При анализе структуры заболеваемости РМП по клиническим формам в указанные периоды установлено изменение
соотношения поверхностных и запущенных форм РМП. В годы низкого уровня заболеваемости преобладали запущенные формы РМП со среднемноголетним показателем 52,0%. В годы высокого уровня заболеваемости ведущей клинической формой явился поверхностный рак со среднемноголетним показателем 72,5%. Смертность от РМП в годы низкого уровня заболеваемости характеризовалась выраженным темпом роста (172,7%) и среднегодовым темпом прироста (8,2%). В то время как в годы высокого уровня заболеваемости показатели смертности стабилизировались (рис. 1).
Группами риска по уровню заболеваемости РМП явились лица 50 лет и старше. Средний многолетний показатель в данной возрастной группе (22,4±1,7) превысил таковой у лиц 0-49 лет (0,8±0,2) и среди совокупного населения (6,7±0,8) в 28,0
и 3,3 раза соответственно (р<0,001). В группу риска по уровню заболеваемости РМП включены и лица мужского пола со средним многолетним показателем 11,8±0,9 на 100 тыс. данного пола, что в 4,7 раза выше показателя у женского населения (р<0,05). В то же время группой риска по темпу прироста заболеваемости РМП, составившему соответственно 100,0% и 123,1% против 76,9% у жителей в целом, явились молодые люди 20-29 лет и лица женского пола. К особенностям проявлений РМП следует также отнести одинаковую частоту заболеваемости лиц мужского и женского пола (0,5±0,1 и 0,3±0,1 соответственно) в возрасте до 29 лет (р<0,05). При оценке показателей заболеваемости РМП среди городских и сельских жителей групп риска не установлено. Так, среднемноголетний показатель заболеваемости РМП у городских жителей составил 8,0±0,7 на 100 тыс. городских жителей, а среднемноголетний показатель заболеваемости у сельских жителей был равен 7,0±1,2 на 100 тыс. сельских жителей (р>0,05). На территориях с высоким уровнем заболеваемости РМП - Еловский (13,1±9,9), Частинский (11,9±9,0) районы, как и в районах с минимальными уровнями - Соликамский, Ординский (2,2±1,6), статистически значимой разницы показателей не обнаружено (р>0,05). Отсутствует достоверное различие и при сопоставлении минимальных и максимальных показателей со среднекраевым показателем заболеваемости (р>0,05). Выявленная эпидемиологическая особенность может свидетельствовать об относительно равномерном распределении заболеваемости РМП на разных территориях Пермского края и соответственно об отсутствии территорий риска как таковых.
По результатам гистологического исследования у больных РМП в 97±04% диагностирован переходно-клеточный РМП,
преимущественно с высоким уровнем клеточной дифферен-цировки. У каждого третьего пациента при рецидивном течении РМП отмечено более агрессивное поведение опухоли (инвазия в мышечный слой, снижение дифференцировки клеток). Таким образом, наблюдаемый рост заболеваемости в 1998-2007 гг. происходит на фоне увеличения выявляемости рака на ранних стадиях, что не может рассматриваться как критерий эпидемиологического неблагополучия.
В ходе аналитических исследований «случай-контроль» обнаружено, что у больных РМП частота выявления и спектр микроорганизмов существенно отличался по сравнению с пациентами группы «контроль». Все пробы мочи от больных РМП были контаминированы, в то время как в группе «контроль» их доля составила 49,5%. У пациентов группы «случай» достоверно чаще (в 2,9 раза) обнаруживали условнопатогенных возбудителей в диагностическом титре - 105 КОЕ/ мл и выше. В 7,1 раза чаще определяли двухкомпонентные ассоциации (при РМП - у каждого пятого пациента), в 3,6 раза чаще выявляли возбудителей рода Staphylococcus, преимущественно коагулазоотрицательных, включающих широкий спектр стафилококков с уреазной активностью. Только у больных раком мочевого пузыря выявлена фунгурия (21,7%) и трёхкомпонентные ассоциации (8,7%).
При изучении показателей гуморального иммунитета становится очевидным, что достоверно чаще и в различных комбинациях специфические IgG-антитела к условно-патогенным микроорганизмам регистрировали в группе больных РМП. Так, в этой группе одновременно к двум видам бактерий антитела зарегистрированы в 50,0% случаев, против 28,5% случаев из контрольной группы (p<0,05). Следует отметить, что 3-компонентные комбинации антител различной специфичности зарегистрированы только в группе наблюдения (42,8% случаев), а в контрольной группе такая ассоциативность не обнаружена (p<0,05). Полученные однонаправленные результаты при проведении параллельных исследований (бактериологическом анализе мочи и серологическом скрининге) могут служить косвенным показателем участия инфекции в онкогенезе РМП и в утяжелении онкологической патологии за счёт стимуляции пролиферативных процессов и прямого канцерогенного действия на уротелий.
В аналитических исследованиях «случай - контроль» установлен выраженный цитокиновый дисбаланс с преобладанием группы провоспалительных медиаторов у больных РМП. Так, выявлено значительное преобладание доли (78,6%) и уровня (18,8 пк/мл) ИЛ-1, соответственно в 11,1 и 3,5 раз (p<0,001) по сравнению с группой «контроль». Средний уровень ИЛ-8 по группе больных РМП составил 235,9 пк/мл, что в 7,9 раз превысило верхний уровень физиологической нормы и в 3,1 раза - средний уровень в группе «контроль» (p<0,001). В группе «случай» ФНО-a обнаружен в 85,7±9,3% случаев, средний показатель - 15,5 пк/мл, что превысило верхнюю
31 9,00 Р 8,00 § 7,00 6,00 Щ 5,00 £ 4,00 Ег 3,00 Ь 2,00 SS 1,00
/ч. -'Х\ /
„ -\7. - - -
~ - у- ■*' "V/JX
ГОДЫ
с ' -*• -*• -*• |\0 N0 N0 N3 N3 N3 N3 N3 СО со со со со со со со со со со со со со со со со со со со со со со о о о о о о о о 'Ч'Ч'ЧСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСОСООООООООО ~^сосоо-*-1'Осо4>-слст>'^оосоо-»-1'Осо.^слаэ~-лоосоо-»-1'Осол*-слст>~-л заболеваемость и её тенденция - - - смертность и её тенденция РИС. 1. Заболеваемость и смертность от рака мочевого пузыря населения Пермского края за 1977-2007 гг., в показателях на 100 тысяч населения.
РАЗДЕЛ VI
РАЗДЕЛ VI
границу физиологического уровня в 3,0 раза (р<0,01). В группе «контроль» ФНО-а не определён. Важным аспектом является то, что цитокины доминирующей у онкологических больных группы (ИЛ-8, ФНО-а) являются мощными стимуляторами пролиферации опухолевых клеток и роста опухолевых сосудов [2]. Следовательно, у больных РМП наблюдается эскалация пролиферативных процессов и нарушение ангиогенного равновесия, что может рассматриваться как один из возможных иммунопатологических механизмов развития рака и его прогрессии. ИЛ-4 - один из основных противовоспалительных медиаторов - обнаружен только у больных РМП (в 14,2% случаев), при этом его уровень не превышал интервала физиологических значений. Полученные результаты позволяют использовать данный иммунологический тест для прогностических целей при РМП.
При изучении основных показателей, характеризующих исходы и прогноз РМП, установлена их зависимость от качества лечебно-профилактических мероприятий. Процент лиц, активно выявленных с 1990 до 1998 г. не превышал 1,4%, что согласуется с таковым по Российской Федерации в целом [6]. Начиная с 1998 г., когда стало функционировать специализированное отделение онкоурологии, произошло значимое увеличение данного показателя до 5,4%. Увеличение числа активно выявленных в результате профилактических осмотров больных РМП привело к снижению запущенных форм (рис. 2) в 3,4 раза. Средняя многолетняя доля 1-годичной летальности в период с 1990 по 2007 г. составила 29,3±3,3% с колебаниями от 43,7±3,6% в 1995 г. до 13,0±2,4% в 2006 г. При проведении регрессионного анализа выявлено, что 2 случая выявления РМП на 1-ой стадии заболевания предотвращают 1 летальный исход до года.
30.0
25.0 -------------------22 7 23,8
¡2 20,0 э
1-15,0----13,5---------------
10,0
5,0
0,0
-5,0
16,4
14,6
1,4
1,1
12,1'" .Д2,0 11,3
-----------------1Д^-9,6,88,38,97,6.
0,7 1,3
1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
____________________________________________________________________________________________________________ГОДЫ
выявпяемосгь РМП на профосмотрах запущенность РМП -тенденция выявляемое™ РМП на профосмотрах -тенденция запущенности РМП
РИС. 2.
Многолетняя динамика доли лиц с РМП, активно выявленных на профилактических осмотрах, и доли запущенных форм РМП в Пермском крае в период с 1990 по 2007 гг., %
При анализе охвата больных РМП специализированным лечением установлено, что средний многолетний показатель был равен 66,3±3,4%. Колебания составили от 59,4±4,3% в 1991 г. до 79,2±2,9% в 2006 г. Определено, что чем больше доля лиц, получивших специализированное лечение, тем меньше одногодичная летальность. Регрессионный анализ позволил установить, что оказывая своевременную специали-
зированную лечебную помощь 8 больным, мы предотвращаем 1 смертельный случай до года.
Выводы
1. В многолетней динамике заболеваемости РМП выделено 2 периода: период с низким уровнем интенсивности, непродолжительными циклическими колебаниями, умеренной тенденцией к росту и преобладанием запущенных форм (19771997 гг.) и период с высоким уровнем, длительными циклическими колебаниями, выраженной тенденцией к росту и преимущественно выявлением поверхностных форм (1998-2007 гг.). Рост заболеваемости РМП во 2-ом периоде происходил на фоне увеличения выявляемости РМП на ранних стадиях.
2. В 1990-2007 гг. группами риска по уровню заболеваемости РМП явились лица 50 лет и старше, мужчины, по темпу прироста - молодые люди 20-29 лет и лица женского пола. К особенностям проявлений РМП также следует отнести одинаковую частоту заболеваемости лиц обоего пола в возрасте до 29 лет, городских и сельских жителей, равномерное распределение заболеваемости на различных территориях.
3. Значимые различия у пациентов с РМП и неонкологических больных по частоте встречаемости в образцах мочи условно-патогенных микроорганизмов (среди пациентов с РМП в диагностическом титре в 2,9 раза чаще) и их двухкомпонентных ассоциаций (у каждого пятого больного РМП); преобладанию коагулазоотрицательных стафилококков с выраженной уреазной активностью; обнаружению только среди больных РМП фунгурии и трёхкомпонентных ассоциаций микробов; наличию в 92,9% случаев специфических ^ антител (против 26,8% у неонкологических больных) позволяют рассматривать оппортунистические инфекции в качестве одного из факторов, увеличивающих риск развития РМП.
4. Дисбаланс цитокинов в сторону значительного достоверного превышения доли и уровней ИЛ-1, ИЛ-8, ФНО-, и низкой концентрации ИЛ-4, обнаруженных у больных РМП в сравнении с пациентами с неонкологическими заболеваниями мочевых путей, является индикатором развития опухолевого процесса в организме и неблагоприятным фактором прогрессии рака. Пациенты с указанной цитокиновой дисрегуляцией являются контингентом риска при РМП.
5. Увеличение числа активно выявленных в результате про-
филактических осмотров больных на 41,0% обусловило снижение запущенных форм, что в свою очередь минимизировало показатели одногодичной летальности (г=0,7) (р<0,05) и увеличило число пациентов с 5-летней выживаемостью (г=0,8) (р<0,05). Два случая раннего выявления РМП, а также своевременно оказанная специализированная лечебная помощь 8 пациентам предотвращают по 1 смертельному случаю до года. ид
ЛИТЕРАТУРА
1. Антонов В.Г. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы /В.Г. Антонов, В.К. Козлов. Цитокины и воспаление, 2004. Т. 3. № 1. С. 8-20.
2. Галимзянов В.З. Влияние на пролиферативную активность уротелия
инфекции мочевых путей при раке мочевого пузыря / В.З. Галимзянов, В.Н. Павлов. Вестн. Рос. воен.-мед. акад., 2007. Прил. 1. С. 653.
3. Переверзев А.С. Опухоли мочевого пузыря. Харьков: Факт, 2002. С. 138.
4. Бурместер Г. Наглядная иммунология /Г. Бурместер, А. Пецутто. Лаборатория знаний, 2007. М.: Бином. СС. 14-15, 48-52.
А
5. Павлов В.Н. Роль генетических факторов в формировании злокачественных новообразований мочевого пузыря. Онкоурология, 2008. № 2. С. 35-40.
6. Низамова Р.С. Эпидемические аспекты профессионального и спонтанного рака мочевого пузыря /Р.С. Низамова, О.А. Шалгин. Казанский медицинский журнал, 2005. Т. 86. № 5. С. 386
РАЗДЕЛ VI
