CC BY
267
УДК 618.13:612.741
СОКРАТИТЕЛЬНАЯ АКТИВНОСТЬ МАТОЧНЫХ ТРУБ И НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ ЕЕ РЕГУЛЯЦИИ
З.Р. Вафина, А. У. Зиганшин, И.Ф. Фаткуллин
Кафедра фармакологии (зав. - чл.-корр. АН РТ, проф. Р.С. Гараев), кафедра акушерства и гинекологии № 2 (зав. - проф. И.Ф. Фаткуллин) Казанского государственного медицинского университета
Маточные трубы — орган репродукции, основной функциональной характеристикой которого является способность к сокращениям. Сократительная активность маточных труб имеет сложную нейрогуморальную регуляцию, что связано с их очень важной функцией — транспортной, обеспечивающей "встречу" сперматозоидов и яйцеклетки в ампуле маточной трубы и последующее прохождение оплодотворенной яйцеклетки в полость матки.
В маточной трубе человека выделяют 4 отдела -интрамуральный, истмический, ампулярный и воронку маточной трубы, каждый из которых имеет гистологические и функциональные особенности. Морфологически стенка маточной трубы состоит из трех оболочек — внутренней слизистой (эндосальпинкс), средней мышечной (миосальпинкс) и наружной серозной. Миосаль-пинкс ампулярного отдела и воронки маточной трубы имеет два слоя — наружный продольный и внутренний циркулярный. В истмическом и интрамуральном отделах различают еще третий мышечный слой — внутренний продольный. В области трубно-маточного и ампулярно-истмичес-кого соединений имеются 2 сфинктера, сокращение и расслабление которых регулирует прохождение сперматозоидов, а затем оплодотворенной яйцеклетки по маточной трубе.
Сокращения маточных труб могут варьировать по амплитуде, частоте и базальному тонусу. Действие одного и того же стимулирующего агента может вызвать различные сократительные ответы этого органа в зависимости от изучаемого отдела маточной трубы, фазы менструального цикла и некоторых других факторов [14, 23].
Для маточных труб характерно наличие постоянной спонтанной сократительной активности, наблюдаемой даже in vitro при отсутствии воздействия какого-либо стимулирующего фактора [22]. Описаны отличия в спонтанной сократительной активности различных мышечных слоев ампулярного и истмического отделов маточной трубы. Установлено, что частота сокращений истмического наружного продольного слоя достоверно меньше, чем истмического внутреннего продольного, истмического циркулярного, ампулярного продольного и ампулярного циркулярного мышечных слоев. В истмическом внутреннем продольном мышечном слое частота спонтанных сокращений выше, чем в истмическом циркулярном. В ампулярном отделе различий в частоте сокращений разных слоев не выявлено [22, 23]. В ампулярно-истмическом отделе спонтанные сокращения лучше выражены во внутрен-
нем циркулярном слое, чем в наружном продольном [8].
Характер спонтанных сокращений маточных труб может зависеть от фазы менструального цикла. Сократительная активность маточных труб прогрессивно нарастает в течение фолликулярной фазы, достигая максимума в периоде овуляции. При этом установлено, что во время овулятор-ной фазы циркулярный мышечный слой имеет бф льшую частоту сокращений, чем продольный [11]. При изучении различных мышечных слоев маточной трубы выявлено, что в истмичес-ком внутреннем продольном, истмическом циркулярном, ампулярном циркулярном, но не в ис-тмическом наружном продольном или ампуляр-ном продольном мышечных слоях маточной трубы частота сокращений значительно выше в про-лиферативной фазе менструального цикла, чем в секреторной [22]. Кроме того, отмечена тенденция к более частым сокращениям в поздней про-лиферативной и ранней секреторной фазах [6, 22].
В осуществлении транспортной функции маточных труб кроме сокращений миосальпинкса важную роль играет сократительная активность реснитчатого эпителия эндосальпинкса. Среди клеточных элементов эндосальпинкса различают три типа клеток - реснитчатые (мерцательные), безреснитчатые (секреторные), базальные (служат универсальным клеточным резервом). Функция реснитчатых клеток заключается в обеспечении пристеночного микротока жидкости внутри просвета маточной трубы, а секреторных клеток -в секреции трубной жидкости [2]. Секреторные клетки преобладают в интрамуральном и ист-мическом отделах маточной трубы, а реснитчатые — в ампулярном отделе и в воронке маточной трубы [12]. Для каждого клеточного типа характерна независимая дифференцировка, но под действием эстрогенов возможно дифференцирование незрелых клеток (секреторных) в реснитчатые клетки. При отсутствии 17в-эстрадиола эпителиальные клетки маточной трубы синтезируют цито-кератины и ядерные рецепторы к эстрогенам и прогестерону, приобретая фенотип секреторных клеток. При добавлении в среду 17в-эстрадиола приблизительно 1/3 всех клеток дифференцируется в реснитчатые клетки [2].
Установлено, что средняя частота сокращений эпителиальных ресничек маточной трубы составляет 5—6 Гц, при этом реснички ампулярно-го отдела сокращаются чаще, чем фимбриально-го отдела. Различий в частоте сокращений ресничек других отделов маточных труб не выявлено. Инкубация маточной трубы с прогестероном при-
водит к уменьшению частоты сокращений эпителиальных ресничек на 40—50% вне зависимости от изучаемого отдела маточной трубы. Данное уменьшение частоты сокращений зависит от концентрации прогестерона и исчезает в присутствии антагониста рецепторов к прогестерону мифеп-ристона (Яи-486). Эстрадиол не оказывает влияния на частоту сокращений эпителиальных ресничек маточной трубы, но способен предотвращать снижение частоты сокращений, наблюдаемое при инкубации с прогестероном [15].
Регуляция сократительной активности маточных труб. Хорошо известно, что в регуляции сократительной активности маточных труб принимают участие катехоламины, ацетилхолин, про-стагландины и многие гормоны (эстрогены, прогестерон, кортизол, окситоцин и др.). Однако существует еще целый ряд веществ, играющих определенную роль в сократительной активности этого органа, знание которых необходимо для понимания всей сложности этой регуляции: это нейропептиды (нейропептид У, нейротензин, вещество Р, вазоактивный интестинальный пептид и др.), связывающий половые гормоны белок, у-аминомасляная кислота, эндотелин-1, относящийся к кальцитониновому гену пептид, гиста-мин, фактор активации тромбоцитов, оксид азота, аденозин. Возможно, именно в действии этих веществ заключается разгадка трудно объяснимых в настоящее время причин развития внематочной беременности и бесплодия.
Нейропептид У — нейротрансмиттер пептидной природы, увеличивающий вазокон-стриктор-ные эффекты норадренергических нейронов. Сам по себе он не влияет на изменение параметров сократительной активности маточных труб (ба-зальный тонус, амплитуда и частота сокращений), но подавляет ацетилхолин-индуцированные сокращения, т.е. играет роль нейромодулятора [9, 11]. Было показано, что нейропептид У концентра-ционно-зависимо ингибирует адренергический сократительный ответ наружного продольного мышечного слоя истмического отдела маточной трубы, вызванный электростимуляцией. Более того, нейропептид У угнетает высвобождение меченого норадреналина из мышечного препарата (истмический отдел маточной трубы) во время электростимуляции, что, возможно, указывает на пресинаптическое ингибирование адренергичес-кой нейропередачи [20]. С помощью пероксидаз-но-антипероксидазной методики в нервных волокнах маточных труб была установлена иммуно-реактивность в отношении нейропептида У. Нейропептид У-содержащие нервные волокна доминировали вокруг артериальных сосудов в серозной, мышечной и слизистой оболочках, некоторые иммунореактивные волокна подходили непосредственно к эпителильным клеткам эндо-сальпинкса. Нейропептид У-содержащие волокна были обнаружены как в сосудистых, так и в бессосудистых зонах мышечной оболочки маточных труб, причем в обеих зонах была отмечена высокая иммунореактивность [10]. С помощью непрямого иммуногистохимического анализа в нервных волокнах, окружающих кровеносные сосуды и в мышечном слое маточной трубы человека, была
обнаружена нейропептид Y-подобная иммуноре-активность [20].
Нейротензин — нейропептид, играющий роль нейромедиатора и нейромодулятора в ЦНС. Он принимает участие в восприятии боли, а также влияет на высвобождение гипофизарных гормонов и функцию желудочно-кишечного тракта. Путем иммуногистохимического исследования в нервных волокнах маточных труб было установлено присутствие нейротензина. Нейротензин-им-мунореактивные волокна были обнаружены в кровеносных сосудах и в местах контактов с глад-комышечными клетками миосальпинкса. В экспериментальных условиях выявлены возбуждающие эффекты нейротензина на сократительную активность маточных труб, проявляющиеся в виде увеличения базального тонуса, амплитуды и частоты сокращений [9, 18].
Вещество Р (substance Р) — нейромедиатор пептидной природы, продуцируемый нейронами центральной и периферической нервной системы, а также другими клетками. Оно влияет в концентрационной зависимости на различные параметры спонтанной сократительной активности маточных труб (амплитуда, частота, базальный тонус), оказывая стимулирующее воздействие [9]. При исследовании внешнего продольного и внутреннего циркулярного мышечных слоев истми-ко-ампулярного отдела маточных труб были выявлены следующие особенности. В циркулярных мышечных препаратах вещество Р вызывает комбинированные фазные и тонические ответы, а в продольных мышечных препаратах — главным образом тонические сокращения. Как в продольных, так и циркулярных мышечных препаратах сокращения, вызванные веществом Р, быстро исчезали в безкальциевой среде [7].
Вазоактивный интестинальный пептид (vasoactive intestinal peptide, VIP) — нейропеп-тид, секретируемый некоторыми нервными структурами. Он является бронхо- и вазодилататором, способствует ионному транспорту через эпителий. Выявлено, что вазоактивный интестинальный пептид вызывает уменьшение спонтанных сокращений истмического отдела маточных труб и сокращений истмико-ампулярного отдела маточной трубы, индуцированных веществом Р, простаг-ландином F2a и К+-деполяризацией [7, 26]. С помощью иммуногистохимического анализа в маточных трубах выявлены нервные волокна, содержащие вазоактивный интестинальный пептид [18]. Наибольшая плотность этого пептида была обнаружена в миосальпинксе истмического отдела маточной трубы [26]. Путем иммуногистохимичес-кого исследования в маточных трубах установлено наличие рецепторов к вазоактивному интес-тинальному пептиду классов VPAC1 и VPAC2 [1].
( вызывающим в крови половые гормоны белок (sex hormone binding globulin) участвует таким образом в регуляции их эффектов на ткани-мишени, так как в связанном состоянии половые гормоны теряют свою активность. Присутствие данного белка в клетках маточной трубы человека увеличивает вероятность его участия в модуляции эффектов половых гормонов за пределами сосудистого русла на уровне клеток-мишеней.
С помощью иммуногистохимического исследования связывающий половые гормоны белок был обнаружен в эпителиальных, сосудистых и мышечных клетках ампулярного и истмического отделов маточной трубы. Двойное иммуногисто-химическое окрашивание выявило совместную локализацию связывающего половые гормоны белка и эстрогеновых рецепторов в эпителиальных клетках ампулярного отдела и мышечных клетках истмического отдела маточной трубы. Данный факт может указывать на наличие местной регуляции сократительной активности маточных труб, осуществляемой через связывающий половые гормоны белок [16].
Тормозным нейромедиатором в ЦНС является у-аминомасляная кислота. Как в циркулярных, так и в продольных мышечных препаратах ампулярного отдела маточной трубы у-аминомасляная кислота вызывает увеличение частоты сокращений и уменьшение их амплитуды. В продольных мышечных препаратах подобный эффект у-ами-номасляной кислоты не зависит от фазы менструального цикла, тогда как в циркулярных мышечных препаратах его выявляют только в фолликулярной фазе менструального цикла и в маточных трубах женщин постменопаузального периода [14].
Эндотелин-1 — мощный вазоконстриктор пептидной природы, синтезируемый эндотелиальны-ми клетками. Концентрация в крови эндотелина-1 незначительна, но она увеличивается по направлению к базальной части эндотелия. Существуют два подтипа рецепторов к эндотелину-1 — эндо-телин-А и эндотелин-В. Инкубация гладкомышеч-ных препаратов маточных труб, полученных во время фолликулярной фазы менструального цикла, с эндотелином-1 вызывает тонические сокращения, ингибируемые эндотелин-А-антаго-нистом, но не эндотелин-В антагонистом. Тем не менее увеличение частоты и уменьшение амплитуды ритмических сокращений, вызываемые эндотелином-1, изменяются под действием эндотелин-В антагониста, но не эндотелин-А антагониста. Отсюда можно предположить, что эн-дотелин-1 модулирует сократительную активность маточных труб через возбуждение эндотелин-А и/или эндотелин-В рецепторов. Иммуногистохи-мическое исследование маточных труб выявило локализацию эндотелина-1 главным образом в эпителии маточных труб и в меньшей степени в миосальпинксе. Эндотелин-А рецепторы доминировали в миосальпинксе, а эндотелин-В рецепторы — в эпителии маточных труб [19].
Относящийся к кальцитониновому гену пептид (calcitonin gene-related peptide, CGRP) — второй продукт транскрипции с гена кальцитонина. Его обнаруживают во многих тканях, включая нервную. Он является вазодилататором, ингибирует иммунологическую активность клеток Лангерханса эпидермиса. Относящийся к кальцитониновому гену пептид обратимо ингибирует спонтанные сокращения и сокращения маточных труб, индуцированные веществом Р. С помощью имму-
ногистохимического исследования в маточных трубах, а также в шейке и теле матки были выявлены нервные волокна, содержащие относящийся к кальцитониновому гену пептид. При этом обнаружено, что шейка матки и маточные трубы имеют более плотную иннервацию подобными волокнами. В маточных трубах иммунореактивные волокна, содержащие относящийся к кальцитони-новому гену пептид, определялись в мышечном слое, вокруг сосудов и вблизи эпителия. Отмечено наличие перекреста нервных волокон, имму-нореактивных в отношении вещества Р, с нервными волокнами, содержащими относящийся к кальцитониновому гену пептид [21].
Гистамин — продукт декарбоксилирования гистидина, являющийся важнейшим медиатором аллергических реакций немедленного типа и воспаления. Он вызывает сокращение гладкой мускулатуры, оказывает сосудорасширяющее (для капилляров и артериол) действие, увеличивает частоту сокращений продольных и циркулярных мышечных препаратов маточных труб в концентрационной зависимости [4, 5], обусловливает тонические сокращения изолированных мышечных препаратов как ампулярного, так и истмическо-го отделов маточной трубы. Чувствительность ам-пулярного отдела к гистамину незначительно выше, чем истмического. Эффекты гистамина на ампулярный и истмический отделы этого органа не зависят от фазы менструального цикла. Результаты исследования показали, что все три типа гистаминовых рецепторов (Hp H2, Н3) вовлечены в эффекты гистамина в ампулярном отделе маточных труб, но только Hj-рецепторы ответственны за влияние гистамина на истмический отдел маточной трубы. Интересен факт отсутствия чувствительности ампулярного сегмента маточной трубы постменопаузальных женщин к гистамину [13].
Фактор активации тромбоцитов (platelet activating factor, PAF) — вещество, выделяющееся из тучных клеток, нейтрофилов, базофилов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток. Он является важным медиатором аллергической реакции немедленного типа, вызывает бронхоконстрикцию, агрегацию тромбоцитов. Фактор активации тромбоцитов в экспериментальных условиях способен изменять Cl-индуцированные сокращения маточных труб и таким образом участвовать в транспорте оплодотворенной яйцеклетки [4].
Оксид азота (NO) — свободнорадикальный газ с периодом полужизни в несколько секунд, синтезируемый в процессе метаболизма L-аргинина семейством ферментов, известных как NO-синтетазa. NO вызывает уменьшение частоты, амплитуды и базального тонуса спонтанных сокращений маточных труб (изучали истмический отдел) в концентрационной зависимости. С помощью иммуноблоттинг-анализа было установлено наличие эндотелиальной и индуцируемой NO-син-тетазы в маточных трубах (при отсутствии нейро-нальной NO-синтетазы). С помощью иммуногис-тохимического исследования выявлено наличие индуцируемой NO-синтетазы как в мышечных
клетках, так и в эпителиальных клетках эндосаль-пинкса и стенке кровеносных сосудов. Эндотели-альная NO-синтетаза присутствовала в эндотелии сосудов и эпителиальных клетках эндосальпинкса. Положительная реакция на наличие NO-синте-тазы определялась в эпителии эндосальпинкса, стенке кровеносных сосудов (маточных труб и во всех слоях миосальпинкса). Результаты данных исследований указывают на наличие в маточных трубах эндогенной NO-системы, играющей важную роль в регуляции сократительной активности этого органа [6].
Аденозин - по химической структуре это нук-леозид, по физиологическому действию -нейро-медиатор и нейромодулятор. Эффекты аденозина опосредованы через специфические Pj (аденози-новые) рецепторы, которые расположены на мембранах различных клеткок, в том числе гладкой мускулатуры, и могут действовать через циклический аденозинмонофосфат [25]. В малых концентрациях аденозин вызывает стимулирующий эффект на сократительную активность маточных труб, а в более высоких - наоборот, ингибирую-щий (изучали истмический и ампулярный отделы), что связывают с наличием в этом органе Pj- рецепторов различных подтипов — стимулирующих Aj-рецепторов и ингибирующих А2-ре-цепторов [23, 24, 27]. Эффект ингибирования сокращений под действием аденозина в высокой концентрации наблюдают в течение всего менструального цикла. Антагонист аденозиновых рецепторов способен усиливать сокращения маточной трубы (изучали наружный продольный мышечный слой истмического отдела), вызванные стимуляцией трансмурального нерва, а также увеличивать высвобождение норадреналина под действием нервной стимуляции. Это служит косвенным свидетельством того, что эндогенные пурины ингибируют адренергическую нейроэффектор-ную передачу и таким образом выступают в роли нейромодуляторов [24, 27]. Аденозин усиливает сокращения маточной трубы (изучали истмичес-кий отдел маточной трубы), индуцированные электростимуляцией, преимущественно в пролифе-ративной фазе [27].
Таким образом, сократительная активность маточных труб имеет сложный механизм регуляции, возможно, направленный на обеспечение устойчивости самой системы регуляции, способной в случае дисфункции какого-либо звена сохранять нормальную физиологическую сократительную активность этого органа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bajo A. M., Juarranz M.G. et al. // Peptides. -2000. - Vol. 21. - P. 1383-1388.
2. Comer M.T, Leese H.J., Southgate J. //Hum. Reprod. - 1998.—Vol. 13(11). - P. 3114-3120.
3. Dickens C. J., Comer M.T., SouthgateJ, LeeseHJ. // Hum. Reprod. - 1996.— Vol. 11(1). - P.212-217.
4. Downing SJ, Chambers E.L. et al. // Biol. Reprod. -1999. - Vol. 61(3). - P.657-664.
5. Downing S.J., Tay J.I. et al. // Hum. Fertil. (Camb). -2002. - Vol. 5(2). - P.54-60.
6. Ekerhord E., BranstromM., Weijdergard В., NorstromA. // Mol. Hum. Reprod. - 1999. - Vol. 5(11). -P. 1040-1047.
7. FormanA, Andersson K.E., Maigaard S, Ulmsten U. // Acta Physiol. Scand. - 1985. - Vol. 124(1). -P. 17-23.
8. Forman A., Andersson K.E., Ulmsten U. // J. Reprod. Fertil. - 1983. - Vol. 67(2). - P.343 - 349.
9. Gauwerky J.F., ReineckeM.. SchneiderK. // Arch. Gynecol. Obstet. - 1989.— Vol. 245(1-4). - P. 1 - 4.
10. Heinrich D., Reinecke M., Gauwerky J.F., Forssmann W.G. // Arch. Gynecol. Obstet. - 1987. -Vol. 241(2). - P. 127 - 132.
11. Helm G., Owman C, Sjoberg N.O, Walles B. // J. Reprod. Fertil. - 1982. - Vol. 64(1). - P.233 - 242.
12. Hunter R.F.H. The fallopian tubes. - N.-Y., 1988.
13. Jankovic S.M., VarjacicM., Jankovic S.V. // Indian. J. Med. Res. - 1998. - Vol. 107. - P.224 - 230.
14. Laszlo A., Nadasy G.L. et al. // Acta Physiol. Hung. - 1990. - Vol. 76(2). - P. 123 - 130.
15. Mahmood-T., Saridogan-E. et al. // Hum. Reprod. - 1998.— Vol. 13(11). - P.2991 - 2994.
16. Noe G. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. - 1999. -Vol. 68(3 - 4). - P. 111 - 117.
17. Reinecke M. // Neurosci Lett. - 1987. -Vol. 73(3). - P.220 - 224.
18. Reinecke M., Gauwerky J.F., Schneider K. // Arch. Gynecol. Obstet. - 1989. - Vol. 245(1 - 4). -P.399- 401.
19. Sakamoto M., Sakamoto S. et al. // Mol. Hum. Reprod. - 2001. - Vol. 7(11). - P. 1057 - 1063.
20. Samuelson U.E., Dalsgaard C.J. //Neurosci. Lett. -1985. - Vol. 58(1). - P.49 - 54.
21. Samuelson U.E., Dalsgaard C.J., Lundberg J.M., Hokfelt T. // Neurosci. Lett. - 1985. - Vol. 62(2). -P.225 - 230.
22. Samuelson U.E., Sjostrand N.O. //Acta Physiol. Scand. - 1986. - Vol. 126(3). - P.355 - 363.
23. Samuelson U.E., Wiklund N.P., Gustafsson L.E. // Acta Physiol. Scand. - 1985. - Vol. 125(3). - P.369-376.
24. Samuelson U.E., Wiklund N.P., Gustafsson L.E. / / Neurosci Lett. - 1988. - Vol. 86(1). - P.51-55.
25. Tabrichi R., Bedi S. //Pharmacol. Ther. -Vol. 91. - 2001. - P. 133 - 147.
26. Walles В., Hakanson R. et al. // Am. J Obstet. Gynecol. - 1980. - Vol. 138(3). - P.337 - 338.
27. Wiklund N.P., Samuelson U.E., Brundin J. // Eur. J. Pharmacol. - 1986. - Vol. 123(1). - P.11-18.
Поступила 16.07.03.
