CC BY
42
УДК 612.017.1.2.:616-092:615.9
Г.М. Бодиенкова
СОСТОЯНИЕ ИММУНОРЕАКТИВНОСТИ ОРГАНИЗМА РАБОТАЮЩИХ В УСЛОВИЯХ ВОЗДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ НЕЙРОТОКСИКАНТОВ
Ангарский филиал УРАМН ВСНЦ экологии человека СО РАМН - НИИ медицины труда и экологии человека
(Ангарск)
В докладе представлены результаты многочисленных клинико-иммунологических обследований работающих в условиях различных нейротоксикантов. Установлены различные формы, иммунного ответа у практически здоровых работающих, обусловленные преимущественно спецификой воздействующего производственного фактора (ртути, винилхлорида, эпихлоргидрина и др.) Показано, что установленные формы, не являются стабильными, дальнейший их исход зависит, от условий воздействия. Развитие профессиональных поражений нервной системы, сопровождается закономерными изменениями в системе иммунобиологического надзора.
Ключевые слова: иммунореактивность организма работающих, производственные нейротоксиканты
IMMUNE RESPONSiVENESS STATE iN EMPLOYEE ORGANiSM UNDER CONDiTiONS OF EXPOSURE TO DiFFERENT NEUROTOXiCANTS
G.M. Bodienkova
Institute of occupational health & human ecology, ESSC HE SB RAMS, Angarsk
The results of the numerous clinical-immunological examinations of the employees working under conditions of exposure to different neurotoxicants are represented, in this report. The different forms of the immune responsiveness have been revealed, in the practically healthy employees grounded, mainly by the specific exposure to the production, factors (mercury, vinyl chloride, epichlorohydrin and others). The forms revealed, were not noted, to be stable, the further their outcome may depend on the exposure conditions. The development of the occupational injuries of the nervous system, was found, to be followed, by the regular changes in the system, of the immunobiological control.
Key words: immune responsiveness of the employee organism, production neurotoxicants
В последние годы в патогенезе многих заболеваний нервной системы значительная роль отводится иммунным механизмам. Развитие заболеваний различного генеза сопровождается закономерными изменениями в системе иммунобиологического надзора, что придает важное значение проблеме определения степени адаптированности организма работающих на том этапе, когда выявленные изменения еще не привели к развитию профессиональной патологии, и носят обратимый характер. В связи с этим, актуальным являлось выяснение роли иммунологических механизмов в патогенезе профессиональных нейроинтоксикаций.
Многочисленные клинико-иммунологические обследования работающих в различных отраслях промышленности позволили выявить как общие закономерности, так и отличительные особенности изменений иммунологической реактивности организма (рис. 1). Установлены различные формы иммунного ответа у практически здоровых работающих, обусловленные преимущественно спецификой (пути биотрансформации, аллергоопасность) воздействующего производственного фактора (производств каустика и хлора
— ртуть; винилхлорида, поливинилхлорида — винилхлорид + дихлорэтан; производства эпихлоргидрина — эпихлоргидрин + хлораллил; продукты горения). Выявленные формы реагирования организма не являются стабильными, дальнейший исход их зависит от условий воздействия неблагоприятно-
го фактора. Ярким подтверждением этого являются установленные зависимости между выраженностью изменений иммунологических показателей, продолжительностью воздействия и дозовой нагрузкой на организм работающих. Установлено, что уровень хлорированных углеводородов (хлораллил, дихлорэтан) является дозозависимой величиной, тогда как процесс выделения метаболитов с мочой
— величина постоянная, следовательно, чем большее количество поступает в организм, тем дольше его метаболиты будут находиться в тканях. Варьирование иммунологических показателей у здоровых работающих свидетельствует о различном уровне адаптационно-приспособительных механизмов при воздействии различных производственных вредностей. Воздействие производственных факторов неизбежно индуцирует цепь компенсаторных процессов. Первичная активация иммунокомпе-тентных клеток в зависимости от ряда внешних и внутренних факторов (специфика производственного фактора, интенсивность, продолжительность воздействия, генетическая предрасположенность, нарушения в регуляторных системах) приводит к различным взаимоисключающим исходам. При благоприятных условиях устанавливается состояние физиологической адаптации. Это в тех случаях, когда изменения отдельных параметров не превышают функциональные возможности. Продолжающееся воздействие неблагоприятных внешних и внутренних факторов способствует развитию
вторичных иммунодефицитных, аллергических или аутоиммунных состояний.
При этом выявлена стадийность формирования нарушений в иммунной системе, сопряженная с нарастанием клинических проявлений от начальных донозологических до клинически выраженных форм патологии (нарастанием через 2 — 4 года явлений астенизации с вегетативной дисфункцией, вегетативно-сенсорной полинейропатии конечностей, а далее формированием профессиональной токсической энцефалопатии через 6 — 8 лет у 68,7 % обследованных).
Общей закономерностью развития иммунопатологического процесса у лиц с профессиональной патологией (хронической ртутной интоксикацией, токсической энцефалопатией, индуцированной воздействием комплекса токсических веществ) является снижение содержания в периферической крови лимфоцитов, экспрессирующих на своей поверхности CD3, CD4, CD8, CD16 и увеличение маркеров ранней (CD25) и поздней (CD95, HLA-DR) стадий активации лимфоцитов (рис. 2). Заслуживает внимания тот факт, что у рабочих «группы риска» также наблюдается возрастание (хотя менее выражено по сравнению с рабочими с нейроинтоксикацией) лимфоцитов, несущих CD95 и HLA-DR. Не исключено, что повышение плотности их на лимфоцитах обусловливает аномально высокую чувствительность иммунной системы работающих к антигенам собственных тканей и производственной среды.
Важную роль в патогенезе указанных заболеваний играет нарушение цитокиновой регуляции. В процессах иммунорегуляции вне зависимости от воздействующего фактора превалируют про-воспалительные реакции различной степени выраженности. Повышение концентрации провос-палительных цитокинов (^-ф, TNFa) в сыворотке крови работающих является одним из ранних и чувствительных показателей, характеризующих формирование резистентности организма к неблагоприятным производственным факторам (рис. 3). В процессе развития профессиональной патологии изменяется динамика и взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов в зависимости от тяжести патологического процесса (начальные проявления нейроинтоксикации — астенические расстройства, вегетативная дисфункция, их сочетание и хроническая ртутная интоксикация) и от формы проявления патологии (энцефалопатия токсического генеза и энцефалопатия сосудистого + токсического генеза). Результаты клинических, иммунологических исследований позволили констатировать, что гиперпродукция TNFa может являться одним из основных механизмов активации воспалительного процесса в сосудистой стенке при переходе в фазу клинических проявлений и свидетельствует о прогрессировании токсической энцефалопатии у ликвидаторов пожара. А также позволили обосновать дополнительные информативные показатели. Избыточная продукция TNFa-подобного фактора, также как и/или снижение ^-4
“УсольеХимпром” (эпихлоргидрин + хлораллил)
004
!дЗ
|дм
008
0020
|дА
Пожарные
004
!дб
!дм
\
008
1 I
V-
0020
!дА
“Саянскхимпласт” (ртуть) 004
!дб
Завод полимеров АО АНХК
004
!дм
008
0020
!дб
— 008 Гу
!дА
ЦБК (метилсернистые соединения, хлор, сероводород и др.)
!дм
0020
004
!дА
. 008
!де ^ д
Ь !
!дм о.». 1
,• о 0020
!дА
Рис. 1. Изменения некоторых показателей иммунитета у работающих в контакте с различными факторами.
%
Рис. 2. Изменения экспрессии CD-молекул лимфоцитов у лиц с профзаболеваниями (в % от контроля).
пкг/мл
пкг/мл
Рис. 3. Баланс иммунорегуляторныхцитокиновнаразныхстадияхпатологическогопроцесса.
являются «фактором риска» развития профессиональной нейроинтоксикации и неблагоприятного ее течения.
Результаты исследований доказали вовлеченность аутоиммунных процессов в развитии профессиональных поражений нервной системы. Установленное незначительное повышение уровней аутоантител к мозгоспецифическим белкам ^-100) при отсутствии патологических изменений у работающих в условиях воздействия ртути органической (в 50 % случаев), винилхлорида (в 20 %), эпихлоргидрина (в 27 %) расценивается как защитный физиологический механизм. И лишь высокий уровень и высокая частота выявления аутосенсиби-
лизации свидетельствуют об их патогенетической роли. Например, как это было отмечено у ликвидаторов пожара в отдаленном, постконтактном периоде профессиональной нейроинтоксикации (высокие уровни антител к МСБ выявлены у 93,7 %, к ДНКд — в 81,03 % обследованных, аномально высокие уровни определены у половины обследованных). Наблюдение за пациентами с высокими уровнями аутоантител к МСБ в динамике (через 6 и 8 лет) показало, что параллельно прогрессированию заболевания в 25 % случаев зарегистрировано возрастание количества аутоантител, у 40 % обследованных их уровень оставался стабильно высоким, в 30 % случаев наблюдалось их незначительное
снижение. В 5 % случаев антитела не выявлялись, что может свидетельствовать при стадийности процесса полной их сорбцией в тканях.
В ходе проводимых в настоящее время экспериментальных и клинических исследований предполагается подтвердить гипотезу о важной роли аутоиммунных механизмов в патогенезе отдельных профессиональных поражений нервной системы и определить наиболее значимые гуморальные и клеточные факторы в развитии локального и системного аутоиммунного ответа, обосновать их диагностическую и прогностическую значимость.
В последние годы все большую актуальность приобретает проблема аллергии в профессиональной патологии. Процесс развития аллергии является ярким проявлением взаимодействия загрязнителей производственной среды с другими факторами. Исследования, выполненные на производстве эпихлоргидрина, позволили выявить формирование латентной сенсибилизации к эпихлоргидрину у более половины обследованных лиц (62,2 %). Проблема латентного периода сенсибилизации при развитии аллергических заболеваний остается недостаточно изученной. Латентное течение сенсибилизации к производственным антигенам у работающих, по-видимому, поддерживается сбалансированностью активационных процессов в лимфоцитах, усиленной индукцией апоптоза активированных лимфоцитов. Сенсибилизация организма к промышленным аллергенам развивается преимущественно по замедленному типу иммунного реагирования. Развитие сенсибилизации к химическим соединениям можно рассматривать как нарушение иммунного ответа на белки организма, специфичность которых изменяется соответствующим гаптеном, что всегда сопровождается аутоиммунной реакцией. Напри-
мер, винилхлорид, поступая в организм, окисляется с образованием целого комплекса различных соединений, которые постепенно выводятся из организма, однако метаболические «обломки» углеводорода фиксируются на белках и нуклеиновых кислотах, которые приобретают антигенные свойства, в результате чего вырабатываются антитела к этим белкам. Этот механизм лежит в основе формирования сенсибилизации к хлорированным углеводородам.
Результаты выполненных исследований позволили разработать методические подходы к выявлению и оценке влияния промышленных аллергенов на организм работающих. Разработанные и апробированные методические подходы имеют важное практическое значение для уточнения и подтверждения профессионального генеза заболеваний у работающих, выявления ранних стадий профессиональных аллергических поражений (латентная сенсибилизация).
Аллергологическое обследование является важным моментом установления и подтверждения этиологического фактора профессионального аллергического заболевания. Вместе с тем, методы приготовления и использования диагностикумов для тестирования in vitro и их стандартизация остаются основными проблемами практической аллергологии. В связи с этим, нами определены соединения и их рабочие дозы, которые могли бы быть использованы в качестве диагностикумов. С целью выявления сенсибилизации у рабочих, контактирующих в процессе производственной деятельности с многочисленными хлорорганическими соединениями: хлористый алил (CH2 = CH-CH2CI), эпихлоргидрин (-O-CH-CH-CH2CI), хлористый винил (-CH2 = CHCI), эпоксидированный три- или диэтиленгликоль (-CH3-CH-CH2CI), дихлорэтан (CH2CI-CH2CI), глицерин (-CH2OH-CHOH-CH2CI)
Рабочие, сенсибилизированные к эпихлоргидрину
Ликвидаторы пожара с токсической энцефалопатией
35
30
25
20
15
10
5
0
%
%
A9
B8
B35
Щ контроль
Рис. 4. Частота встречаемости (в %) HLA-антигенов.
60
50
40
30
20
10
0
В15 (RR = 11,96)
Щ пострадавшие
DR2 (RR = 6,31)
DR7 (RR = 3,74)
Воздействие комплекса токсических веществ
J 1
Иммунная система
Снижение
фагоцитарной ^ 1
способности
нейтрофилов
Включение иммунологических механизмов
Нарушение баланса иммунорегуляторных субпопуляций лимфоцитов
Гиперпродукция IL-1P, TNFa, IL-6, IL-2 Недостаточность IL-4, IL-10, INFy
Метаболические нарушения в эндотелиоцитах капилляров мозга развитие воспаления по аллергическому типу на мембране
Морфофункциональные нарушения клеточных мембран
Гипоксия
Нарушение гематоэнцефалического барьера
Формирование стойкой и прогрессирующей клиники токсической энцефалопатии
Рис. 5. Иммунологические механизмы развития токсической энцефалопатии.
нами, учитывая химическое строение, возможность перекрестных аллергических реакций за счет наличия общих антигенных детерминант, обосновано использование в реакциях in vitro в качестве диагностикума соединение эпихлоргидрин
— аллерген, представляющий собой масляную жидкость, нерастворимую в воде.
Формирование нарушений в иммунной системе обусловлено как неблагоприятными факторами внешней среды, так и индивидуальными особенностями организма, обеспечивающими его адаптационный резерв. Изучение распределения антигенов гистосовместимости (HLA-A, B, C, DR) позволило выявить маркеры предрасположенности и резистентности к развитию сенсибилизации организма работающих к эпихлоргидрину и формированию токсической энцефалопатии. Одним из механизмов, опосредующих реализацию генетической предрасположенности к развитию профессиональной и экологически обусловленной патологии, является HLA-зависимая индукция иммунопатологического процесса (рис. 4).
На основании выполненных исследований получила дальнейшее развитие концепция патогенеза
токсической энцефалопатии, обосновывающая роль иммунологических механизмов в развитии заболевания и прогредиентного его течения, несмотря на предпринятое адекватное симптоматическое лечение (рис. 5).
Таким образом, результаты исследований убедительно доказывают, что состояние иммунной системы является одним из решающих факторов развития профессиональных нейроинтоксикаций, в связи с чем, важное значение имеет включение в комплекс лечебных и профилактических мероприятий новых методов избирательной иммунореабилитации, исходя из различных механизмов формирования иммунных нарушений у работающих. Учитывая, что развитие и клиническое манифестирование профессиональной патологии проявляется позднее, чем регистрируются изменения в иммунной системе, создание постоянного мониторинга за состоянием здоровья работающих имеет важное практическое значение. Знание закономерностей динамики изменений в иммунной системе повышает эффективность оценки и прогноза состояния здоровья работающих, степени адаптируемости их к факторам среды.
Сведения об авторах:
665827, Ангарск Иркутской области, 12 «а» м/район, д. 3, т. (3955)-554-092, e-mail: [email protected]
Бодиенкова Галина Михайловна, зав. лабораторией иммунологии Ангарского филиала ВСНЦ ЭЧ СО РАМН, д.м.н., профессор
