CC BY
54
© Е. К. Комаров 1, Е. А. михнина 1, Н. И. Давыдова 2, В. Н. Эллиниди 2, О. А. Добротворцева 1
1 НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН
2 Всероссийский центр экстренной
и радиационной медицины МЧС России им. А. С. Никифорова, Санкт-Петербург
СОСТОЯНИЕ РЕПРОДУКТИВНОЙ ФУНКЦИИ, МЕСТНОГО И СИСТЕМНОГО ИММУНИТЕТА У ЖЕНЩИН С ГИПЕРАНДРОГЕНЕМИЕЙ И ПОЛНОЦЕННЫМ ОВУЛЯТОРНЫМ МЕНСТРУАЛЬНЫМ ЦИКЛОМ
УДК: 618.177:618.П]-07:612Ш7
■ Проведено исследование фоллику-логенеза, иммуноморфологического
и функционального состояния эндометрия, а также особенностей системного иммунитета у женщин с гиперандроге-немией и полноценным овуляторным менструальным циклом. Установлено, что нарушение репродуктивной функции у женщин этой группы опосредованы торможением фолликулогенеза и нарушением физиологической трансформации эндометрия, проявляющейся гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также изменением фенотипического состава эндометриаль-ных К&клеток под влиянием избытка андрогенов. Влияние гиперандрогенемии на системном уровне проявляется снижением количества В-лимфоцитов в крови и усилением продукции цитокинов №-1 типа ФНО^ и ифн-у. Изолированная ди-гидротестостеронемия кроме того сопровождается понижением количества CD8+ Т-лимфоцитов и повышением количества Т-хелперов в периферической крови, что предполагает различную чувствительность субпопуляций Т-лимфоцитов к разным андрогенам.
■ Ключевые слова: гиперандрогенемия; полноценный овуляторный менструальный цикл; экспрессия рецепторов эстрогенов
и прогестерона; CD16+ и CD56+ !ЫК-клеток эндометрием; содержание !ЫК-клеток; Ти В-лимфоцитов в периферической крови; 5а-дигидротестостерон.
Гиперандрогенемия (ГА) является одной из частых причин нарушения репродуктивной функции женщин, вызывая бесплодие или самопроизвольное прерывание беременности ранних сроков [1, 3, 7]. В подавляющем большинстве случаев ГА, обусловленная неопухолевыми заболеваниями яичников (СПЯ) или надпочечников (врожденная вирилизирующая гиперплазия коры надпочечников ВВГКН), сопровождается нарушением менструального цикла и реже — только овулятор-ной функции: регулярный менструальный цикл с ановуляцией или недостаточностью лютеиновой фазы цикла (НЛФ) встречается у 13-30 % женщин с ГА [3, 7]. Данные о встречаемости полноценного овуляторного менструального цикла при ГА и особенностях репродуктивной функции у женщин этой группы отсутствуют.
Кроме яичников и надпочечников продукция андрогенов происходит в периферических тканях в процессе метаболической трансформации тестостерона (Т) и андростендиона (А4) в 5а-дигидротестостерон (ДГТ) под влиянием 5а-редуктазы. Повышенная активность 5а-редуктазы характерна для лиц с идиопатическим гирсутизмом (ИГ), однако накопления ДГТ в крови при этом не происходит из-за высокой скорости метаболизма ДГТ в конечные продукты [10, 18]. Именно поэтому определение ДГТ в крови не используется в качестве диагностического маркера ИГ. При избыточном содержании ДГТ в циркуляции его действие может проявляться не только на местном, но и на системном уровне. Поэтому повышение содержания ДГТ в крови при нормальном уровне овариальных и надпочечниковых андрогенов в отличие от ИГ целесообразно расценивать как периферическую гиперандрогенемию (ПГА). Показано, что у женщин с бесплодием и невынашиванием беременности или сочетанием этих нарушений репродуктивной функции частота ПГА составляет около 12 %, при этом у половины из них сохранен полноценный овуляторный менструальный цикл [4, 6].
Влияние андрогенов на эндометрий изучено только в эксперименте. Показано, что разные андрогены оказывают различное воздействие, в частности, тестостерон усиливает процессы клеточной дифференцировки, а ДГТ оказывает стимулирующее влияние на пролиферативные изменения эндометрия [15, 21, 22]. У женщин с ГА состояние эндометрия изучено только при синдроме поликистозных яичников (СПЯ) [2, 5, 8], для которого характерны ановуляция и нарушение продукции эстра-диола и прогестерона, что не позволяет оценить самостоятельное влияние андрогенов на эндометрий. Кроме того, у женщин
с СПЯ выявлены особенности системного иммунитета, не характерные для ановуляторного цикла, которые могут быть обусловлены влиянием избытка андрогенов [5].
Задача работы состояла в изучении влияния различных форм ГА (и соответственно разных андрогенов) на фолликулогенез, иммуноморфо-логическое и функциональное состояние эндометрия и особенности системного иммунитета у женщин с нарушением репродуктивной функции и полноценным овуляторным менструальным циклом.
материал и методы
Проведено исследование гормональной функции яичников и содержания андрогенов в крови у 259 женщин с нарушением репродуктивной функции. Избыточное содержание андрогенов выявлено у 139 женщин. У 41 из них (29 %) установлен полноценный овуляторный цикл (содержание прогестерона в крови в лютеиновую фазу цикла превышало 18 нмоль/л). В исследование были включены только эти пациентки. Возраст обследованных составлял от 18 до 39 лет. В связи с бесплодием наблюдалось 25 женщин (61 %), в том числе первичным — половина из них (12). У трети обследованных (14) наблюдалось невынашивание беременности, в том числе у 4 женщин — привычное. Ожирение I степени наблюдалось у 3, избыточная масса тела — у 2 женщин. В зависимости от источника ГА сформированы 2 группы. В 1 группу из 29 женщин включены пациентки с неклассической формой ВГКН, обусловленной недостаточностью 21-гидроксилазы (8) или 3Ь-ол-дегидрогеназы (9), а также 9 женщин с синдромом инсулинорезистентности (группа смешанной ГА — СГА). Характерной особенностью этой группы было повышенное содержание в крови нескольких изученных андрогенов. Недостаточность 21-гидроксилазы была установлена на основании повышенного содержания 17ОН-прогестерона в крови (выше 4,8 нмоль/л в фолликулярную фазу и выше 7,9 нмоль/л в лю-теиновыю фазу цикла), а недостаточность 3Ь-ол-дегидрогеназы — при повышенном уровне деги-дроэпиандростерона (ДГЭА) (выше 25 нмоль/л) и нормальном уровне А4 в крови [20]. Поскольку при полноценном овуляторном цикле ГА связана с функциональным состоянием надпочечников, проба со стимуляцией кортикотропином не проводилась. Синдром инсулинорезистентности установлен на основании нормогликемии и ги-перинсулинемии натощак (более 25 мкМ/мл) или после стимуляции глюкозой (более 40 мкМЕ/ мл) [6]. Во 2 группу включены 14 женщин с изолированным повышением содержания в крови
только ДГТ при нормальном уровне других андрогенов, что указывает на его периферическое происхождение — группа периферической ГА (ПГА). В группу сравнения включено 30 фер-тильных женщин репродуктивного возраста (30 ± 4,7 лет) с регулярным полноценным овуляторным менструальным циклом. В исследование не включались пациентки с воспалительными, аутоиммунными и аллергическими заболеваниями, наличием наружного генитального эндометриоза (НГЭ) и получающие КОК. Гормональную функцию яичников оценивали по результатам тестов функциональной диагностики, эхографическому исследованию органов малого таза (11-13 дни менструального цикла или мониторинг фолликула) и результатам определения содержания в крови пролактина (Прол), фолликулостимулирую-щего (ФСГ), лютеинизируюшего (ЛГ) гормонов, эстрадиола (Е2) в фолликулярную фазу, прогестерона (П) и Е2 в лютеиновую фазу менструального цикла. Для оценки уровня андрогенов определяли содержание общего тестостерона (Т), свободного тестостерона (свТ), А4, ДГЭА и ДГТ в крови. При исследовании гормональных показателей использовались отечественные и импортные тест-системы для иммуноферментного и радиоиммунного анализа. Повышенными считали показатели, превышающие верхний уровень колебаний показателей тест-систем фирм изготовителей.
Биопсия эндометрия выполнена у 47 пациенток. Проведена оценка гистологической структуры эндометрия по общепринятой методике. Экспрессию рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП),фенотипический состав лимфоцитов эндометрия определяли иммуногистохимическим исследованием с применением авидин-биотин-пероксидазеного метода и моноклональных антител фирмы Novocastra, Великобритания.
Исследование субпопуляций лимфоцитов CD 3+,CD4+,CD8+,CD16+,CD20+,CD56+ в сыворотке периферической крови проведено на проточном цитофлюориметре EPICS XL фирмы Coulter Corporation (США) с моноклональными антителами фирмы Beckman Coulter. Определение цито-кинов выполнено методом ИФА тест-системами фирмы «Протеиновый контур» и «Цитокин».
Для статистической обработки использованы непараметрические критерии статистики: Манна-Вил-киксона-Уитни, корреляционный анализ с вычислением коэффициента корреляции Пирсона и установлением значимости различий по критерию t.
Результаты и их обсуждение
Содержание андрогенов в крови у обследованных женщин представлено в таблице 1.
Таблица 2
Содержание пролактина, ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона в крови в фолликуляоную фазу, эстрадиола 2 и прогестерона в лютеиновую фазу цикла у женщин с гиперандрогенемией
Таблица 1
Содержание андрогенов в крови у женщин с гиперандрогенемией
Группы обследованных Т, нмоль/л Св.Т, пмоль/л ДГЭА, нмоль/л А4, нмоль/л ДГТ, пг/мл
Фертильные женщины 1,63 (0,3-2,6) 5,65 (2, 3-13,9) 13, 7 (1,1-21,1) 4,1 (1,0-6,4) 305,1 (166-370)
СГА 2,2 (0,5-4,1)* 18,4 (2,7-81)* 24,2 (4,5-51)* 5,2 (2,1-10,0)* 495 (292-1915)*
ПГА 1,57 (0,5-3,69) 8,18 (2,4-14,7) 12,0 (5,4-24,3) 4,6 (0,9-7,9) 462 (386-800)*
р < 0,05 — различия с группой фертильных женщин
Группы обследованных Пролактин, мМЕ/л ФСГ, МЕ/л ЛГ, МЕ/л Эстрадиол, пмоль/л Эстрадиол, 2 пмоль/л Прогестерон, нмоль/л
Фертильные женщины 352,5 (137,6-587) 6,1 (4,5-0,8) 5,3 (3,9-9,2) 394,5 (290-634) 512,9 (192,6-881) 40,2 (16,8-71,1)
СГА 307 (107-644) 6,1 (2,8-10) 5,4 (2,8-4,7) 293 (115,7-643,8) 457,4 (204-745,2) 33,6 (19,8-60,2)
ПГА 350 (178,5-573,3) 4,7 (3,3-10,4) 4,6 (3,5-14,4) 364,4 (198,5-454,5) 474 (166-727,4) 30,2 (19,6-64,2)
Как видно, у женщин группы СГА наблюдаются достоверно более высокие уровни Т, св.Т, ДГЭА, А4 и ДГТ в крови по сравнению с показателями у фертильных женщин. При корреляционном анализе установлена прямая корреляция (г = 0,60; р < 0,05) между уровнями св.Т и ДГТ в крови, что является показателем стимулирующего влияния Т на активность 5а-редуктазы и продукцию ДГТ [10]. У женщин группы ПГА наблюдается нормальное содержание в крови всех изученных андрогенов за исключением достоверно повышенного уровня ДГТ. Это указывает на нарушение периферической продукции ДГТ или метаболизма его в конечные продукты и является специфической особенностью пациенток данной группы. В таблице 2 представлены результаты определения содержания Прол., ФСГ, ЛГ и Е2 в фолликулярную фазу, Е2 и П в лютеиновую фазу цикла у обследованных лиц.
Как видно достоверных нарушений изученных показателей у женщин обеих групп не наблюдается, содержание П в крови соответствует полноценному овуляторному менструальному циклу. Несмотря на нормальный базальный уровень го-надотропинов и полноценный овуляторный цикл у женщин обеих групп при эхографическом исследовании установлено достоверное отставание размеров доминантного фолликула [16 мм (от 6 до 23 мм) в группе СГА и 17 мм (от 14 до 23 мм) в группе ПГА, (р < 0,05)] по сравнению с показателем в группе фертильных женщин [20 мм (от 16 до 23 мм)]. У женщин с ГА обеих групп между диаметром доминантного фолликула и уровнем ДГТ в крови наблюдалась обратная корреляция (г=-0,72; р < 0,01). Выявленное нарушение фол-
ликулогенеза у женщин с ГА может быть обусловлено угнетением импульсной секреции гона-дотропинов, что экспериментально установлено для ДГТ [14, 18]. Кроме того, возможно прямое воздействие андрогенов на фолликулярный эпителий, так как известно, что эстрогены тормозят, а андрогены стимулируют апоптоз гранулезных клеток [9, 11].
Андрогены наряду с эстрогенами и прогестероном принимают участие в физиологической циклической трансформации эндометрия и в формировании его патологических состояний, однако их роль точно не определена [18]. У женщин с ГА и ановуляторным синдромом (СПЯ) характерной особенностью эндометрия является преобладание гиперпластических процессов, достигающее по некоторым данным 70 % [2, 8]. При гистологическом исследовании эндометрия у женщин с полноценным овуляторным циклом и ГА обеих групп в фолликулярную фазу цикла эндометрий соответствовал пролиферативному типу. При исследовании в лютеиновую фазу у 40 % женщин группы СГА и у 33 % женщин группы ПГА установлено отставание развития секреторных преобразований. Среди других нарушений наблюдалось: в группе СГА — функциональный полип (у 5 женщин) и базальная гиперплазия (у 1 пациентки), в группе ПГА — железистая гиперплазия (у 2 женщин) и функциональный полип (у 1 пациентки).
Экспрессия РЭ и РП в пролиферативном эндометрии женщин с ГА обеих групп соответствовала показателям фертильных женщин. Экспрессия РЭ и РП в эндометрии секреторной фазы обследованных женщин представлена в таблице 3.
Таблица 4
Показатели местного иммунитета у женщин с гиперандрогенемией и фертильных женщин (медиана, диапазон)
Таблица 3
Экспрессия рецепторов эстрогенов (РЭ) и прогестерона (РП) в стромальных (С) и железистых (Ж) клетках эндометрия секреторной фазы у женщин с ГА
Группы обследованных РЭС РПС РЭЖ РПЖ
Фертильные женщины (п = 11) 0(0-30) 80(0-270) 0 (0-80) 0(0-80)
СГА (п = 15) 70*(0-200) 240 (0-300) 140* (0-270) 30(0-300)
ПГА (п = 7) 150* (20-240) 240* (20-280) 200* (80-240) 270* (40-280)
Примечание: оценку экспресии РЭ и РП производили по системе Н^соге * — р < 0,05 — различия с группой фертильных женщин
Группы Пролиферативная фаза Секреторная фаза
СБ 56+ СБ 16+ НЬА-БЯ+ СБ20+ СБ56+ СБ16+ НЬА-БЯ+ СБ20+
Фертильные женщины 10 (8-10) п=6 8 (5-10) п=6 4 (2-7) п=6 0,5 (0-2) п = 6 13 (10-25) п=24 10 (0-13) п = 17 5 (0-10) п = 19 1 (0-3) п = 13
СГА 8 (2-25) п=4 35* (3-50) п=3 8,5 (0-10) п=4 0,5 (0-1) п=2 8* (5-20) п = 9 37* (5-58) п = 10 10 (0-30) п=9 3 (0-8) п = 5
ПГА 2 (0-50) п = 3 15,5* (13-18) п = 2 15,5 (0-50) п = 4 1 (0-2) п = 2 4* (2-15) п = 6 21,5 (5-70) п = 5 9 (0-45) п = 5 2 (0-20) п = 4
* — р < 0,05, различия с группой фертильных женщин, критерий Манна-Уитни
Как видно из таблицы, у женщин с ГА обеих групп несмотря на нормальный уровень прогестерона в крови экспрессия РЭ и РП превышала показатели контрольной группы, в большей степени — у женщин группы ПГА, достигая значений, характерных для ановуляторного цикла [5]. При корреляционном анализе у женщин группы СГА наблюдалась обратная корреляция между содержанием св.Т в крови и экспрессией РЭ в железистых клетках эндометрия (г = 0,68; р < 05), а также между уровнем Т в крови и экспрессией РЭ и РП в стромальных клетках (г = -0,61; р < 0,05 и г = -0,64; р < 0,05 соответственно). Эти данные соответствуют результатам экспериментальных работ, в которых показано, что тестостерон подобно прогестерону оказывает влияние на процесс дифференцировки клеток эндометрия [15]. Отсутствие при этом адекватной трансформации эндометрия может быть обусловлено влиянием ДГТ, который обладает стимулирующим воздействием на пролиферацию клеток эндометрия [15]. Наиболее отчетливо это проявляется у женщин группы ПГА с изолированным повышением содержания ДГТ в крови. При корреляционном анализе у женщин этой группы установлена прямая корреляция между уровнем ДГТ в крови и экспрессией РП в стромальных клетках (г = 0,96; р < 0,005).
Морфологическая и функциональная трансформация эндометрия, происходящая под влия-
нием половых стероидов в соответствии с ова-риальным циклом, сопровождается изменением состава иммунокомпетентных клеток в эндометрии. В частности, в эндометрии секреторной фазы нарастает содержание специфических эн-дометриальных NK-клеток, несущих поверхностный маркер CD56+CD16- [16]. Этим клеткам принадлежит существенная роль в плацентации и поддержании беременности ранних сроков [19]. Содержание иммунокомпетентных клеток в эндометрии женщин с ГА представлено в таблице 4.
Из таблицы видно, что у женщин групп СГА и ПГА наблюдалось достоверное повышение количества CD16+ NK-клеток в пролиферативном и секреторном эндометрии и понижение содержания CD56+NK-клеток в эндометрии секреторной фазы. В обеих группах наблюдалась корреляционная зависимость между содержанием андрогенов в крови и количеством NK-клеток в эндометрии. Так, у женщин группы СГА установлена прямая корреляция между количеством CD16+NK-клеток в секреторном эндометрии и содержанием Т (г=0,54; р = 0,03) и ДГТ (г=0,81; р = 0,03) в крови, а у женщин с ПГА — между уровнем свТ в крови и количеством CD16+NK-клеток (г=0,87; р = 0,01) и CD56+NK-клеток (г=0,64; р = 0,048) в эндометрии. Рецепторы андрогенов на NK-клетках отсутствуют, а тестостерон или его метаболиты не оказывают влияния на экспрессию активирующего рецептора NKG2D и хоминг-рецептора CXCR1
Таблица 6
Продукция и содержание в крови цитокинов у фертильных женщин и с гиперандрогенемией (медиана, диапазон)
Таблица 5
Субпопуляционный состав лимфоцитов у фертильных женщин и с гиперандрогенемией (медиана, диапазон, %/абс.)
Группы CD4+ CD3+CD8+ CD4+/CD8+ CD16+ CD56+ CD20+
Фертильные женщины, n = 18 44,4/866 (27,0-47,7/571-1165) 27,3/504 (19,4-46/413-788) 1,57 (1,2-1,85) 13,7/251 (4-20,1/176-421) 0,9/18 (0,2-2,4/10-27) 12/205 (6,3-18/155-253)
СГА, n = 11 42,0/767 (29-66/465-1510) 26,0/513 (21-35/347-860) 1,54 (0,97-2,76) 12,0/232 (4-30/92-680) 1,1/25 (0,6-1,6/6-36) 9,0/147* (4-17/71-364)
ПГА,n=5 49,0*/1021 (42-53/451-1166) 25*/403* (17-30/215-617) 2.04 (1,1-3,1) 11,0/234 (9-24/118-515) 0,7/15 (0,2-1,7/4-26) 5,0*/97* (4-8/43-176)
Р < 0,05 — различия с группой фертильных женщин, критерий Манна-Уитни
Группы ИФН-у пг/мл ФНО-а пг/мл ИЛ-2 ед/мл
спонтанная индуцированная в сыворотке спонтанная индуцированная в сыворотке спонтанная индуцированная
Фертильные женщины, n = 18 20,0 (15-58) 1480,0 (1009-2163) 24,0 (20-50) 30,0 (20-52) 1077,0 (529-1301) 30,0 (15-50) 1,5 (0,8-5) 45,0 (24-55)
СГА 43,5 (20-147) n = 8 425,0* (237-2000) п = 8 53,0* (20-560) n = 9 60,0* (32-356) n = 9 491,5* (229-1024) п = 9 26,0 (20-873) n = 9 2,9 (0,7-6) n=9 26,0* (2,3-46) п=0
ПГА 70,0* (31-311) n = 3 604,0* (443-1269) п = 3 55,0 (23-76) n = 3 20,0 (10-60) n = 5 606,0 (51-1243) п = 5 40,0 (20-306) n = 5 4,0 (1,6-14,2) n = 4 5,6* (2,1-14) п = 4
* — р < 0,05, различия с группой фертильных женщин, критерий Манна-Уитни
периферическими NK-клетками [12]. Таким образом, особенности накопления NK-клеток в эндометрии женщин с гиперандрогенемией реализуются при участии других факторов, возможно, связанных с нарушением продукции хемокинов эндометрием.
В периферической крови у женщин групп СГА и ПГА абсолютное и относительное содержание СБ16+ и СБ56+ NK-клеток было сопоставимо с показателями у фертильных женщин (табл. 5). Известно, что у мужчин тестостерон или его метаболиты подавляют пролиферацию NK-клеток [12].Отсутствие подобного эффекта у женщин, вероятно, связано со значительно более низким уровнем андрогенов в крови, чем у мужчин, не оказывающим существенного влияния на пролиферацию NK-клеток.
Абсолютное и относительное содержание Т-хелперов и цитотоксических СБ8+ Т-лимфо-цитов в периферической крови у женщин группы СГА не отличалось от показателей группы фертильных женщин, что соответствует данным об отсутствии влияния тестостерона на содержание СБ4+ и СБ8+ Т-лимфоцитов и соотношение СБ4+/СБ8+ в крови у здоровых мужчин [12]. У женщин группы ПГА отмечено достоверное понижение абсолютного и относительного количества СБ 8+ Т-лимфоцитов в крови, что соответствует экспериментальным данным об ингибиру-
ющем влиянии тестостерона на индуцированную пролиферацию тимоцитов [17] и, вероятно, обусловлено воздействием избытка ДГТ. Отсутствие подобного эффекта у женщин группы СГА может объясняться воздействием других андрогенов, в частности А4, который оказывает противоположное, стимулирующее влияние на индуцированную пролиферацию тимоцитов [23]. Кроме того, у женщин с ПГА наблюдалось повышение относительного количества СБ4+ Т-лимфоцитов в крови по сравнению с уровнем у фертильных женщин, что позволяет предположить различную чувствительность Т-хелперов и цитотоксических СБ8+ Т-лимфоцитов к ДГТ.
Содержание в периферической крови абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов у женщин с ГА обеих групп было достоверно снижено по сравнению с уровнем у фертильных женщин и группы СГА и характеризовалось обратной корреляцией с уровнем ДГТ в крови (г=-0,58; р = 0,047).Установленная закономерность находится в соответствии с экспериментальными данными о влиянии ДГТ на лимфопоэз в костном мозге [13].
Несмотря на нормальное количество Т-хел-перов в крови у женщин группы СГА у них наблюдалось достоверное повышение содержания в сыворотке ИФН-у (р = 0,01) и спонтанной продукции ФНО-а (р = 0,01), а у женщин
группы ПГА — спонтанной продукции ИФН-у (р = 0,046) — цитокинов Th-1 типа при сниженной их индуцированной продукции в обеих группах (табл. 6). Кроме того, наблюдалось достоверное снижение индуцированной продукции ИЛ-2 (р = 0,04 и р = 0,005 соответственно). Изменений продукции цитокинов Th-2 типа у женщин обеих групп не наблюдалось.
Таким образом, полученные данные показывают, что у женщин с нарушением репродуктивной функции и гиперандрогенемией в 29 % сохранен полноценный овуляторный менструальный цикл с адекватным уровнем прогестерона в лютеино-вую фазу. Нарушение генеративной функции при этом опосредовано торможением фолликулогенеза и нарушением физиологической трансформации эндометрия, проявляющейся гиперэкспрессией рецепторов эстрогенов и прогестерона, а также изменением фенотипического состава эндометриальных лимфоцитов с избыточным накоплением CD 16+ NK-клеток. Андрогены оказывают самостоятельное независимое от эстрогенов и прогестерона влияние на иммуноморфологическое и функциональное состояние эндометрия. Системное влияние гиперан-дрогенемии характеризуется понижением абсолютного и относительного количества В-лимфоцитов в крови и смещением продукции цитокинов в сторону преобладания цитокинов Th-1 типа. Изолированная ДГ-тестостеронемия кроме того проявляется повышением относительного количества Т-хелперов и снижением количества цитотоксических CD8+ Т-лимфоцитов в крови.
Литература
1. Беспалова Т. П. Роль гиперандрогенемии в невынашивании беременности: автореф. дис. ... канд.мед.наук. — СПб., 1999. — 24 с.
2. Гадиати Т. Г. Иммуноморфологическое состояние эндометрия у женщин с бесплодием, обусловленным синдромом поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — М., 2000. — 31 с.
3. Комаров Е. К. Нарушение регуляции функции надпочечников и яичников у женщин с гиперандрогенемией (патогенез, клиника, лечение): автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. — Л., 1993. — 44 с.
4. Комаров Е. К., Михнина Е. А., Великанова Л. И. Роль инсу-линорезистентности в патогенезе гиперандрогенемии у женщин с нарушением репродуктивной функции // Проблемы репродукции. — 2005. — Т. 11, № 5. — С. 25-30.
5. Особенности системного иммунитета и иммуноморфоло-гия эндометрия у женщин с синдромом поликистозных яичников (СПЯ) / Михнина Е. А. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2008. — вып. 4. — С. 96-102.
6. Репродуктивная функция у женщин с периферической гиперандрогенемией / Комаров Е. К. [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней. — 2009. — вып. 4. — С. 57-62.
7. СоболеваЕ. Л. Действие парлодела при синдроме поликистозных яичников: автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Л., 1992. — 19 с.
8. Участие свободнорадикальных процессов в возможных механизмах развития сочетанных гиперпластических процессов органов репродуктивной системы женщины // Журнал акушерства и женских болезней. — 2005. — № 2. — С. 31-35.
9. ЯмановаМ. В. Молекулярно-клеточные механизмы патологии имплантации при зндокринном бесплодии: автореф. дис.... д-ра. мед. наук. — Томск, 2004. — 45 с.
10. AzzizR., CarminaE., SawayaM. E. Idiopathic Hirsutism // Endocrine Reviews. — 2000. — Vol. 21, № 4. — P. 347-362.
11. Billig H., Furuta I., Hsueh A. J. W. Estrogens inhibit and andro-gens enhance ovarian granulose cell apoptosis // Endocrinology. — 1993. — Vol. 133, N 5. — P. 2204-2212.
12. Effect of medical castration on CD4+CD25+ T-cells, CD8+ T-cell IFN gamma expressione, and NK cells: a physiological role for testosterone and/or its metabolites / Page S. T. [et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metabol. — 2006. — Vol. 290, N 5. — P. 856-863.
13. Estren promotes androgen phenotyps in primary lymphoid organs and submandibular glands / Islander U. [et al.] // BMS Immunol. — 2005. — Vol. 6. — P. 16.
14. Expression of androgen receptor and 5alfa-reductases in human normal endometrium and its disorders / Ito K. [et al.] // Int. J. Cancer. — 2002. — Vol. 99, N 5. — P. 652-657.
15. Fujimoto J., NishigakiM., Hori M. Biological implications of estrogen and androgen effects on androgen receptor and its mRNA levels in human uterine endometrium // Gynecol. Endocrinol. — 1995. — Vol. 9, N 2. — P. 149-155.
16. Immunocytochemical characterization of the unusual large granular lymphocytes in the human endometrium throughout the menstrual cycle / King A. [et al.] // Hum. Immunol. — 1989. — Vol. 24. — P. 195-205.
17. In vitro modulation of circulating lymphocyte subsets and monocytes by androgen / Yao G. [et al.] // Int. Immunophar-macol. — 2003. — Vol. 3, N 13-14. — P. 1853-1860.
18. Lobo R. A. Androgen excess and infertile women // Obstet. Gynecol. Clin. of North America. — 1987. — Vol. 14, N 4. — P. 955-977.
19. Moffett-KingA. Natural killer cells and pregnancy // Nature Reviews Immunology. — 2002. — Vol. 2. — P. 656-663.
20. Nonclassical 3b-hydroxysteroid degydrogenase deficiency^ review of our experience with 25 female patients / Schram P. [et al.] // Fertil. Steril. — 1992. — Vol. 58, N 1. — P. 129-136.
21. Regulation of sex steroid receptor gene expression by progesterone and testosterone in cultured human endometrial stromal cells / Iwai M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. — 1995. — Vol. 80, N 2. — P. 450-454.
22. Synergistic effects of androgen and estrogen on mouse uterus and mammary gland / Zhang J. [et al.] // Oncol. Rep. — 2004. — Vol. 12, N 4. — P. 709-716.
23. Yao G. A., ShangX. J. A comparison of modulation of proliferation of thymocyte by testosterone, dehydroisoandrosterone
and androstendione in vitro// Arch. Androl. — 2005. — Vol. 51, N 4. — P. 257-265.
Статья представлена С. А. Сельковым, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН,
Санкт-Петербург
THE STATE OF REPRODUCTION FUNCTION, LOCAL AND SYSTEM IMMUNITY WOMEN WITH HYPERANDRO-GENEMIA AND FULLY OVULATORY MENSTRUAL CYCLE
Komarov E. K., Mikhnina E. A., Davidova N. I., Dobrotvorseva O. A., Ellinidi V. N.
■ Summary: Peculiarity of folliculogenesis, immunomorfolo-gical properties of endometrium, state of local and system immunity have been studied in women with hyperandrogenemia
and fully ovulatory menstrual cycle. Conclusion: infertility and pregnancy lost in women with hyperandrogenemia and fully ovulatory menstrual cycle depend of the inhibition of folliculogenesis and disorders of physiological transformation of the endometrium under influence of androgens. This disorders include hyperexpression of estrogene and progesterone receptors and increase number of CD16+ NK-cells in endometrium. Peculiarities of system immunity of this patients are decreased number of B-lymphocytes and increased production of FNO-a and IFN-y — cytokines of Th-1 type. Isolated 5a-dyhydrotestosteronemia besides that is connecting with decreased number of CD8+ T-lymphocytes and increase number of T-helpers in peripheral blood.
■ Key words: hyperandrogenemia; fully ovulatory menstrual cycle; immunomorfology of endometrium; expression of estrogene and progesterone receptors; CD16+; CD56+ NK- cells in endometrium; number of T- and B-lymphocytes; NK-cells in the blood.
■ Адреса авторов для переписки-
Комаров Евгений Константинович — ведущий научный сотрудник. Отделение физиологии и патологии беременности, НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН. 199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3. E-mail: iagmail@ott.ru
Михнина Елена Андреевна — врач, д. м. н, член С.-Петербургского Общества акушеров-гинекологов.
НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН.
199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3.
E-mail: emikhnina@yandex.ru
Добротворцева Ольга Александровна — врач,
член С.-Петербургского Общества патоморфологов.
Отделение физиологии и патологии беременности, НИИ акушерства и
гинекологии им. Д. О. Отта СЗО РАМН.
199034, Санкт-Петербург, Менделеевская л., д. 3.
E-mail: iagmail@ott.ru
Давыдова Наталья Ивановна — с. н. с., член С.-Петербургского Общества аллергологов и иммунологов. ФГУЗ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России. 194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2. E-mail: medicine@arcerm.spb.ru
Эллиниди Вера Николаевна — с. н. с., член С.-Петербургского Общества патоморфологов.
ФГУЗ ВЦЭРМ им. А. М. Никифорова МЧС России, лаборатория морфологических исследований.
194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, д. 4/2. E-mail: medicine@arcerm.spb.ru
Komarov Evgeny Konstantinovich — research assistant.
Branch of physiology and pregnancy pathology, D. O. Ott Research
Institute of Obstetrics and Gynecology, RAMS.
3, Mendeleyevskaya Line., St. Petersburg, 199034, Russia
E-mail: iagmail@ott.ru
Mihnina Elena Andreyevna — doctor, MD.
Polyclinic branch, D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and
Gynecology, RAMS.
3, Mendeleyevskaya Line., St. Petersburg, 199034, Russia
E-mail: emikhnina@yandex.ru
Dobrotvortseva Olga Aleksandrovna — doctor.
Laboratory of Pathomorphology, D. O. Ott Research Institute of
Obstetrics and Gynecology, RAMS.
3, Mendeleyevskaya Line., St. Petersburg, 199034, Russia
E-mail: iagmail@ott.ru
Davydova Natalya Ivanovna — Senior Researcher, a member of the St. Petersburg Society of Allergology and Immunology. FGUZ VTSERM them. A. M. Nikiforov MES of Russia. 194044, St. Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, 4/2. E-mail: medicine@arcerm.spb.ru
Ellinidi Vera Nikolayevna — Senior Researcher, a member of the St.
Petersburg Society pathomorphologists.
Laboratory of morphological studies, FGUZ VTSERM them.
A. M. Nikiforov MES of Russia.
194044, St. Petersburg, ul. Akademika Lebedeva, 4/2.
E-mail: medicine@arcerm.spb.ru
