CC BY
26_ИЗВЕСТИЯ ВЫСШИХ УЧЕБНЫХ ЗАВЕДЕНИЙ_
Т 55 (8) ХИМИЯ И ХИМИЧЕСКАЯ ТЕХНОЛОГИЯ 2012
УДК 547.852
Т.А. Бобова, А.В. Колобов, М.С. Черкалин, К.Л. Овчинников, С.С. Рожков
СОПРЯЖЕННОЕ ПРИСОЕДИНЕНИЕ АЗОТСОДЕРЖАЩИХ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ К ПРОИЗВОДНЫМ МАЛЕИНОВОЙ И ИТАКОНОВОЙ КИСЛОТ
(Ярославский государственный технический университет) e-mail: [email protected]
Получены новые вицинальные дикарбоновые кислоты реакцией Михаэля, в которой в качестве нуклеофильных агентов использовались соединения ряда пиридазина и фталазина, а акцепторами Михаэля служили производные малеиновой и итаконовой кислот.
Ключевые слова: производные фталазина, производные пиридазина, итаконовая кислота, реакция Михаэля
янтарная кислота,
Производные вицинальных дикарбоновых кислот, содержащие фталазиновые и пиридазино-вые фрагменты, являются ценными реагентами в медицинской и полимерной химии [1-4]. В этой связи разработка путей синтеза новых производных, включающих в свою структуру указанные фрагменты, является актуальной задачей. В продолжение работ по функционализации производных фталазина и пиридазина [5, 6], они были использованы в качестве нуклеофильных агентов в реакции Михаэля. Акцепторами Михаэля служили производные малеиновой и итаконовой кислот.
Исходные метилпиридазиноны 1а, 1Ь получали взаимодействием соответствующих кето-кислот с гидразингидратом в спиртовом растворе с последующим дегидрированием образующегося субстрата под действием брома [7]. 2Н-Фталазин-1-он 4а получали исходя из у-кетокислоты - продукта окислительного расщепления нафталина [8]. Фталазин-1,4(2H,3H)-дион 4Ь синтезировали обработкой продукта конденсации фталевого ангидрида и уксусной кислоты гидразингидратом [9].
Ранее, в работе [10], сообщалось о проведении реакции алкилирования NH-кислот, содержащих имидазольные фрагменты, соединениями с активированными кратными связями путем длительного нагревания исходных компонентов в среде подходящего растворителя. Применение аналогичной методики для субстратов, содержащих пиридазиновые и фталазиновые фрагменты, только в случае итаконовой кислоты привело к образованию кислоты 3Ь с низким выходом, в остальных случаях попытки не увенчались успехом.
Этот факт, вероятно, объясняется слабой нуклео-фильностью используемых нами NH-кислот. Однако проведение реакции с использованием гид-роксида натрия в качестве депротонирующего агента позволяет получить целевые структуры
R2
,COOH
COOH
R2
R1-
W
N —N !—COOH
-/
COOH
R1
N—N
1a-b
b fR,=CH3. R2=CH3
1)i N<-
R2
2) NaOH, HO
R1
N —N
2a-b ^—COOH
-b C
COOH
Схема 1 Scheme 1
4a
1)|T
2) NaOH, HO
COOH
COOH
O „.COOCH,
2 , K2CO3
Ip^^-NH COOC2H5 '
' '' ,NH 2) NaOH, HO
4b O
5b
COOH
COOH
Схема 2 Scheme 2
K2CO3
O
K2CO3
O
K2CO3
O
O
O
O
При использовании диэтилового эфира малеиновой кислоты (ДЭМ) реакция проводилась при 90°С. Увеличение температуры реакции приводит к осмолению и существенному снижению выхода продукта. Полученные эфиры гетарилян-тарных кислот без выделения подвергали гидролизу действием раствора гидроксида натрия.
Таблица
Взаимодействие производных пиридазина и фтала-зина с диэтилмалеатом (ДЭМ: К2С03(1:1,4), NaOH, Н20,100 °С)
Table. Interaction of pyridazine and phthalazine derivatives with maleic acid ethyl ester (diethyl maleate:
Исходные соединения Время реакции, ч Выход, % Продукт
1а 5,5 51 2а
1b 5,5 60 2b
4a 5,5 45 5a
4b 5 82 5b
Для выделения целевых гетарилянтарных кислот 2а-Ь, 5а-Ь подкисленный раствор (рН 3-5) реакционной смеси выдерживали в течение 1,5 ч при 50 оС. Было установлено, что в отсутствие этой процедуры выпавший осадок реакции содержит значительное количество моно-соли соответствующей кислоты, процесс протекает аналогично в соответствии со схемой 3.
N—N
У- COO'
N-N
^—coo" coo-
Vo
1,5 ч
COO
1,5 ч
Схема 3 Scheme 3
о 2a
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Спектры ЯМР 5% растворов анализируемых соединений в ДМСО-de c внутренним стандартом ТМС записывали на приборе "Bruker MSL-300". Ниже приводятся общие методики синтеза продуктов алкилирования фталазинонов и характеристики отдельных соединений.
Инфракрасные спектры снимались на Фурье-спектрометре Perkin-Elmer «Spectrum RX-1». Кристаллические вещества анализировались в виде суспензии в вазелиновом масле.
Спектры электронной ионизации записывали на приборе GC/MS Perkin-Elmer «Clarus 500». Масс-спектрометр - квадрупольный, энергия ионизации 70 эВ, температура источника ионизации 180 °С, частота сканирования - 5 с-1, диапазон масс - 30 - 500 Да. Калибровка масс-спектрометра проводилась по перфтортрибутиламину.
Колонка газового хроматографа - капиллярная Elite 5MS, длина 30 метров, диаметр 0,25 мм, толщина фазы 0,25 мкм.
Общая методика получения кислот (2a-b, 5 a-b ). Смесь 0,085 моль NH-кислот 1 a-b, 4 a-b, 0,12 моль диэтилмалеата и 0,11 моль карбоната калия в 30 мл ДМФА выдерживали при 90 0С в течение 3 ч. Охлаждали, добавляли 0,255 моль гидроксида натрия в 120 мл воды, выдерживали реакционную смесь при температуре 100 оС в течение 1,5 ч. Охлаждали, высаждали в 20%-ный раствор соляной кислоты, фильтровали.
2-(3-метил-6-оксопиридазин-1(6Д)-ил)-бу-тандионовая кислота 2a (R1= CH3, R2=H). ЯМР 1Н: 2.82 (м, 1H); 3.41 (м, 1H); 5.52 (т, 2H, J=5.7 Гц); 6.63 (с, 2H); 6.84 (д, 1H, J=4.3 Гц); 7.31 (д, 1H, J=5.5 Гц); 12.81 (с, 2H). ИК, см-1: 2468 (OH), 1641, 1722 (C=O),1185 (C-O).MS: m/z = 254 (M+), 222 (34), 195 (37), 163 (75), 110 (83), 85 (100), 59 (20), 53 (72). Найдено: C- 47,64%, H- 4,15%, N- 12,05 %, C9H10N2O5 . Вычислено: C- 47,79%, H- 4,15%, N- 12,05%. Тпл. 193-195 °С. Выход 51%.
2-(3,4-диметил-6-оксопиридазин-1(6#)-ил)-бутандионовая кислота 2b (R1= CH3, R2= CH3). ЯМР 1Н, 2.12 (с, 3H); 2.17 (с, 3H); 5.48 (т, 2H, J=5.7 Гц); 6.63 (1H, с); 7.31 (д, 1H, J=5.5 Гц); 12.85 (с, 2H). ИК см-1: 2580 (OH), 1658, 1718 (C=O),1144 (C-O). MS: m/z = 268 (M+), 200 (56), 145 (45), 123 (38), 95 (34), 68 (72). Найдено: C-49,08%, H- 4,71%, N- 11,98%, C10H12N2O5. Вычислено: C- 50,00%, H- 5,04%, N- 11,66%. Тпл. 176178 °С. Выход 60%.
2-(1-оксофталазин-2(Ш)-ил)-бутандионо-вая кислота 5а. ЯМР 1Н, 5 м.д.: 2.89 (м, 1Н); 3.35 (м, 1Н); 5.52 (т, 1Н, J= 5.7 Гц); 7.86 (м, 1Н), 7.88 (д, 2H, J=3.6 Гц); 8.28 (д, 1H, J=7.8 Гц); 8.43 (с, 1H); 12.81 (с, 2H). ИК спектр, см-1: 2676 (OH), 1627, 1732 (C=O), 1589 (Ar), 1197 (C-O). MS: m/z = 254 (M+), 222 (34), 195 (37), 163 (75), 110 (83), 85 (100), 59 (20)53 (72). Найдено: C- 54,69%, H-3,57%, N- 10,35%, C:2Hj0N2O5. Вычислено: C-54,97%, H- 3,84%, N- 10,68%. Тпл. 181-183 °С. Выход 45%.
2- [1,4-диоксо-3,4-дигидрофтал азин-2(Ш)-ил)-бутановая кислота 5Ь. ЯМР 5 м.д.: 2.75 (м, 1Н); 3.38 (м, 1Н); 5.73 (д, 1Н, J=4.8 Гц); 7.86 (м, 1H), 7.88 (д, 2H, J=3.6 Гц); 8.28 (д, 1H, J=7.8 Гц); 11.61 (с, 1H); 12.58 (с, 2H). ИК см-1: 2446
3
О
о
+
H
+
H
о
о
+
н
о
о
о
(OH), 1640, 1727 (C=O), 1250 (C-O), 1582 (Ar). Найдено: C- 50,90%, H- 3,42%, N- 9,58%, Cj2H!oN2O6 . Вычислено: C- 51,81%, H- 3,62%, N-10,07%. Тпл. 173-175 °С. Выход 82%.
Методика получения 2-(3,4-диметил-6-оксо-6H-пиридазин-1-илметил)-янтарной кислоты 3b. К раствору 0,5 г (0,004 моль) 5,6-диметилпиридазин-2-она в 4 мл ДМФА прибавляли 0,57 г (0,0044 моль) итаконовой кислоты. Реакционную смесь выдерживали при температуре 90 °С в течение 7 ч. Охлаждали, высаждали в 20 мл воды. Выход 0,23 г (23 %). ЯМР 'Н. S м.д.: 2.12 (с, ЗН); 2.17 (с, ЗН); 4.31 (т, 2Н, J=5.1 Гц); 5.48 (т, 2Н, J=5.7 Гц); 6.63 (1H, с); 7.31 (д, 1H, J=5.5 Гц); 12.85 (с, 2H). ИК см-1: 2580 (OH), 1658, 1718 (C=O),1144 (C-O). Тпл. 190-193 °С.
ЛИТЕРАТУРА
1. Dogruer D., Kupeli E., Yesilada E., Sahin F. // Arch. Pharm. 2004. V. 337. N 6. P. 303-310.
2. Yokota R. // Journal of Network Polymer. 2006. V. 27. N 4. P. 221-231.
3. Stenzenberger H. // British Polymer Journal. 1988. V. 20. N 5. P. 383-396
4. Cooper K., Scopelianos A. // Polymers for Biomedical Applications. 2008. V. 977. N 5. P. 51-77.
5. Колобов А.В., Овчинников К.Л., Данилова А.С., Ко-фанов Е.Р. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2006. T. 49. Вып. 3. С. 24;
Kolobov A.V., Ovchinnikov K.L., Danilova A.S., Kofanov E.R. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2006. V. 49. N 3. P. 24 (in Russian).
6. Колобов А.В., Черкалин М.С., Шетнев А.А., Плах-тинский В.В., Бобова Т.А. // Изв. вузов. Химия и хим. технология. 2011. T. 54. Вып. 11. С. 41;
Kolobov A.V., Cherkalin M.S., Shetnev A.A., Plakhtinckiy V.V., Bobova T.A. // Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved. Khim. Khim. Tekhnol. 2011. V. 54. N 11. P. 41 (in Russian).
7. Qingchang M., Manfred H. // Synlett.1990. V 3. P.148-150.
8. Рубцов М.В. Синтетические химико-фармацевтические препараты. М.: Медицина. 1971. 328 с.;
Rubtsov M.V. Synthetic chemical-pharmaceutical medicines. M.: Meditsyna. 1971. 328 p. (in Russian).
9. Ошкая В.П. Ангидридная конденсация. Рига: Зинатне. 1973. 205 c.;
Oshkaya V.P. Anhydride condensation. Riga: Zinatne. 1973. 205 p. (in Russian).
10. Zaderenko P., Gil M.S., Ballesteros P. // J. Org. Chem.. 1994. V. 59. N 21 p. 6268-6273.
Кафедра органической химии
УДК 547. 768.1:547.259.1.054
У.А. Гасанова
СИНТЕЗ МАКРОЦИКЛИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ИМЕЮЩЕГО 36-ЧЛЕННУЮ ПОЛОСТЬ
С ДВУМЯ КРАТНЫМИ СВЯЗЯМИ
(Азербайджанская государственная нефтяная академия) e-mail: [email protected]
На основе 1,2-дибромэтана, 1,4-дибром-транс-2-бутена, о-фталевой кислоты осуществлен синтез макроциклического соединения, имеющего 36-членную полость, содержащего сложноэфирные группы и кратные связи в макрогетероцикле
Ключевые слова: макроцикл, краун-эфир, ионофор, рецептор, конформация
Соединения с несколькими кратными связями у макроциклического кольца имеют как теоретическое, так и практическое значение, например, благодаря включению субстрата в макроцик-лическую полость за счет невалентных связей, подобные рецепторы образуют клатратные соединения с ними [1, 2]. Селективность и эффективность связывания ионов макрогетероциклической
полостью могут быть определены различными специфическими гетероатомными фрагментами, создающими структурные и стерические барьеры в полиэфирном кольце [3, 4]. Замечательным является тот факт, что подобные специфические фрагменты, в зависимости от их структуры, становятся светочувствительными, электрочувствительными и рН-чувствительными. Введение по-
