CC BY
34
Ü
DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-171-11 -76-82
Состояние микробиоты кишечника при дислипидемии у детей
Харитонова Л. А.1, Папышева О. В.2, Маяцкая Т. А.1, Котайш Г. А.2
1 ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н. И. Пирогова» Минздрава России (Москва, Россия)
2 Государственная клиническая больница № 29 им. Н. Э. Баумана, Москва, Россия
State of the micro-biota of bowels with dislipidemii in the children
L. A. Kharitonova1, О. V. Papisheva^ T. A. Mayatskaya1, G. A. Kotaysh2
1 Pirogov Medical University, Moscow, Russia
2 State Clinical hospital № 29 them. Baumann, Моscow, Russia
Для цитирования: Харитонова Л. А., Папышева О. В., Маяцкая Т. А., Котайш Г. А. Состояние микробиоты кишечника при дислипидемии у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019;171(11): 76-82. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-171-11-76-82
For citation: Kharitonova L. A., Papisheva О. V., Mayatskaya T. A., Kotaysh G. A. State of the micro-biota of bowels with dislipidemii in the children. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;171(11): 76-82. (In Russ.) DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-171-11-76-82
Харитонова Любовь Алексеевна, д.м.н., профессор, заведующая кафедрой педиатрии с инфекционными болезнями у детей Факультета дополнительного профессионального образования; Scopus Author ID: 7004072783 Папышева Ольга Виуленовна, к.м.н., главный врач; Scopus Author ID: 57189702365
Маяцкая Татьяна Александровна, аспирант кафедры педиатрии с инфекционными болезнями у детей Факультета дополнительного профессионального образования; ORCID ID: 0000-0001-8760-3231 Котайш Галина Александровна, к.м.н, врач-акушер-гинеколог; ORCID ID:0000-0003-1090-097X
Lubov A. Kharitonovа, Doct. of Med.Sci., professor, head. Department of Pediatrics with Infectious Diseases in Children of the Faculty of Continuing Professional Education, Scopus Author ID: 7004072783 О^ V. Papisheva, Cand. of Med. Sci., chief physician; Scopus Author ID: 57189702365
Tatiyana A. Mayatskaya, postgraduate of the Department of Pediatrics with the infectious Diseases in the children of Faculty of additional professional education, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8760-3231
Galina A. Kotaysh, Cand. of Med. Sci., obstetrician-gynecologist, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-1090-097X
И Corresponding author: Харитонова Любовь Алексеевна Lubov A. Kharitonova
luba2k@mail.ru
Scopus Author ID: 7004072783
Резюме
Микробиота кишечника привлекает все большее внимание ученых как ключевой игрок в патофизиологии различных хронических заболеваний. Микробиом считается связующим звеном между нарушениями обмена веществ, ожирением, инсулинорезистентностью, дислипидемией, сахарным диабетом, гипертонией и сердечно-сосудистыми заболеваниями. Недавние исследования связывают изменения микробиоты кишечника с развитием множества патологических состояний, включая СД 2 типа, ожирение, ЖКБ и НАЖБП. В этом обзоре представлены потенциальные механизмы развития перечисленных заболеваний в ответ на изменения микробиоты кишечника, включающие в себя: повышение проницаемости кишечника, развитие неспецифического воспаления и выработку аутоантител. Многие исследования противоречат друг другу, что подтверждает необходимость проведения дальнейших научных изысканий в этой области.
Ключевые слова: микробиота, ожирение, дислипидемия
Summary
The gut microbiota has attracted increasing attention during the last several years as a key player in the pathophysiology of chronic disease. Microbiome is considered to be the link between metabolic disorders, obesity, insulin resistance, dyslip-idemia, diabetes, hypertension and cardiovascular diseases. Recent findings have related the intestinal microbiota to a plethora of pathological conditions, including type 2 diabetes, obesity, cholelithiasis and nonalcoholic steatohepatitis. This review presents potential mechanisms for the development of these diseases in response to changes in the gut microbiota. They involve increased gut permeability, low-grade inflammation and autoantibodies. Many studies contradict each other, which confirms the need for further scientific research in this area.
Keywords: microbiota, obesity, dyslipidemia
Микробиота кишечника считается «открытым» органом человека и выполняет ряд важных функций: помогает в усвоении питательных веществ, жиров, жирорастворимых витаминов, сложных углеводов и растительных полисахаридов; участвует в метаболизме желчных кислот и синтезе витаминов; осуществляет барьерную функцию; способствует становлению иммунитета; поддерживает кишечный эпителиальный барьер, регулирует проницаемость кишечной стенки; нормализует высшую нервную деятельность [1, 2].
Основными компонентами микробиоты кишечника являются бактерии отделов Bacteroidetes, БигагсШ^, АйтоЬайепа и прокариоты АгЛаеа. Также в микробиоме присутствуют вирусы, грибки и простейшие [3, 4]. Центральным инструментом для фундаментального изучения микробных сообществ человека стала метагеномика, в частности, секвенирование участков гена 168 рибосомальной рибонуклеиновой кислоты (рРНК), присутствующей во всех бактериях и отличающейся между разными видами и родами [5].
Кишечная микробиота начинает формироваться еще внутриутробно [3, 6, 7]. В раннем возрасте она очень динамична, и ее состав определяется такими факторами, как: способ родоразрешения (естественные или оперативные роды), вид вскармливания ребенка (грудное или искусственное), состав прикорма, структура микробиоты матери после родов, материнская дородовая или ранняя пост-натальная диеты, гигиена окружения новорожденного и прием антибиотиков [1, 4, 8]. С переходом от грудного вскармливания к прикорму микробиота ребенка претерпевает значительные изменения [9]. Н. Zhong et а1. [8] в своей работе подчеркнули влияние продолжительности грудного вскармливания и диеты на микробиом у детей.
Сегодня микробиота кишечника привлекает все большее внимание ученых как ключевой игрок в патофизиологии хронических заболеваний [9, 10]. Микробиом считается связующим звеном между нарушениями обмена веществ, ожирением, инсулинорезистентностью (ИР), дислипидемией, сахарным диабетом (СД), гипертонией и сердечно-сосудистой патологией, возникающими еще в детском возрасте [2, 4, 11]. Потенциальные механизмы развития перечисленных заболеваний в ответ на изменения микробиоты кишечника включают в себя: повышение проницаемости кишечника, развитие неспецифического воспаления и выработку аутоантител [12]. Метаболические
последствия, вызванные дисбиозом в раннем возрасте, носят долгосрочный характер [13].
В последние десятилетия широкую популярность приобрела идея о том, что кишечная микробиота может играть важную роль в развитии ожирения, являющегося серьезной медицинской проблемой во всем мире [14]. В 2016 году зарегистрировано более 650 миллионов взрослых с ожирением; число детей и подростков в возрасте 5-19 лет, страдающих этой патологией, превысило 340 миллионов [15].
K. Nirmalkar et al. [16] у детей с ожирением выявили дислипидемию: повышение содержания триг-лицеридов (ТГ), общего холестерина (ХС) и уменьшение уровня антиатерогенного ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Обследованные также имели более высокий уровень ИР и С-реактивного белка (СРБ), сниженную концентрацию адипо-нектина и повышенное артериальное давление (АД), что было связано с дислипидемией, атеросклерозом, эндотелиальной дисфункцией (ЭД) и повышало риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ).
Метаболические изменения, ассоциированные с ожирением (ИР, дислипидемия и пр.), начинают развиваться в раннем детстве и могут проявляться в подростковом или юношеском возрастах [17]. По мнению большинства авторов, возникновению перечисленных нарушений способствует кишечный дисбиоз [8, 9, 18, 19].
Анализ кишечного бактериального разнообразия у детей с ожирением, выполненный рядом исследователей [16, 20, 21], показал высокое относительное содержание бактерий Firmicutes (Clostridium и Lactobacillus) и низкое - штаммов типа Bacteroidetes (роды Prevotella и Bacteroides). Аналогичные изменения микробиома отмечены при воспалительных заболеваниях кишечника [22].
По данным других авторов [23], изучивших состав фекальной микробиоты у 295 детей в возрасте 6-7 лет, отношение Bacteroidetes к Firmicutes, а также микробное разнообразие и богатство не зависели от индекса массы тела (ИМТ) ребенка. Клиницистами выявлена связь избыточного веса у детей с ростом Streptococcus bovis. Обратная корреляция установлена между ИМТ и числом бактерий Sutterella wadsworthensis, Marvinbryantia formatexigens, Prevotella melanogenica, Pralis, Burkholderia, некультивируемых Clostridiales II и Akkermansia. C. A. Mbakwa et al. [23] сделали вывод, что избыточный вес обусловлен изменением
как ранее идентифицированных, так и мало изученных бактериальных групп, но не бактероидов.
K. Nirmalkar et al. [16] у детей с повышенным ИМТ наблюдали увеличение численности членов семейства Coriobacteriaceae. В других исследованиях сообщалось, что число бактерий родов Eggerthella и Enterorhabdus (семейства Coriobacteriaceae) в экскрементах млекопитающих положительно коррелировало с уровнями ТГ и концентрацией атерогенного ХС липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), что указывало на роль микробиоты в барьерной и метаболической функциях кишечника [24]. Следовательно, дислипидемия (высокий уровень ТГ и ХС ЛПНП в плазме крови) повышала численность бактерий семейства Coriobacteriaceae в кишечнике у детей с ожирением.
Кроме того, у подростков с ожирением отмечена более высокая распространенность Prevotella [16]. Предполагается, что эти бактерии могут стимулировать синтез интерлейкинов (IL-8, IL-6 и CCL20), причастных к иммунному ответу слизистой оболочки и опосредовать воспалительные реакции [25].
Также у детей с ожирением клиницисты отметили невозможность сосуществования бактерий Prevotella с другими кишечными жителями, особенно с Collinsella [16]. Подобная конкуренция между микроорганизмами (МО) в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) отсутствовала у детей с нормальным весом. Авторы уверены, что при ожирении члены кишечной микробиоты создают большие сети внутри сообщества. Эти взаимодействия помогают определенной группе МО добиться экологического доминирования и, тем самым, получить больше пищи и территории для распространения. Кроме того, эта дисбиотическая микробная структура участвует в возникновении ожирения другим способом: обладая более высокой эффективностью в извлечении энергии из рациона питания хозяина, она обеспечивает для него дополнительный запас калорий [26].
Широкое обсуждение в современной литературе получило мнение M. A. Stanislawski et al. [13] о том, что по составу микробиоты у младенцев 2-х лет можно предсказать возникновение ожирения в подростковом возрасте. Клиницисты методом секвенирования гена 16S рРНК исследовали ми-кробиоту кишечника у 165 детей на 4, 10, 30, 120, 365 и 730 дни после рождения и оценили влияние ее состава на ИМТ в 12 лет. В качестве предиктора высокого ИМТ в подростковом возрасте были выбраны таксоны рода Bacteroides кишечной микробиоты у детей 1-2 лет. Авторы в своем решении опирались на доказательства того, что многие бактерии (такие как протеобактерии, Faecalibacterium prausnitzii и Bacteroides fragilis), ассоциируясь с увеличением ИМТ, оказывают иммунное или метаболическое модулирующее действие [27]. Также M. A. Stanislawski et al. [13] были уверены, что, помимо рода Bacteroides, на развитие ожирения оказывают влияние сроки колонизации и тип преобладающих штаммов Bifidobacterium. Известно, что ранняя колонизация кишечника штаммами Bifidobacterium bifidum отражает переход среды от аэробным к анаэробным условиям с появлением МО, причастных к развитию воспаления
[27, 28]. M. A. Stanislawski et al. [13] в своей работе подтвердили наличие связи между изменениями микробиома кишечника (преобладания Bacteroides и Bifidobacterium bifidum) у младенцев в возрасте 2 года с развитием ожирения в 12 лет.
Однако в литературе имеется и противоположное мнение о влиянии Bifidobacterium на ИМТ: K. Korpela et al. [29] установили, что эти виды бактерий, наоборот, способствуют укреплению здоровья, особенно у младенцев; например, изобилие Bifidobacterium sp. и Bifidobacterium longum в трехмесячном возрасте связано с более низким ИМТ у подростков. В отношении Bacteroides другими авторами доказано: к появлению избыточного веса у подростков приводит не увеличение, а, наоборот, уменьшение их количества в первые 3 месяца жизни [10], что также противоречило результатам исследования M. A. Stanislawski et al. [13].
Еще одни клиницисты оспорили мнение М. Станиславского и соавт. [13] о связи состава микробиоты кишечника в раннем возрасте с ИМТ в подростковом периоде. S. Moossavi и M. B. Azad [30] согласны с тем, что события в раннем возрасте имеют долгосрочные последствия для здоровья, а также с тем, что микробиота кишечника способствует получению энергии и увеличению веса. В то же время, клиницисты уверены, что существует множество других факторов, способствующих увеличению веса в течение всех периодов детства. На их взгляд, биологически неправдоподобными кажутся данные M. A. Stanislawski et al. [13] о том, что у 50% подростков повышение ИМТ объясняется изменением микробиоты в младенчестве.
В подтверждение вышесказанного A. M. Karvonen et al. [31], обследовав 502 детей, из которых 146 (29%) - имели избыточный вес или ожирение, доказали, что факторами риска развития этих патологий были: прегравидарный ИМТ матери, масса тела и длина при рождении самого ребенка, искусственное вскармливание в течение первого года жизни, а также употребление фаст-фу-да и длительное пребывание у телевизора или экрана компьютера в возрасте старше 3-х лет. В то же время, при наличии избыточного веса или ожирения отмечена относительно высокая численность родов Parabacteroidetes (Bacteroidetes; Bacteroidales), Dorea (Firmicutes; Clostridiales) и низкая - семейства Peptostreptococcae. Авторы пришли к заключению, что некоторые отличия в кишечном составе бактерий при ожирении можно наблюдать уже в 3 года, однако они не являются ведущими в патогенезе заболевания.
J. Bai et al. [32] в своем исследовании, проведенном на 267 детях в возрасте 7-18 лет (американский проект Gut), выявили наличие значимой связи между уровнем ИМТ, образом жизни (частотой физических упражнений, типом диеты, использованием антибиотиков и пробиотиков) и составом кишечной микробиоты. Обогащенность проте-обактериями (Proteobacteria) повышалась при увеличении ИМТ; бактериями Firmicutes - при частых физических нагрузках и средиземноморской диете. Следовательно, исследования о степени влиянии микробиома кишечника у младенцев на развитие ожирения в подростковом возрасте
следует продолжать для получения однозначных результатов.
Сегодня доказана причастность кишечной микробиоты к возникновению не только самого ожирения, но и ассоциированного с ним неспецифического воспаления. Так, S. Rampelli et al. [26] продемонстрировали, что употребление жиров и дислипидемия увеличивают количество эндотоксинов в крови, обуславливающих повышение уровня интерлейкинов (ИЛ, IL) и фактора некроза опухоли-альфа (tumor necrosis factor, TNF-a). Авторы обнаружили более высокие концентрации IL-6, IL-8 и TNF-a в плазме крови, связанные с переизбытком в микробиоме кишечника гра-мотрицательных бактерий, таких как Veillonella, Akkermansia, Bacteroides и Parabacteroides.
По мнению V. K. Ridaura et al. [33], микробио-та кишечника при ожирении характеризуется низкой степенью биоразнообразия и обогащения представителями семейств Enterobacteriaceae и Erysipelotrichaceae, а также присутствием суль-фатредуцирующих видов Bilophila wadsworthia. Сопутствующая перегрузка кишечной микробной экосистемы энтеробактериями и сульфатредуци-рующими бактериями консолидирует воспаление, связанное с ожирением, и усиливает ИР [26].
Известно, что ожирение и дислипидемия могут привести к возникновению эндотелиальной дисфункции и атеросклероза [16]. ЭД представляет собой прогрессирующее повреждение эндотелия сосудов с нарушением процессов вазодилатации и вазоконстрикции, обусловленным снижением доступности оксида азота (NO) [34]. ЭД стимулирует секрецию провоспалительных цитокинов (IL-1 и TNF-a), усиливающих экспрессию молекул адгезии в эндотелиальных клетках с образованием мелких бляшек в сосудах [35].
Как было сказано ранее, на развитие ожирения и ИР оказывает влияние микробиота человека, а некоторые ее специфические члены присутствуют не только в кале пациентов с атеросклерозом, но и в атеросклеротических бляшках сосудов. Так, O. Koren et al. [36] в кале и бляшках пациентов с атеросклерозом обнаружили кишечные бактерии, включая представителей семейства Veillonellaceae, роды Ruminococcus и Bacteroides. Другие авторы [16] признали маркером ЭД бактерии Collinsella, так как они доминировали у подростков, страдающих ожирением, и в других работах обнаруживались в бляшках и кале больных атеросклерозом [37], а также у пациентов с ревматоидным артритом [38].
K. Nirmalkar et al. [16] изучили ассоциацию между разнообразием кишечной микробио-ты и уровнем маркеров ЭД: васкулярной молекулы клеточной адгезии 1 (vascular cell adhesion molecule 1 [VCAM-1]), молекулы межклеточной адгезии 1 (intercellular adhesion molecule 1 [ICAM-1]) и E-селектина. Многомерный анализ у детей с ожирением показал: положительную корреляцию между количеством в кале бактерий семейства Veillonellaceae и содержанием в крови VCAM-1; прямую зависимость между числом Ruminococcus, уровнем ICAM-1 и холестерина; связь между количеством Bacteroidales, ICAM-1 и концентрацией E-селектина. Следовательно, изменения кишечной
микробиоты могут служить маркерами ЭД, вызывающей атеросклероз и другие сердечно-сосудистые заболевания.
Особого внимания заслуживают исследования, изучавшие связь между структурой микробиома кишечника и наличием сахарного диабета, характеризующегося дислипидемией [39-41]. J. de la Cuesta-Zuluaga et al. [42] обнаружили большее количество патогенных микроорганизмов (в частности, E. Coli) в кале у больных СД 2 типа, по сравнению со здоровыми людьми. Авторы установили, что некоторые изменения микробиома, обусловленные наличием диабета, могут быть устранены лекарствами, такими как метформин. В двух крупных исследованиях микробиоты при СД 2 типа были выявлены биомаркеры заболевания, причем они различались между китайской и европейской когортами [43, 44]. P. Gholizadeh et al. [41] уверены, что наличие СД связано с синтезом короткоцепочечных жирных кислот, ферментацией кишечной микробиоты и эндотоксемией.
Изменения микробиома отмечаются также при СД 1 типа [45]. Это многофакторное иммуноопо-средованное заболевание, характеризующееся прогрессирующей потерей инсулин-продуцирующих ß-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы [46-48]. Среди причин, приводящих к развитию заболевания, основными считаются генетические механизмы. В то же время, в литературе широко обсуждается влияние факторов окружающей среды (глютенсодержащей диеты, приема антибиотиков и пр.), тесно связанных с изменениями кишечной микробиоты [49].
В современных исследованиях было показано, что у детей при СД 1 типа содержание бактерий Blautia и отношение Firmicutes к Bacteroidetes положительно коррелировали с уровнем гликиро-ванного гемоглобина (HbA1c) [39]. Известно, что кишечные бактерии, продуцирующие бутират, такие как Ruminococcus и Blautia, могут играть важную роль в регуляции уровня глюкозы и метаболизме липидов [50]. Некоторые авторы сообщали, что число Blautia положительно коррелировало не только с содержанием глюкозы в сыворотке и HbA1c, но и количеством аутоантител [51]. Следовательно, бактерии Blautia могут влиять на развитие СД 1 типа посредством регуляции иммунного ответа.
Другие исследователи, изучая микробиом у детей с СД 1 типа, отметили значительное увеличение относительной численности родов Bacteroides, Ruminococcus, Veillonella, Blautia, Enterobacter и Streptococcus, а также уменьшение относительной численности Bifidobacterium, Roseburia, Faecalibacterium и Lachnospira по сравнению со здоровыми детьми. Пациенты с СД 1 типа имели более высокое содержание провоспалительных цитокинов IL-1ß, IL-6 и TNF-a, по сравнению с контрольной группой [39]. Известно, что рост Bacteroides и бактерий Veillonella, утилизирующих лактат и пропионат, способствует повышению проницаемости кишечника и усилению процессов воспаления при СД 1 типа, позволяя антигенам покидать просвет кишечника и стимулировать островковые аутоиммунные ответы [52, 53]. Следовательно, увеличение количества бактерий,
способствующих нарушению целостности эпителия кишечника, может активировать иммунную реакцию при СД 1.
P. G. Gavin et al. [54] подтвердили, что нарушения иммунной системы при СД 1 могут быть обусловлены измененным профилем микробиоты и повышенной проницаемостью кишечника, так как комменсальные бактерии оказывают существенное влияние на процессы созревания и функционирования иммунной системы слизистых оболочек. Повышенная проницаемость кишечника при СД 1 типа повышает абсорбцию антигенов, способных атаковать и повреждать ß-клетки поджелудочной железы [55].
Физиологическим модулятором межклеточных соединений, отвечающих за проницаемость кишечника и абсорбцию макромолекул, является зону-лин, играющий роль основного регулятора барьерной функции кишечника [45, 56]. Бактериальные антигены и токсины микроорганизмов способны изменять активность зонулина, тем самым, увеличивая проницаемость кишечника [57]. По данным I. Leiva-Gea et al. [39], она была значительно повышена при СД 1 типа, по сравнению с детьми контрольной группы. Кроме того, при СД 1 типа клиницисты обнаружили положительную корреляцию между уровнем зонулина и относительной распространенностью Bacteroides и Veillonella, а также обратную связь концентрации зонулина с числом Faecalibacterium и Roseburia [39]. Таким образом, значительное увеличение проницаемости кишечника из-за избыточного роста лактат-утили-зирующих бактерий (Bacteroides, Veillonella и пр.) может быть важным фактором в развитии диабета 1 типа.
Однако в отношении богатства микробиома у детей с СД 1 типа имеется и противоположное мнение. A. D. Kostic et al. [58] выявили значительно меньшее разнообразие доминирующего бактериального сообщества у детей с СД 1 типа, по сравнению со здоровыми наблюдаемыми, и объяснили этот факт наличием аутоиммунного процесса. По данным авторов, уменьшение микробного богатства происходило непосредственно перед началом заболевания, в частности, перед появлением в плазме антител против островковых клеток. Следовательно, необходимо продолжать научные исследования для оценки аспектов участия микробиоты кишечника в возникновении СД 1 типа.
Помимо механизмов развития СД при дисбиозе, сегодня широко обсуждается проблема формирования желчнокаменной болезни (ЖКБ) у детей и роль в патогенезе этой патологии метаболических нарушений, дислипидемии и изменений микробиоты [40, 59]. ЖКБ широко распространена в западных странах как среди взрослых, так и среди детей [60]. В Англии отмечено увеличение случаев проведения холецистэктомии по поводу ЖКБ у детей не старше 16 лет с 0,78 (в 1997 г.) до 2,7 на 100 000 человек (в 2012 году) [61]. В Канаде частота выполнения холецистэктомии у пациентов в возрасте до 18 лет увеличилась с 8,8 (в 1993 г.) до 13,0 на 100 000 человеко-лет (в 2012 г.) [62].
Рядом ученых установлена связь между наличием ЖКБ и высоким риском развития СД,
метаболического синдрома, гипертонии и ишеми-ческой болезни сердца [59, 63]. Помимо хорошо изученных факторов, способствующих образованию желчных камней (нарушения подвижности желчного пузыря, повышенной секреции ХС в печени, осаждения твердых кристаллов ХС, увеличения абсорбции желчного и пищевого ХС и пр.), в литературе широко обсуждаются дополнительные патогенетические механизмы развития заболевания, в том числе, качественные, количественные и топографические изменения кишечной микробиоты [64, 65].
Как известно, желчные камни состоят из агрегированных твердых кристаллов ХС, образовавшихся из перенасыщенной холестерином желчи. При ЖКБ гомеостаз ХС значимо нарушается [64]. Формирование желчных камней тесно связано с метаболическими нарушениями, включающими ИР, ожирение, дислипидемию (гипертриглицери-демию), СД 2 типа и метаболический синдром [65]. В частности, ИР оказывает несколько литогенных эффектов: увеличивает активность фермента (ре-дуктазы гидроксил-метил-глутарил-кофермента А), участвующего в синтезе ХС; модулирует экспрессию генов (ABCG5 и ABCG8), ответственных за производство переносчиков ХС; нарушает регуляцию белка FOXO1 (печеночного фактора транскрипции), причастного к гомеостазу ХС и обратному его транспорту в печень [66, 67].
Особая роль в патогенезе ЖКБ отводится воздействию кишечной микробиоты [68]. Около 80% холестерина в печени трансформируется в желчные кислоты, выделяющиеся в просвет кишечника [69]. Их состав в желчи определяется ферментативной реакцией печеночных клеток и микрофлорой кишечника, катализирующей превращения желчных кислот до медленно всасывающихся мало полярных метаболитов. На системный гомеостаз ХС влияют процессы, происходящие в тонкой кишке, где поглощается пищевой ХС, а во время циркуляции желчных кислот реабсорбируется желчный ХС [59].
T. Wu et al. [70] у детей с ЖКБ обнаружили повышенное количество протеобактерий и снижение числа бактерий родов Faecalibacterium, Lachnospira и Roseburia. Также у этих пациентов выявлено много грамположительных анаэробных бактерий с повышенной активностью 7а-дегидрок-силирования, преобразующих холевую жирную кислоту до литогенной деоксихолевой кислоты, в значительной мере реабсорбирующейся в кишечнике. Повышение содержания деоксихолевой кислоты авторы объяснили также обогащением микробиоты бактериями рода Oscillospira [70]. Противоположная тенденция отмечена для типа Bacteroidetes: их количество при ЖБК значительно увеличивалось [71]. Другие авторы в исследованиях на мышах, давая им эффективную литогенную диету, выявили снижение богатства и альфа-разнообразия микробиоты с более низким содержанием Firmicutes и уменьшением соотношения Firmicutes и Bacteroidetes [68]. Следовательно, ряд бактерий кишечного сообщества за счет особенностей ферментативной активности могут оказывать литоген-ный эффект, провоцируя развитие ЖКБ. Однако степень и механизм этого влияния необходимо
уточнять, продолжая научные изыскания в этой области.
Как было сказано выше, современные исследования связывают изменения микробиоты кишечника с наличием различных заболеваний. Помимо ожирения, СД и ЖБК, в литературе все чаще обсуждается роль микробиома в развитии неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [72, 73]. НАЖБП страдают 20-30% населения в западных странах и 5-18% - Азии. Эта патология связана с пандемиями ожирения и чрезмерного потребления фруктозы. Общая распространенность заболевания среди детей достигла 10%, среди подростков - 17%, среди детей и подростков с ожирением - 40-70% [72].
НАЖБП характеризуется накоплением жира в печени (стеатоз) и резистентностью к инсулину, а также считается печеночным проявлением метаболического синдрома, который связан с висцеральным ожирением, ИР, СД, гипертонией и дис-липидемией [73]. Эти состояния также являются предикторами поражения печени и прогрессиро-вания ее фиброза [74]. У подростков женского пола с НАЖБП рекомендуется скрининг на синдром поликистозных яичников (СПКЯ), так как оба заболевания имеют общие патогенные механизмы, обусловленные ожирением [75].
M. G. Clemente et al. [72] у детей с диагностированной НАЖБП и гипертрансаминаземией выявили функциональные и морфологические сосудистые изменения (нарушенную дилатацию плечевой артерии, утолщение интимы сонной артерии и изменение желудочковых функций). В исследованиях E. Bonci et al. [76] пациенты с НАЖБП имели более высокий риск развития атеросклероза и прочих ССЗ из-за ИР, проатерогенного липидно-го профиля, окислительного стресса и системного воспаления.
Известно, что печень обычно не хранит тригли-цериды, и их накопление в цитоплазме гепатоцитов не является токсичным [69]. В то же время, поступление жиров с пищей и значительный избыток ТГ в плазме вызывают нарушение физиологических механизмов, которые регулируют сбор энергии в печени и жировой ткани. В условиях чрезмерной перегрузки ТГ отмечается накопление жира в печени и усиление ИР, препятствующее фосфо-рилированию субстратов инсулиновых рецепторов [72]. Ключевым аспектом дисбаланса метаболизма жиров при НАЖБП является нарушение регуляции транслоказы (переносчика) жирных кислот (кластера дифференцировки 36, CD36) и гормон-чувствительной липазы, отвечающей за гидролиз жира в адипоцитах, что вызывает дисбаланс ТГ, ми-тохондриальное окисление жирных кислот, а также выделение и транспорт липопротеинов [77, 72].
По современным представлениям жировая ткань является решающим фактором в развитии стеатоза печени и хронического воспаления, представляя собой ключевую связь между ожирением и нарушением обмена веществ [72]. Богатые триг-лицеридами хиломикроны транспортируются, в основном (в 80%), в периферические ткани, где высвобождаются свободные жирные кислоты, доступные для поглощения с помощью липопро-
теинлипазы (ЛПЛ). Одним из сильнейших ингибиторов ЛПЛ является аполипопротеин C-III (ApoC-III). У детей с ИР инсулин не способен эффективно подавлять ApoC-III в печени, что ингибирует действие ЛПЛ в периферических тканях и способствует усвоению печенью остатков хиломикронов богатых ТГ [77].
Несмотря на давно установленные механизмы возникновения НАЖБП, сегодня находит все больше подтверждений гипотеза о роли ми-кробиома кишечника в развитии заболевания. Известно, что кишечные бактерии продуцируют патогенассоциированные молекулярные паттерны (Pathogen-associated molecular patterns, PAMP) - ли-пополисахариды или эндотоксины [72]. Они могут преодолевать нарушенный кишечный барьер, активировать молекулярные механизмы врожденного иммунного ответа и действовать как индукторы прогрессирования НАЖБП. Следовательно, изменения микробиома и повышение проницаемости кишечника способствуют еще большему повреждению печени за счет всасывания PAMP и других продуктов разрушения ткани кишки [78].
S. Berardis, E. Sokal [79] в своей работе подтвердили, что ведущая роль в развитии НАЖБП принадлежит дисбиозу кишечника, который увеличивает проникновение эндотоксинов в портальную систему, усиливая воспаление печени и ИР через активацию Toll-подобного рецептора (TLR), осуществляющего распознавание молекулярных структур патогенов.
A. Nier et al. [73] провели обследование 20 детей с простым стеатозом (стадия 1 НАЖБП) и 29 наблюдаемых с нормальным весом (средний возраст наблюдаемых составил 7,6±1,1 года). Активность аланинаминотрансферазы, уровни эндотоксина, липополисахаридсвязывающего белка (LBP), маркеров воспаления и ИР были значительно выше в плазме детей с НАЖБП, чем в контрольной группе. Концентрации эндотоксина и LBP положительно коррелировали с содержанием провоспалитель-ных маркеров, таких как: ингибитор активатора плазминогена-1, СРБ, IL-6 и лептин. Авторы сделали вывод: даже у несовершеннолетних пациентов с ранними стадиями НАЖБП концентрация эндотоксина в плазме повышена, что свидетельствовало об изменениях барьерной функции кишечника, имеющих решающее значение в развитии НАЖБП и присутствующих еще на начальных этапах заболевания.
Другим механизмом повреждения печени при НАЖБП считается повышение содержания в рационе фруктозы, приводящее к активации de novo липогенеза и непосредственно к гепатостеатозу [80]. J. S. Sullivan et al. [81] у детей с ожирением и НАЖБП выявили повышенное всасывание фруктозы по сравнению с наблюдаемыми контрольной группы. Этот эффект авторы объяснили изменением ферментации фруктозы бактериальной флорой и активацией белка-переносчика фруктозы (GLUT5) в энтероциты.
Сегодня доказано, что роль микробиома в развитии НАЖБП носит многофакторный характер. Известно, что бактерии кишечника здоровых людей производят следовые количества эндогенного
этанола (ЭЭ) из непоглощенного диетического сахара. В печени из ЭЭ синтезируется ацетальдегид, который, в свою очередь, окисляется до нетоксичного ацетата. Пара «этанол и ацетальдегид» играют важную функцию в поддержании обмена веществ. В условиях чрезмерного роста бактерий тонкой кишки при НАЖБП образуется избыток ЭЭ, обладающий дополнительным повреждающим воздействием на печень [82]. Недавние педиатрические исследования показали, что уровень ЭЭ у пациентов с НАЖБП коррелировал со степенью кишечной проницаемости [72].
Таким образом, сегодня микробиота кишечника привлекает все большее внимание ученых как ключевой игрок в патофизиологии различных хронических заболеваний.
Согласно данным литературы микробиом считается связующим звеном между нарушениями обмена веществ, ожирением, ИР, дислипидемией, СД, гипертонией и ССЗ, возникающими еще в детском возрасте.
Потенциальные механизмы развития перечисленных заболеваний в ответ на изменения микро-биоты кишечника включают в себя: повышение проницаемости кишечника, развитие неспецифического воспаления и выработку аутоантител.
Несмотря на наличие достаточного числа работ, посвященных роли микробиоты кишечника в развитии метаболических заболеваний, имеется множество противоречивых результатов, что подтверждает необходимость проведения дальнейших научных изысканий в этой области.
