CC BY
93
ВЕСТНИК САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА
Сер. 11. 2009. Вып. 3
УДК 611.66; 616.44; 618.1 И. А. Кузнецова
СОСТОЯНИЕ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖЕНЩИН С МНОЖЕСТВЕННЫМИ ГИПЕРПЛАСТИЧЕСКИМИ ПРОЦЕССАМИ ОРГАНОВ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ
Санкт-Петербургский государственный университет, Медицинский факультет
Гиперпластические процессы органов репродуктивной системы женщин (миома матки, гиперплазия и полипы эндометрия, аденомиоз, наружный генитальный эндоме-триоз, фиброзно-кистозная мастопатия) нередко сочетаются с увеличением щитовидной железы [1, 2]. Частое сочетание заболеваний щитовидной железы с гинекологической патологией косвенно указывает на возможную роль нарушения функции щитовидной железы в развитии гиперпластических процессов органов репродуктивной системы. Действительно, у большинства женщин с гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы выявлено снижение и, реже, повышение функции щитовидной железы [2].
Одним из этапов патогенеза гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщин является абсолютная или относительная гиперэстрогенемия. Учитывая наличие общего патогенетического звена, следует ожидать сочетание различных пролифе-ративных процессов органов малого таза и молочных желез, что подтверждается некоторыми исследованиями [1, 3]. В ряде работ установлено наличие альфа- и бета-эстрогеновых рецепторов в нормальной и опухолевой тканях щитовидной железы [4, 5].
В последние годы значительная роль в формировании гиперпластических процессов органов репродуктивной системы отводится различным ростовым факторам — стимуляторам клеточной пролиферации. Наиболее изучены инсулиноподобный фактор роста I (ИПФР I), эпидермальный фактор роста (ЭФР), трансформирующий фактор роста бета1 (ТФР ^1) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР). Установлено влияние ИПФР I и ЭФР на клеточную пролиферацию в органах репродуктивной системы [6]. Имеются данные об увеличении содержания СЭФР в крови женщин с СПКЯ [7]. ИПФР I, ЭФР, ТФР и СЭФР также были обнаружены в неизмененной и опухолевой тканях щитовидной железы [8], однако участие их в пролиферации тиреоцитов окончательно не определено.
Таким образом, остается открытым вопрос о функциональном состоянии щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы. С другой стороны, в основе увеличения щитовидной железы у таких женщин может лежать абсолютная или относительная гиперэстрогенемия. Стимулирующее влияние на тиреоциты возможно путем непосредственной связи эстрогенов с собственными рецепторами и опосредованно, через систему ростовых факторов. В настоящее время в литературе нет данных о патогенезе гиперплазии щитовидной железы в условиях повышенного уровня эстрогенов в крови.
© И. А. Кузнецова, 2009
Цель настоящего исследования заключалась в изучении морфологического и функционального состояния щитовидной железы у женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы.
Материалы и методы исследования. Для решения поставленных задач было обследовано 74 женщины: 54 больные с двумя и более гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы (миома матки, гиперплазия и полипы эндометрия, аде-номиоз, наружный генитальный эндометриоз, фиброзно-кистозная мастопатия) вошли в основную группу. В контрольную группу включили 20 женщин с овуляторным менструальным циклом. Средний возраст женщин основной группы — 39,9 ± 0,6 года, контрольной группы — 36,4 ± 1,4 года. Средний возраст менархе у женщин основной группы составил 13,4 ± 0,3 года, у женщин контрольной группы — 13,0 ± 0,2 года.
Продолжительность менструального цикла у женщин основной группы — 27,8 ± 0,5 дня. У 57,4 ± 6,7 % женщин с множественными гиперпластическими процессами органов малого таза и молочных желез наблюдались нарушения менструального цикла. Гиперполименорея была у 44,4 ± 6,8 %, дисменорея — у 18,5 ± 5,3 % женщин, кровома-зание в межменструальный период — у 9,3 ± 3,9 %, опсоменорея имела место у трех, вторичная аменорея — у двух человек. У всех женщин контрольной группы отмечался регулярный менструальный цикл продолжительностью 28,4 ± 0,8 дня. Масталгия была установлена у двух женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы и не встречалась у женщин контрольной группы.
У 90,7 ± 3,9 % пациентов основной группы в анамнезе были беременности: у 85,2 ± 4,8 % — срочные роды, у 75,9 ± 5,8 % женщин — искусственные аборты, у 22,2 ± 5,6 % — самопроизвольные выкидыши на разных сроках беременности. Внематочные беременности в анамнезе имели место у двух больных. В контрольной группе женщин беременности в анамнезе были у 80,2 ± 8,9 %: срочные роды — у 75,0 ± 9,7 %, искусственные аборты — у 50,0 ± 11,1 %.
Воспалительные заболевания гениталий, в основном в виде хронического аднексита и цервицита, встречались у 16,7 ± 5,1 и 11,1 ± 4,3 % женщин основной группы соответственно, а в анамнезе имели место в целом более чем у 70,4 ± 6,2 % больных. У 9,3 ± 3,9 % больных в анамнезе отмечены фолликулярные кисты яичников, у одной — дермоидная киста. Полип цервикального канала имел место у одной женщины основной группы и сочетался с железистым полипом эндометрия. У женщин контрольной группы гинекологические заболевания в период обследования выявлены не были. Экстрагенитальные заболевания имелись у 85,2 ± 4,8 % женщин основной группы. Наиболее часто встречалось ожирение I—II степени (27,8 ± 6,1 % женщин). У одной больной был выявлен сахарный диабет II типа. Заболевания сердечно-сосудистой системы и железодефицитная анемия имели место у 20,4 ± 5,5 и 7,4 ± 3,6 % женщин соответственно. Заболевания пищеварительной системы отмечались у 16,7 ± 5,2 %, мочевыделительной системы — у 11,1 ± 4,3 % больных. У женщин контрольной группы сердечно-сосудистая патология имелась у двух, заболевания мочевыделительной и пищеварительной систем — у трех женщин.
Наряду с общепринятым клиническим, гинекологическим и лабораторным обследованием всем пациентам контрольной и основной групп проводилось гормональное обследование с помощью твердофазного иммунохемилюминесцентного метода на автоматическом анализаторе ADVIA Centaur, Bayer Diagnostics (USA). Для исследования функции яичников определяли содержание в крови эстрадиола на 5-7-й день менструального цикла, прогестерона — на 20-24-й день менструального цикла. Для исследования
функции щитовидной железы определяли содержание в крови свободного тироксина (FT4) и тиреотропного гормона (ТТГ). В крови всех женщин устанавливали наличие антител к тиреоидной пероксидазе.
Количественное определение в сыворотке крови инсулиноподобного фактора роста I осуществляли на 5-7-й день менструального цикла с помощью твердофазного иммунохе-милюминесцентного метода на автоматических анализаторах Immulite и Immulite 1000, Diagnostics Products Corporation (USA). Определение в сыворотке крови эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста ß1 и сосудистого эндотелиального фактора роста проводили в обе фазы менструального цикла с использованием наборов Biosourse International, Inc. Human EGF, TGF-ß1, VEGF (ELISA) Biosourse International (Europe S. A.) на основе твердофазного иммуноферментного анализа.
Ультразвуковые исследования проводили на аппарате «SDU-450XL» (Япония). Сканирование органов малого таза выполняли с применением трансвагинального датчика с частотой 5,0-8,0 МГц. При сохраненном менструальном цикле исследование осуществляли на 5-7-й и 20-24-й дни цикла. Ультразвуковое сканирование молочных желез выполняли на частоте 6,0-12,0 МГц на 5-12-й день менструального цикла. Всем женщинам старше 40 лет выполняли обзорную и прицельную маммографию. Ультразвуковое сканирование щитовидной железы проводили на частоте 6,0-12,0 МГц.
Статистическую обработку результатов проводили на персональном компьютере Intel Pentium Core (2) Duo T5500 c применением программы StatPlus 2007; проверку гипотез о равенстве двух средних — параметрическим методом с помощью i-критерия Стьюдента. В корреляционном анализе использовали коэффициент линейной корреляции Пирсона r и показатель соответствия х2. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение. У всех женщин основной группы имелось сочетание двух и более гиперпластических процессов органов репродуктивной системы. Чаще всего встречались миома матки и фиброзно-кистозная мастопатия — у 85,2 ± 4,8 и 88,9 ± 4,3 % женщин соответственно, аденомиоз — у 35,2 ± 6,5 % больных, гиперплазия и полипы эндометрия — у 27,8 ± 6,1 %, наружный генитальный эндометриоз — у 16,7 ± 5,1 % женщин основной группы. Наиболее часто наблюдалось сочетание миомы матки с фиброзно-кистозной мастопатией и аденомиозом — у 61,1 ± 6,6 и 20,4 ± 5,5 % женщин соответственно. Сочетание аденомиоза с мастопатией выявлено у 24,1 ± 5,8 %, наружного генитального эндометриоза с мастопатией — у 10,9 ± 4,2 % пациентов. Гиперплазия и полипы эндометрия одинаково часто сочетались с миомой матки и мастопатией (у 16,7 ± 5,1 % женщин). Ано-вуляция и недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ) отмечены у 55,6 ± 6,8 и 22,2 ± 5,6 % больных соответственно. У всех женщин контрольной группы был овуляторный менструальный цикл.
У женщин основной группы выявлен достоверно (p < 0,05) больший объем щитовидной железы (12,6 ± 0,6 см3) по сравнению с соответствующим показателем в группе контроля (9,8 ± 0,8 см3). Обнаружена прямая зависимость объема щитовидной железы от уровня эстрадиола в крови (при вычислении показателя соответствия х2). У 40,7 ± 7,0 % больных с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы имелись заболевания щитовидной железы. Диффузный нетоксический зоб (ДНЗ) выявлен у 11,1 ± 4,3 %, диффузно-узловой нетоксический зоб (ДФНЗ) — также у 11,1 ± 4,3 % женщин основной группы. Узловой зоб (УЗ) обнаружен у 13,0 ± 4,6 % больных. Диффузный и диффузно-узловой нетоксический зоб обнаружены
у значительного числа женщин с наружным генитальным эндометриозом (44,4 ± 16,2 %), у 21,7 ± 6,0 % женщин с миомой матки, у 20,0 ± 10,3 % больных с гиперплазией и полипами эндометрия и у 21,0 ± 9,3 % больных с аденомиозом. Частота диффузного и диффузно-узлового нетоксического зоба у женщин с фиброзно-кистозной мастопатией составила 25,0 ± 6,2 %. Среди всех больных с узловыми образованиями в щитовидной железе узлы более 1 см в диаметре обнаружены у 16,7 ± 5,2 % женщин. По результатам тонкоигольной аспирационной биопсии коллоидный узел выявлен у 66,7 ± 6,0 % больных, признаки хронического аутоиммунного тиреоидита — у одной женщины, фолликулярная аденома обнаружена также у одной женщины.
Результаты обследования функции щитовидной железы представлены в табл. 1. Содержание ТТГ и FT4 в крови больных основной группы составило 2,0 ± 0,3 мМЕ/мл и 14,9 ± 0,3 пмоль/л; оно не отличалось от соответствующих показателей в контрольной группе — 2,0 ± 1,2 мМЕ/мл и 15,2 ± 0,5 пмоль/л соответственно. Некомпенсированный субклинический гипотиреоз выявлен у трех (5,5 ± 3,2 %) женщин основной группы, что соответствует популяционному уровню (0,93-5,8 %) [9]. У двух женщин субклинический гипотиреоз протекал на фоне ДНЗ. У всех пациентов с субклиническим гипотиреозом уровень антител к тиреоидной пероксидазе превышал 30 мМЕ/мл. Аутоиммунный тиреоидит с титром антител к тиреоидной пероксидазе более 30 мМЕ/мл имел место у 13,0 ± 5,4 % женщин основной группы, что превышает популяционные показатели (5,5-5,9 %) [10]. В контрольной группе у одной женщины отмечено узловое образование менее 1 см при повышенном уровне антител к тиреоидной пероксидазе и нормальной функции щитовидной железы. Таким образом, у каждой третьей женщины основной группы имелось увеличение щитовидной железы, однако частота нарушений тиреоидной функции не превышала показатели контрольной группы и популяционные данные.
Таблица 1
Содержание тиреотропного гормона и свободного тироксина в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы и здоровых женщин
(М± т)*
Показатель Контрольная группа (п = 20) Основная группа (п = 54)
ТТГ, мМЕ/л 2,0 ± 1,2 2,0 ± 0,3
FT4, пмоль/л 15,2 ± 0,5 14,9 ± 0,3
*Здесь и в табл. 2-5: М — среднее значение, т — ошибка определения среднего.
Полученные результаты не подтверждают теорию о роли гипотиреоза в формировании гиперпластических процессов органов репродуктивной системы. Высокая частота аутоиммунного тиреоидита у женщин основной группы может быть вызвана иммунологическими нарушениями у больных с множественными пролиферативными заболеваниями и требует дополнительных исследований.
Результаты определения факторов роста в крови представлены в табл. 2-5. Имелось достоверное увеличение содержания в крови СЭФР у женщин основной группы (199,1 ± 30,5 пг/мл) по сравнению с показателем в группе контроля (94,7 ± 17,1 пг/мл) (см. табл. 2). Различий в содержании в крови ростовых факторов при различных заболеваниях органов репродуктивной системы выявлено не было (см. табл. 3). У женщин с ановуляторными циклами содержание СЭФР было самым высоким среди всех больных с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы.
Таблица 2
Содержание ЭФР, ТФР р1, СЭФР, ИПФР I в крови женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы и здоровых женщин (М ± т)
Показатель Контрольная группа (п = 20) Основная группа (п = 54)
ЭФР, пг/мл 289,0 ± 8,8 305,6 ± 6,8
ТФР Р1, пг/мл 502,0 ± 32,2 508,5 ± 37,5
СЭФР, пг/мл 94,7 ± 17,0 199,1 ± 30,5*
ИПФР I, нмоль/л 22,9 ± 2,1 22,1 ± 2,7
*р < 0,01 по сравнению с показателем контрольной группы.
Таблица 3
Содержание ЭФР, ТФР р1, СЭФР, ИПФР I в крови женщин с различными множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы (М ± т)
Показатель Миома матки (п = 46) Гиперплазия и полипы эндометрия (п = 15) Наружный генитальный эндометриоз (п = 9) Аденомиоз (п = 19) Мастопатия (п = 48)
ЭФР, пг/мл 307,1 ± 7,7 297,2 ± 22,2 298,3 ± 15,6 308,8 ± 6,7 305,2 ± 7,4
ТФР Р1, пг/мл 509,7 ± 42,4 490,4 ± 117,9 508,9 ± 88,2 449,1 ± 42,7 512,9 ± 40,9
СЭФР, пг/мл 175,9 ± 25,4 157,2 ± 51,4 183,5 ± 41,1 231,7 ± 58,2 199,2 ± 33,2
ИПФР I, нмоль/л 5-7 д. ц. 20,9 ± 3,5 20,8 ± 4,5 27,2 ± 1,5 22,8 ± 5,9 23,1 ± 2,7
Таблица 4
Содержание ЭФР, ТФР р1, СЭФР, ИПФР I в крови женщин основной группы с ановуляцией, недостаточностью лютеиновой фазы и овуляторными циклами и женщин контрольной группы
(М ± т)
Показатель Основная группа Контрольная группа (п = 20)
Ановуляция (п = 30) НЛФ (п = 12) Овуляторные циклы (п = 12)
ЭФР, пг/мл 312,2 ± 7,7 297,3 ± 12,6 300,8 ± 24,5 289,0 ± 8,8
ТФР Р1, пг/мл 499,1 ± 64,1 479,7 ± 39,6 580,7 ± 83,2 502,0 ± 32,2
СЭФР, пг/мл 239,6 ± 52,1* 208,6 ± 37,6* 132,5 ± 22,6 94,7 ± 17,0
ИПФР I, нмоль/л 5-7 д. ц. 26,1 ± 5,6 23,7 ± 3,5 18,0 ± 2,2 22,9 ± 2,1
*р < 0,05 по сравнению с показателем контрольной группы.
Таблица 5
Содержание ЭФР, ТФР р1, СЭФР, ИПФР I в крови женщин основной группы при различных заболеваниях щитовидной железы и контрольной группы (М ± т)
Показатель Основная группа Контрольная группа (п = 20)
ДНЗ/ДУНЗ/УЗ (п = 22) Неизмененная щитовидная железа (п = 32)
ЭФР, пг/мл 292,9 ± 18,9 310,0 ± 8,4 289,0 ± 8,8
ТФР Р1, пг/мл 519,8 ± 95,7 522,3 ± 37,7 502,0 ± 32,2
СЭФР, пг/мл 144,9 ± 19,7 213,2 ± 41,8* 94,7 ± 17,0
ИПФР I, нмоль/л 16,1 ± 3,1 21,8 ± 3,9 22,9 ± 2,1
*р < 0,05 по сравнению с показателем контрольной группы
Не было выявлено достоверного различия содержания ЭФР, ТФР ß1 и ИПФР I в крови женщин с ановуляцией, НЛФ и овуляторными циклами в основной и контрольной группах (см. табл. 4). Установлено, что уровень СЭФР наиболее высокий и достоверно различается с показателем в контрольной группе у женщин основной группы с неизмененной щитовидной железой (см. табл. 5). Таким образом, в настоящем исследовании не удалось получить объективных данных, указывающих на связь увеличения щитовидной железы с уровнями эпидермального фактора роста, трансформирующего фактора роста ßl, сосудистого эндотелиального фактора роста и инсулиноподобного фактора роста I в крови обследованных женщин.
В заключение можно сделать следующие выводы.
У женщин с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы чаще, чем в популяции, встречались ДНЗ, ДУНЗ и аутоиммунный тиреоидит, причем у большинства больных функция щитовидной железы оказалась не нарушена. Объем щитовидной железы у больных с множественными гиперпластическими процессами органов репродуктивной системы достоверно превышал объем щитовидной железы у здоровых женщин, не был связан с ростовыми факторами (ИПФР I, ЭФР, ТФР ß1, СЭФР) и положительно коррелировал с уровнем эстрадиола в крови. Результаты настоящего исследования позволяют рассматривать щитовидную железу как орган-мишень для влияния эстрогенов и связывать диффузное и узловое увеличение щитовидной железы, как и развитие гиперпластических процессов в органах репродуктивной системы, с относительной или абсолютной гиперэстрогенемией.
Литература
1. Волобуев А. И., Синицин В. А., Малышева В. А. и др. Результаты обследования женщин с сочетан-ными доброкачественными гиперпластическими процессами молочных желез и половых органов // Акуш. и гинек. 2003. № 5. С. 27-31.
2. Рафибеков А. Д. Влияние гипофункции щитовидной железы на возникновение доброкачественных опухолей и гиперпластических процессов женской репродуктивной системы: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Бишкек, 2003. С. 21.
3. Gurates B., Bulun S. E. Endometriosis: the ultimate hormonal disease // Semin. Reprod. Med. 2003. Vol. 21. № 2. P. 125-134.
4. BanuK. S., GovindarajuluP.,AruldhasM. M. Testosterone and estradiol up-regulate androgen and estrogen receptors in immature and adult rat thyroid glands in vivo // Steroids. 2002. Vol. 67. № 13-14. P. 1007-1014.
5. Lewy-Trenda I. Estrogen and progesterone receptors in neoplastic and non-neoplastic thyroid lesions // Pol. J. Pathol. 2002. Vol. 53. № 2. P. 67-72.
6. Lamote I., MeyerE., Massart-Leën A. e. a. Sex steroids and growth factors in the regulation of mammary gland proliferation, differentiation, and involution // Steroids. 2004. Vol. 69. № 3. P. 145-159.
7. Макарищев А. Я. Клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора роста при синдроме поликистозных яичников: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2007. C. 27.
8. Hoffmann S., Hofbauer L. C., Scharrenbach e. a. Thyrotropin (TSH)-induced production of vascular endothelial growth factor in thyroid cancer cells in vitro: evaluation of TSH signal transduction and of angio-genesis-stimulating growth factors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. P. 6139-6145.
9. Фадее В. В. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного дефицита: Эпидемиология, диагностика, лечение. М., 2005. С. 4-10.
10. Хмельницкий О. К. Щитовидная железа жителей Санкт-Петербурга в норме и при патологии. СПб., 2003. С. 101-105.
Статья принята к печати 18 июня 2009 г.
