CC BY
7inhaled AMP in patients with asthma: a randomised, double-blind, cross-over study / R. Aalbers [et al.] // Respir. Res. 2010. Vol. 11. N1. P. 66.
21. Sears M. R. Safety of budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy in asthma trials / M. R. Sears, F. Radner// Respir. Med. 2009. Vol. 103. N 12. P. 1960-1968.
22. The effects of inhaled budesonide and formoterol in combination and alone when given directly after allergen challenge / M. Duong [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. 2007. Vol. 119. N 2. P. 322-327.
23. Transient effect of inhaled fluticasone on airway mucosal blood flow in subjects with and without asthma / S. D. Kumar [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. Vol. 161. N 3. Pt. 1. P. 918-921. ■
Состояние плазменного звена гемостаза
до и после пульс-терапии метилпреднизолоном
при системной форме ювенильного ревматоидного артрита
О. Г. Суховьёва, Е. С. Жолобова, М. Н. Николаева
Plasma Hemostatic Parameters Before and After Methylprednisolone Pulse Treatment in Patients with Systemic-Onset Juvenile Rheumatoid Arthritis
O. G. Sukhoviyova, E. S. Zholobova, M. N. Nikolaeva
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — тяжелое инвалидизирующее заболевание, характеризующееся как деструктивным поражением суставов, так и наличием внесуставных проявлений, в число которых входят нарушения гемостаза (тромбозы, синдром диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания) [3, 4, 9], формированием полиорганной недостаточности [1, 11]. Обострения данной болезни требуют проведения интенсивного лечения, включающего пульс-терапию метилпреднизолоном (МП). Несвоевременное и неадекватное назначение лечения может привести к летальному исходу [10]. Однако наряду с положительным влиянием на течение заболевания пульс-терапия вызывает и негативные последствия, к которым принадлежат тромбоз и геморрагические осложнения [8, 13, 17, 18]. Влияние ГКС на систему гемостаза определяется, по мнению некоторых авторов, способностью вызывать высвобождение тромбоцитарного ростового фактора, повышение количества тромбоцитов, их активацию, образование тромбоцитар-ных депозитов, вазоконстрикцию, а также снижение уровня таких антиагрегантов, как простациклин и оксид азота, и подавление фибринолиза [12-15]. Наряду с этим описана и способность ГКС подавлять прокоагулянтную активность лейкоцитарного тканевого фактора [16]. Работ, посвященных изучению влияния ГКС на состояние гемостаза, крайне мало, и в современной литературе данные вопросы не освещаются.
Влияние пульс-терапии МП на состояние как тромбоци-тарного, так и плазменного звеньев гемостаза остается на сегодняшний день практически неизученным. Исследования, проведенные у больных ЮРА, единичны и выполнены на отдельных небольших выборках пациентов [6, 7]. Кроме того, в данных работах отражена динамика только значений показателей гемостаза, однако не указана частота выявления отклонений до и после пульс-терапии МП, а также не проведен комплексный анализ отклонений показателей коагу-лограммы.
Цель исследования — оценить влияние пульс-терапии МП на показатели системы плазменного звена гемостаза
(оценка отклонений которого проводилась в совокупности с показателями тромбоцитарного звена) у больных системной формой ЮРА.
Материал и методы
В исследование были включены 27 больных системной формой ЮРА с высокой клинико-лабораторной активностью, среди которых было 18 (66,7%) девочек и 9 (33,3%) мальчиков в возрасте от 1,25 года до 17,25 года (средний возраст составил 9,33 ± 4,50 года). Для проведения пульс-терапии использовали МП. Средняя длительность курса парентеральной гормональной терапии на момент проведения исследования составила 4,2 ± 2,9 дня. Средняя доза ГКС за курс — 62,9 ± 173,9 мг/кг.
Все пациенты получали базисную противоревматическую терапию, включавшую такие препараты, как мето-трексат, циклоспорин, лефлуномид, сульфасалазин, нестероидные противовоспалительные препараты. 81,5% пациентов получали per os ГКС (в 48,2% случаев — преднизолон в средней суточной дозе 6,9 ± 0,03 мг (0,23 ± 0,1 мг/кг); в 33,3% — МП, средняя суточная доза которого составила 4,3 ± 2 мг (0,2 ± 0,1 мг/кг). Забор крови для исследования осуществляли до начала пульс-терапии МП и на следующие сутки после ее окончания (в течение 24 часов). Критерии исключения: лечение гепарином, у девочек — наличие mensis на момент исследования.
Коагулологическое исследование проводили на автоматизированном селективном анализаторе STA-Сompact (Rosh, Швейцария) с применением реактивов компаний Rosh (Швейцария) и Dade Berhing Inc. (Германия). Оценивали следующие показатели (по техническим причинам по каждому из них проведено разное количество исследований): активированное частичное тромбопла-стиновое время (АЧТВ) — у 26 детей, протромбиновый индекс (ПИ) — у 22 пациентов, тромбиновое время (ТВ) — у 25 больных, активность антитромбина III (АТ III) — у 9 детей, уровни фибриногена — у 27 пациентов, растворимых комплексов фибрин-мономера (РКФМ) — у 21 больного, Д-димера — у 12 пациентов, время лизиса
эуглобулиновых сгустков — у 21 ребенка. Исследование агрегационной активности тромбоцитов выполняли на оптическом агрегометре фирмы Солар (Белоруссия) по классической методике Born — у 21 больного.
Статистическую обработку проводили в программе Stasistica 6.0 с расчетом величин: среднее арифметическое значение ± стандартное отклонение, минимальное и максимальное значения. Достоверность и различия признаков определяли по параметрическим критериям (%2, МП-%2, Пирсона-%2, t-критерий Стьюдента) и считали статистически значимыми при уровне p < 0,05. Для проведения дисперсионного анализа применяли критерии Колмогорова — Смирнова, Лиллиефорса, Шапиро — Уилка, Левена и Брауна — Форсайта. При наличии условий, не позволяющих использовать методы параметрической статистики, применяли критерии непараметрической статистики (знаков, Вилкоксона).
Результаты и обсуждение
Исходно, до пульс-терапии, удлинение АЧТВ было выявлено у 57,7% (15 из 26) обследованных. У 14 (93,3%) из них отметили повышение концентрации фибриногена и тромбоцитоз; у 9 (64%) детей — повышение уровня РКФМ, у 2 (14,3%) — его снижение. Концентрацию Д-димера определяли у 8 детей из данной группы, у всех из них наблюдалось увеличение данного показателя. У 9 детей из 15 было проведено исследование агрегационной активности тромбоцитов в тесте с коллагеном, снижение кол-лагениндуцированной агрегации при этом выявлялось у 6 (66,7%) из них.
У 4 из 15 пациентов с исходно сниженной активностью плазменных факторов «внутреннего пути» (удлинением АЧТВ) выявлялось повышение активности факторов «внешнего пути» гемостаза (снижение ПИ) на фоне увеличения концентрации фибриногена и маркеров тромбинемии (Д-димера и у троих из них — РКФМ); у одного из этих детей (наряду с вышеперечисленными отклонениями) наблюдались ускорение ТВ и тромбоцитоз.
Показатели плазменного звена гемостаза до и после пульс-терапии метилпреднизолоном при системной форме ювенильного ревматоидного артрита Таблица
Показатель До пульс-терапии, После пульс-терапии, n
М ± m (разброс значений) М ± m (разброс значений)
АЧТВ, с (норма 0,75-1,25) 1,26 ± 0,22 (0,86-1,68) 1,06 ± 0,20** (0,69-1,71) 26
ПИ, % (норма 86-110) 94,1 ± 7,8 (83-108) 98,82 ± 6,60* (88-110) 22
ТВ, с (норма 27-33) 29,1 ± 2,4 (26-36) 31,6 ± 3,2** (27-36) 25
АТ III, % (норма 80-120) 103,0 ± 12,9 (91-130) 107,0 ± 10,8** (93-124) 9
Фибриноген, г/л (норма 1,8-4,0) 5,57 ± 1,90 (2,4-9,6) 3,85 ± 0,90** (2,1-5,9) 27
РКФМ, ед. экстинкц. (норма 0,35-0,47) 0,56 ± 0,26 (0,23-1,50) 0,4 ± 0,1** (0,18-0,56) 21
Статистическая значимость различий с показателями до пульс-терапии: * p < 0,05; ** p < 0,01.
Примечание. АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время; АТIII — активность антитромбина III; ПИ — протромби-новый индекс; РКФМ — растворимые комплексы фибрин-мономера; ТВ — тромбиновое время.
У трех больных с замедлением АЧТВ отмечалось ускорение ТВ на фоне повышения концентрации фибриногена, РКФМ и тромбоцитоза.
У одного ребенка удлинение АЧТВ сочеталось с замедлением ТВ на фоне повышения уровня Д-димера и снижения концентрации РКФМ, что можно интерпретировать как развитие гипокоагуляции на фоне активации фибринолитических процессов.
После пульс-терапии МП у больных системной формой ЮРА значения АЧТВ статистически значимо снижались (р = 0,0018) (рис. 1, табл.). В единичных случаях АЧТВ
1,8 1,6 1,4 1,2 1,0 0,8 0,6
Референсн ые значения 0,75-1,25 с
До пульс-терапии После пульс-терапии
□ медиана
□ 25-75% т мин-макс
Рис. 1. Динамика значений активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном у пациентов с системной формой ювенильного ревматоидного артрита (п = 26)
после пульс-терапии возрастало (табл.), в целом развивалось укорочение АЧТВ, свидетельствующее об активации плазменных факторов «внутреннего пути» гемостаза.
Частота выявления замедления АЧТВ после пульс-терапии МП снизилась с 57,7% (15 из 26) до 11,5% (3 из 26) случаев. Причем у одного ребенка выраженность его на фоне пульс-терапии уменьшилась, а у двоих возросла. При этом определялись нормальные значения ПИ и ТВ, практически не изменившиеся в сравнении с исходными. Динамика значений остальных показателей коагулограм-мы у больных с удлиненным АЧТВ, выявленным после пульс-терапии, носила разнонаправленный характер. У одного пациента с уменьшившейся степенью отклонений АЧТВ наблюдалась нормализация исходно повышенных уровней фибриногена и РКФМ, при этом сохранялось выраженное увеличение концентрации Д-димера. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, приобрела необратимый характер, степень ее значительно возросла (сохраняясь при этом в пределах нормы); в то же время снизилось значение агрегационной активности в тесте с коллагеном.
У ребенка с незначительным усугублением отклонений АЧТВ на фоне пульс-терапии нормализовались исходно замедленное ТВ, исходно повышенный уровень Д-димера, возрос и нормализовался исходно сниженный уровень РКФМ, увеличилась степень выраженности тромбоцитоза, значительно возросла агрегационная активность тромбоцитов в тесте с коллагеном.
У пациента со значительным увеличением АЧТВ на фоне пульс-терапии увеличился исходно повышенный уровень фибриногена, развился тромбоцитоз, сохранялось повышение уровня Д-димера.
У одного ребенка после пульс-терапии произошла активация факторов «внутреннего пути» (укорочение АЧТВ), при этом наблюдались нормальный ПИ и замедление ТВ, носившее, скорее всего, компенсаторный характер. Другие показатели гемостаза у этого пациента не определяли по техническим причинам.
Таким образом, у подавляющего большинства больных системной формой ЮРА на фоне пульс-терапии МП отмечается статистически значимое (р = 0,0018) снижение значений АЧТВ. Уменьшаются не только значения показателя, но и частота выявления гипокоагуляции в данном тесте (с 57,7 до 11,5%), а в единичных случаях развивается гиперкоагуляция. Это противоречит данным литературы, согласно которым на фоне пульс-терапии при системной форме ЮРА значения АЧТВ статистически значимо (р < 0,01) возрастают [6]. Вероятно, это можно объяснить тем, что в исследование данного автора было включено меньшее количество пациентов.
У большинства больных на фоне пульс-терапии МП нормализуется исходно сниженная активность плазменных факторов «внутреннего пути» гемостаза (удлинение АЧТВ). Однако у части детей отклонения сохраняются и усугубляются, одновременно появляются признаки, свидетельствующие о вероятной активации тромбообразования (развитие и усугубление тромбоцитоза, повышение агрега-ционной активности в тесте с АДФ, развитие необратимости АДФ-индуцированной агрегации, гиперфибриногенемия) и снижении фибринолитической активности (уменьшение
концентрации Д-димера и РКФМ). А в единичных случаях наблюдаются отклонения, свидетельствующие об активации плазменных факторов и, соответственно, о тенденции к развитию гиперкоагуляции.
Следует отметить, что и до, и после пульс-терапии при системной форме ЮРА отмечались наибольшие (в сравнении с остальными вариантами течения ювенильных артритов) степень выраженности и частота выявления отклонений АЧТВ.
Значения ПИ на фоне пульс-терапии МП возрастают (р = 0,04) (табл., рис. 2). В 23,8% (5 из 22) случаев исходно наблюдалось только снижение ПИ, свидетельствующее о повышении активности плазменных факторов «внешнего пути». У этих же пациентов выявлялись и другие маркеры гиперкоагуляции, такие как повышение уровня фибриногена, РКФМ и Д-димера, ускорение ТВ. В единичных случаях отмечались тромбоцитоз; повышение агрегации тромбоцитов, индуцированной АДФ и коллагеном при нормальном их количестве.
После пульс-терапии происходят увеличение значений ПИ и их нормализация (табл., рис. 3), что согласуется с данными литературы.
Таким образом, у всех больных с исходно сниженными значениями ПИ, свидетельствовавшими об активации плазменных факторов «внешнего пути», после пульс-терапии определялись снижение и нормализация их активности.
На фоне пульс-терапии МП происходит статистически значимое (р = 0,003) замедление ТВ (табл., рис. 3), что не противоречит данным литературы [6, 7]. Частота выявления удлинения ТВ после пульс-терапии (в сравнении с исходными показателями) увеличилась с 4% (1 случай из 25) до 36% (9 случаев из 25); частота выявления ускорения ТВ снизилась с 28% (7 случаев из 25) до 4% (1 случай из 25).
Референс ные значения 86-110%
115 110 105 S? 100 с 95 90
85
80
До пульс-терапии После пульс-терапии
□ медиана
□ 25-75% щ мин-макс
Рис. 2. Динамика значений протромбинового индекса (ПИ) на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном при системной форме ювенильного ревматоидного артрита (n = 22)
Замедление ТВ, выявленное до пульс-терапии у 7 больных, сопровождалось снижением концентрации РКФМ и коллаген-индуцированной агрегации тромбоцитов.
Ускорение ТВ у 6 из 7 обследованных сопровождалось тромбоцитозом, повышением уровня фибриногена. 3 из 7 больных с ускорением ТВ были обследованы на уровень РКФМ, у всех данный показатель был повышенным, что может быть расценено как активация фибринолитических процессов на фоне повышенного тромбообразования. У одного больного ускорение ТВ сопровождалось снижением агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном, при нормальном их количестве, носившем, по-видимому, компенсаторный характер.
Замедление ТВ после пульс-терапии МП было выявлено у 9 детей. У 8 из них при этом производили подсчет количества тромбоцитов. У 6 из 8 обследованных удлинение ТВ сопровождалось тромбоцитозом, в единичных случаях — повышением концентрации фибриногена и РКФМ, ускорением времени лизиса эуглобулиновых сгустков на фоне повышения уровня Д-димера. Концентрацию Д-димера определяли у 3 детей из данной группы, у всех отмечено увеличение рассматриваемого показателя. В этих случаях замедление ТВ можно объяснить повышением уровня маркеров тромбине-мии (РКФМ и Д-димера), ингибирующих самосборку фибрина [2, 5].
Ускорение ТВ после пульс-терапии МП было выявлено у одной больной, у которой в динамике также отмечались повышение уровня РКФМ (от исходно сниженного до нормального) и замедление времени лизиса эуглобулиновых сгустков (исходно наблюдалась активация фибринолиза, чего не было выявлено после пульс-терапии), возросли количество тромбоцитов и значение АЧТВ (сохраняясь при этом в пределах нормы). Показатели ПИ и фибриногена почти не изменились и соответствовали норме. Определение
Д-димера, АТ III и агрегационной активности тромбоцитов не было проведено по техническим причинам. Таким образом, изменения у данной пациентки можно интерпретировать как активацию тромбообразования на фоне угнетения фибрино-лиза.
На основании изложенного ранее мы пришли к выводу, что у большинства больных на фоне пульс-терапии отмечается замедление конечного этапа формирования тромба, в единичных случаях — на фоне активации фибринолиза, свидетельствующей о «включении» компенсаторных механизмов, предотвращающих развитие тромбоза. Однако в единичных случаях наблюдается ускорение формирования тромба, сопровождающееся снижением фибринолитической активности плазмы, что может указывать на риск развития тромбозов.
Повышение активности АТ III при системной форме ЮРА до и после пульс-терапии МП отмечалось у 1 (11%) из 9 обследованных. Как видно из таблицы и рисунка 4, после пульс-терапии у больных ЮРА наблюдается статистически незначимое (p = 0,3) повышение среднего значения активности АТ III в сравнении с исходным. Полученные результаты согласуются с данными Е. Л. Скударнова [6]. В то время как в исследовании, проведенном на фоне пульс-терапии МП в сочетании с в/в введением свежезамороженной плазмы, уровень АТ III снижался [7].
В настоящем исследовании повышение активности АТ III до пульс-терапии отмечалось на фоне увеличения концентрации фибриногена, уровней Д-димера и РКФМ, тромбо-цитоза — со снижением агрегационной активности в тесте с коллагеном, которое, по всей видимости, носило компенсаторный характер.
После пульс-терапии МП у больной с исходно повышенной активностью АТ III отмечалась ее нормализация, в то время как у другой больной исходно нормальное значение
данного показателя превысило референсное. У этой пациентки развились замедление ТВ, ускорение времени лизиса эуглобулиновых сгустков, умеренное повышение концентрации Д-димера; также отмечался тромбоцитоз, но количество тромбоцитов после пульс-терапии снизилось в сравнении с исходным. Скорее всего, учитывая значения остальных показателей коагулограммы, уменьшение количества тромбоцитов в данном случае можно объяснить их повышенным потреблением в процессе повышенного тромбообразова-ния. Остальные изменения можно расценивать как развитие компенсаторных механизмов в ответ на тромбообразование (повышение активности АТ III, активация фибринолиза, влекущие замедление ТВ).
Таким образом, в целом значения активности АТ III на фоне пульс-терапии МП у больных системной формой ЮРА возрастают, сохраняясь при этом в пределах нормы. Однако в единичных случаях в данном тесте после пульс-терапии МП наблюдается гипокоагуляция, развивающаяся, скорее всего, как компенсаторная реакция на усиление тромбооб-разования.
На фоне пульс-терапии МП отмечается статистически значимое (р = 0,00009) снижение концентрации фибриногена (рис. 5). До пульс-терапии гиперфибриногенемия определялась в 81,5% (22 из 27) случаев, после — в 48,2% (13 из 27).
До пульс-терапии гиперфибриногенемия выявлялась на фоне тромбоцитоза у 72,7% (16 из 22) больных, повышения уровня Д-димера — у 88,9% (8 из 9 пациентов, обследованных на предмет выявления его концентрации), РКФМ — у 70,6% (12 из 17 детей, у которых проводились тесты по определению уровня РКФМ), ускорения ТВ — у 30% (6 из 20) обследованных (об этих случаях было сказано выше). У 6 из 7 пациентов с гиперфибриногенемией, обследованных на предмет коллагениндуцированной агрегации тромбоцитов, отмечалось ее снижение (как на фоне тромбоцито-
за, так и на фоне нормального количества тромбоцитов); в единичных случаях в этой группе наблюдалось повышение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов (при нормальном их количестве). Можно сделать вывод, что до пульс-терапии гиперфибриногенемия ассоциировалась с наличием маркеров тромбинемии, а также активации тромбо-образования и фибринолиза. У большинства детей одновременно определялось снижение агрегационной активности тромбоцитов в тесте с коллагеном, носившее, скорее всего, компенсаторный характер.
После пульс-терапии у 69% больных с гиперфибриногенемией отмечался тромбоцитоз (в 80% случаев сопровождавшийся снижением агрегации тромбоцитов в тесте с коллагеном), у 55,6% (5 из 9) обследованных выявлялось повышение уровня РКФМ, у 4 из 5 — повышение уровня Д-димера, у единичных больных отмечалось ускорение времени лизиса эуглобулиновых сгустков (активация фибринолиза), сопровождавшееся повышением концентрации РКФМ.
Таким образом, после пульс-терапии МП у больных системной формой ЮРА концентрация фибриногена статистически значимо снижается, при этом у половины детей отмечается ее нормализация. У больных с сохраняющейся после пульс-терапии гиперфибриногенемией также выявляются маркеры тромбинемии и активации фибринолиза. Отклонения других показателей коагулограммы, определявшиеся и до, и после пульс-терапии на фоне гиперфибри-ногенемии, были практически идентичными. Однако после пульс-терапии МП у обследованных детей снизился гипер-коагуляционный потенциал (нормализовалось исходно ускоренное ТВ) и возросли показатели фибринолитической активности плазмы.
Повышение уровня Д-димера до пульс-терапии было обнаружено в 75% случаев (у 9 из 12 детей, которым проводилось исследование данного показателя). После пульс-терапии количество отклонений снизилось (р = 0,6) до 66,8% (8 случаев).
Если говорить о динамике значений показателя на фоне пульс-терапии МП, то у большинства пациентов она носила разнонаправленный характер. Из 9 больных с выявленным исходно повышением уровня Д-димера у 3 (33,3%) детей он снизился (у одного нормализовался), у 4 (44,5%) возрос, у 2 (22,2%) сохранялся в пределах исходной концентрации. У всех пациентов с повышенным после пульс-терапии уровнем Д-димера был выявлен тромбоцитоз. Динамика остальных показателей коагулограммы носила разнонаправленный характер у больных с теми или иными изменениями концентрации Д-димера. Таким образом, статистически значимых (р > 0,1) и однонаправленных изменений уровня Д-димеров на фоне пульс-терапии МП выявлено не было. Не отмечалось и общих закономерностей динамики остальных показателей гемостаза на фоне меняющегося уровня Д-димера.
Концентрация РКФМ на фоне пульс-терапии МП статистически значимо снижается (р = 0,001). До пульс-терапии повышение уровня РКФМ отмечалось у 57,1% (12 из 21) обследованных, снижение — у 14,3% (3 из 21). Максимальное значение более чем в 3 раза превышало верхнюю границу нормы показателя, среднее также превосходило референсное (табл.). После пульс-терапии повышенные значения концентрации РКФМ выявлялись у 23,8% (5 из 21) пациентов, сниженные — у 19% (4 из 21). Максимальное значение
снизилось, в сравнении с исходным, почти в 3 раза (табл., рис. 6).
На фоне повышенного уровня РКФМ у всех больных выявлялась гиперфибриногенемия, у половины — повышение уровня Д-димеров, тромбоцитоз, снижение коллагениндуци-рованной агрегации тромбоцитов; в единичных случаях — замедление ТВ, ускорение времени лизиса эуглобули новых сгустков. В то же время гиперфибриногенемия сохранялась практически у половины больных с нормализовавшимися на фоне пульс-терапии МП значениями РКФМ.
Сниженный уровень РКФМ у 3 (15%) из 21 обследованных отмечался на фоне замедления ТВ, в единичных случаях — повышения количества тромбоцитов со снижением их агрегации, индуцированной коллагеном.
Таким образом, на фоне пульс-терапии МП наблюдается снижение частоты выявления и степени выраженности тром-бинемии, о чем свидетельствует снижение уровня РКФМ. Однако в единичных случаях отмечается повышение исходно нормального уровня РКФМ, сопровождающееся развитием гиперфибриногенемии и активации фибринолиза.
Укорочение времени лизиса эуглобулиновых сгустков, свидетельствующее об активация фибринолиза, до пульс-терапии выявлялось у 1 (4,8%) из 21 обследованного. После пульс-терапии у этого пациента показатель нормализовался, тогда как активация фибринолиза в данном тесте развилась у больных с исходно нормальными значениями — у 19,1% (4 из 21) пациентов (р > 0,05). У 3 из 4 больных с выявленным после пульс-терапии ускорением лизиса эуглобулиновых сгустков отмечался тромбоцитоз. У двух детей снизился уровень фибриногена и возросли значения ТВ в сравнении с исходными. В единичных случаях на фоне активации фибринолиза отмечались укорочение АЧТВ (этот случай обсуждался выше), снижение и повышение концентрации РКФМ. У одного больного из данной группы, обследованного на уровень Д-димера, наблюдалось его повышение после пульс-терапии МП от исходно нормального до нерезко повышенного.
Таким образом, на фоне пульс-терапии МП значения времени лизиса эуглобулиновых сгустков носят разнонаправленный характер: в единичных случаях в данном тесте развивается снижение фибринолитической активности плазмы, с несколько большей частотой — ее активация, сопровождающаяся наличием тенденции к гипокоагуляции (замедление ТВ).
Заключение
У большинства больных системной формой ювенильного ревматоидного артрита на фоне пульс-терапии метилпред-низолоном отмечается положительная динамика со стороны исходно измененных показателей плазменного звена гемостаза. В большинстве случаев наблюдается тенденция к развитию гипокоагуляции при наличии исходных маркеров, свидетельствующих о тенденции к гиперкоагуляции, что является, скорее всего, компенсаторной реакцией на активацию свертывания, вызванного внутривенным введением метилпреднизолона.
Однако в единичных случаях после пульс-терапии развиваются отклонения показателей коагулограммы, свидетельствующие об активации плазменных факторов гемостаза, ускорении времени формирования тромба, отмечающегося на фоне тромбоцитоза и сопровождающегося снижением фибринолитической активности плазмы. Данные изменения сопряжены с высоким риском развития тромбозов.
Полученные результаты требуют проведения дальнейших исследований с целью выявления группы риска больных системной формой ювенильного ревматоидного артрита, угрожаемых по развитию тромбозов на фоне пульс-терапии метилпреднизолоном.
Резюме
Цель исследования — оценить влияние пульс-терапии метилпреднизолоном (МП) на показатели системы плазменного звена гемостаза (оценка отклонений которого проводилась в совокупности с показателями тромбоцитарного звена) у больных системной формой ювенильного ревматоидного артрита (ЮРА).
Материал и методы. Обследовано 27 больных системной формой ЮРА с высокой степенью активности заболевания, средний возраст которых составил 9,33 ± 4,50 года. Изучались: активированное частичное тромбопластиновое время, протромбиновый индекс, тромбиновое время, активность антитромбина III, концентрации фибриногена, Д-димера, растворимых комплексов фибрина-мономера. Проводился подсчет количества тромбоцитов и определение их агрегации с АДФ и коллагеном.
Результаты. У большинства больных с исходным наличием маркеров гиперкоагуляции после пульс-терапии МП наблюдается либо нормализация показателей, либо развитие гипокоагуляции. Но в единичных случаях после пульс-терапии МП отмечаются предпосылки развития тромбоза: активация плазменных факторов гемостаза, ускорение времени формирования тромба, усугубление тромбоцитоза, сопровождающееся снижением фибринолитической активности плазмы.
Заключение. Полученные результаты требуют проведения дальнейших исследований с целью выявления группы риска больных системной формой ЮРА, угрожаемых по развитию тромбозов на фоне пульс-терапии МП.
Ключевые слова: дети, ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), гемостаз, метилпреднизолон (МП), пульс-терапия.
Summary
Study Objective: To assess the effects of methylprednisolone (MP) pulse treatment on plasma hemostatic parameters in patients with systemic-onset juvenile rheumatoid arthritis (SoJRA). (Plasma hemostatic parameters and their abnormalities were assessed along with platelet hemostasis.)
Materials and Methods: Overall, 27 patients with severely active SoJRA were examined in the study. The mean age of the study subjects was 9.33 ± 4.5 years. The study assessments included activated partial thromboplastin time, prothrombin ratio, thrombin time, antithrombin III activity, and levels of fibrinogen, D-dimer, and soluble fibrin monomer complexes. We also measured platelet counts and assessed ADP- and collagen-induced platelet aggregation.
Results: In most patients who initially had markers of hypercoagulation, MP pulse treatment either helped restore normal coagulation or caused hypocoagulation. However, a few patients developed the first signs of possible thrombosis after MP pulse treatment. These included the activation of plasma hemostatic factors, more rapid thrombus formation, and further increase in platelet counts associated with a decrease in plasma fibrinolytic activity.
Conclusion: These results support the need for further studies to identify the group of patients with SoJRA who are at risk for developing thrombosis with MP pulse treatment.
Keywords: children, juvenile rheumatoid arthritis (JRA), hemostasis, methylprednisolone (MP), pulse treatment.
Литература
1. Алексеева Е. И. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения: руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Е. И. Алексеева, П. Ф. Литвицкий. М.: ВЕДИ, 2007. 368 с.
2. Баркаган З. С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. 529 с.
3. Грицюк А. И. Практическая гемостазиология / А. И. Грицюк, Е. И. Амосова, И. А. Грицюк. Киев: Здоровья, 1994. 225 с.
4. Громов А. А. Показатели гемостаза при ювенильном ревматоидном артрите в зависимости от степени активности воспалительного процесса // Педиатрия. 1999. № 4. С. 14-18.
5. Лычев В. Г. Диагностика и лечение диссеминированного вну-трисосудистого свертывания крови. М.: Медицинская книга; Нижний Новгород: Изд-во НГМА, 2001. 192 с.
6. Скударнов Е. В. Роль нарушений гемостаза при системных заболеваниях соединительной ткани у детей: Дис. ... докт. мед. наук. Барнаул, 2005. 230 с.
7. Соловьев О. Н. Нарушения гемостаза при некоторых ревматических болезнях у детей (диагностика и контролируемая терапия): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Красноярск, 1994. 22 с.
8. Суховьёва О. Г. Кожно-геморрагический синдром как осложнение пульс-терапии метилпреднизолоном у ребенка с ювенильным ревматоидным артритом / О. Г. Суховьёва, Е. С. Жолобова, О. С. Розвадовская//Лечащий врач. 2011. № 4. С. 41-45.
9. Суховьёва О. Г Нарушения гемостаза у больных ювенильным ревматоидным артритом / О. Г. Суховьёва, Е. С. Жолобова // Сборник статей научно-практической конференции «Совер-
шенствование педиатрической практики. От простого к сложному» / Под ред. Н. А. Геппе. М., 2008. С. 84-86.
10. Шахбазян И. Е. Аллергосепсис Висслера — Фанкони/ И. Е. Шах-базян, Е. Ю. Афонина, Г. И. Донов // Сложный больной в практике педиатра-ревматолога / Под общ. ред. Н. А. Геппе, Т. В. Рябовой. М: МИА, 2008. С. 254.
11. Ювенильный ревматоидный артрит / Е. И. Алексеева [и др.] М.: Медицина, 2004. 134 с.
12. Conn D. L. Glucocorticoids in the management of vasculitis — a double edged sword?/ D. L. Conn, R. B. Tompkins, W. L. Nichols // J. Rheumatol. 1988. Vol. 15. N 8. P. 1181-1183.
13. Cosgriff S. Thromboembolic complications associated with ACTH and corticosteroid therapy / JAMA. 1951. Vol. 147. N 10. P. 924-926.
14. High-dose glucocorticosteroids increase the procoagulant effects of OKT3 / D. Abramowicz [et al.] // Kidney Int. 1994. Vol. 46. N 6. P. 1596-1602.
15. Laug W. E. Glucocorticoids inhibit plasminogen activator production by endothelial cells // Thromb. Haemost. 1983. Vol. 50. N 4. P. 888-892.
16. Muhldfelder T. W. Glucocorticoids inhibit the generation of leukocyte procoagulant (tissue factor) activity/ T. W. Muhldfelder, J. Niemetz, S. Kang// Blood. 1982. Vol. 60. N 5. P. 1169-1172.
17. The most frequent complications during long-term cortico-therapy / R. Matusiewicz [et al.] // Wiad. Lek. 1989. Vol. 42. N 5. P. 273-277.
18. Thrombosis, nephrosis and corticosteroid therapy / E. Lieberman [et al.] // J. Pediatr. 1968. Vol. 73. N 3. P. 320-328. ■
Изучение статуса табакокурения в молодежной среде
В. В. Косарев, Н. А. Мокина, Н. В. Вакурова, Е. В. Вершинина
Evaluation of Tobacco-Smoking Habits in Young People
V. V. Kosarev, N. A. Mokina, N. V. Vakurova, E. V. Vershinina
Табакокурение быстро становится одной из ведущих причин смертности в мире. Чем раньше человек начинает курить, тем труднее ему впоследствии отказаться от этой привычки. Молодых курильщиков ожидает долгая приверженность к табачным продуктам, а это значит, что всю свою жизнь они будут приносить прибыль табачным компаниям.
Без эффективного вмешательства государства табачная эпидемия продолжит распространяться [1, 2].
По данным, подтвержденным Самарским областным центром медицинской профилактики, распространенность потребления табака в Самарской области практически не отличается от показателей по стране в целом. В регионе
