CC BY
49
3. Ganau A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension //J. Am. Coll. Cardiol. - 1992. - V.19, №7. - P. 1550 - 1558.
4. Tyama K. Impaired endothelial function with essential hypertension assessed by ultrasonography /K. Tyama, M. Yo. Nagano //Am. Heart J. -1996. - V. 132. - P. 779 - 782.
5. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atheroscle-
rosis /D. S. Celermajer, K. E. Sorensen, V. M. Gooch et al. //Lancet. - 1992. - V. 340. - P. 1111 -1115.
6. Relation of left ventricular mass and geometry to morbidity and mortality in uncomplicated essential hypertension /M. J. Koren, R. B. Devereux, P. N. Casale et al. //Ann. Intern. Med. - 1991. - V. 114, №5. - Р. 345 - 352.
Поступила 14.06.07
F. Ye. Rustamova, A. K. Dzhusipov, G. A. Dzhunusbekova, M. K. Tundybayeva, Z. S. Yerzhanova PROGNOSTIC SIGNIFICANCE OF THE FUNCTIONAL CONDITION OF THE ENDOTHELIUM OF THE PERIPHERAL ARTERIES AS A RISK FACTOR OF THE REMODELLING OF THE LEFT HEART CHAMBERS IN PATIENTS WITH ARTERIAL HYPERTENSION
The endothelial dysfunction in the patients with arterial hypertension can be one of the main factors burdening the remodelling of the left heart chamber.
Ф. Е. Рустамова, А. К. Джусипов, Г. А. Джунусбекова, М. К. Тундыбаева, З. С. Ержанова АРТЕРИЯЛЬЩ КАН КЫСЫМЫ ЖОРАРЫ НАУКАСТАРДЫЦ КАН ТАМЫРЛАРАНЫЦ ФУНКЦИЯЛЬЩ 9ЗГЕР1СТЕР1Н МИОКАРДПЕН РЕМОДЕЛЬДЕУ1НДЕ БОЛЖАУДАРЫ ОРНЫН АНЫКТАУ
Артериальд гипертониясы бар наукастарда эндотелиалдi кызметщ бузылуы жYрек сол жак белк-TepiHÏK ремодельдеу кубылысыньщ Heri3ri факторы болуы mymkîh.
Ж. Е. Муздубаева
СОДЕРЖАНИЕ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ У БОЛЬНЫХ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ
Семипалатинская государственная медицинская академия
Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегу-ляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления с вовлечением многих органов и систем. В поддержании системного аутоиммунного воспаления важную роль играет система цитокинов. Известно, что цитокины являются медиаторами межклеточных коммуникаций при иммунном ответе, ге-мопоэзе, воспалении, а также межсистемных взаимодействиях [3]. В норме цитокины, образуемые при первичном иммунном ответе, практически не поступают в кровоток. В сыворотке крови могут присутствовать пикограммовые количества цитокинов, недостаточные для проявления системных эффектов. В организме имеются разнообразные механизмы, предотвращающие выход цитокинов за пределы места их выработки, а в случае поступления в кровоток - приводящие к их быстрому удалению через почки. Это обеспечивает локальный характер действия цитокинов при нормальном течении воспалительных и иммунных процессов. Только при патологии, а именно при интенсивных и длительных воспали-
тельных процессах, в крови повышается их содержание.
Из известных на сегодняшний день цито-кинов наибольшее значение в патогенезе воспалительных ревматических заболеваний принадлежит провоспалительным - фактору некроза опухоли (ФНО), интерлейкину-1 (ИЛ-1), противовоспалительным - ИЛ-4, ИЛ-10, а также цитоки-нам, способствующим синтезу антител - ИЛ-4 и ИЛ-10. Эти цитокины синтезируются моноцитами, Т- и В-лимфоцитами и участвуют в формировании клеточного и гуморального иммунитета. При этом биологические эффекты, оказываемые разными цитокинами, могут в значительной степени перекрываться, поскольку многие рецепторы используют общие цепи и/или запускают сходные внутриклеточные каскады.
В ряде исследований изучен цитокиновый профиль и его клиническое значение в дифференциальной диагностике у больных с воспалительными заболеваниями соединительной ткани. Однако эти данные разноречивы. Так, исследования Н. А. Трофименко [5] показали, что уровень ИЛ-1 и ФНО позволяют дифференцировать реактивный артрит и СКВ только от самых тяжелых стадий ревматоидного артрита. Сывороточный уровень ИЛ-6 вообще не зависит от диагноза и степени тяжести заболевания. По данным Т. В. Глазановой и соавт. [2], напротив, способность иммунокомпетентных клеток спонтанно вырабатывать ИЛ-6 в группах пациентов с РА и СКВ была значительно повышена. Ряд ученых обнаружили увеличение концентрации ФНО и/или его растворимых рецепторов при СКВ, коррелирующее с активностью заболевания [6, 7, 8, 9].
При сравнении цитокинового профиля у больных с дискоидной и системной формами красной волчанки [4] установлено достоверное увеличение у них уровней ИЛ-1 и ИЛ-4, а ФНО -только при СКВ по сравнению с аналогичными данными здоровых лиц. Содержание ИЛ-6 при дискоидной и системной красной волчанке имело тенденцию к повышению. Уровни ИЛ-1, ИЛ-4 и ИЛ-6 при дискоидной волчанке по сравнению с аналогичными данными у больных СКВ не имели существенных отличий, а ФНО был существенно выше при СКВ, чем при дискоидной форме. С увеличением активности СКВ возрастало содержание ИЛ-1 и ФНО, а уровни ИЛ-4 и ИЛ-6 не отражали активности процесса. Не было обнаружено различий в содержании исследованных цито-кинов в зависимости от характера течения СКВ. Повышенное содержание Ил-1 ассоциируется с наличием у больных СКВ кожного синдрома, синдрома Рейно и АФС, ИЛ-4 - с наличием легочного синдрома, ФНО - с антифосфолипидным синдромом (АФС).
Кроме этого, высказано предположение об определенной протективной роли ФНО в отношении развития волчаночного нефрита, поскольку у пациентов с волчаночным нефритом синтез ФНО полиморфно-ядерными клетками in vitro ниже, чем у больных без нефрита.
Однако данные других исследователей [1] свидетельствуют о том, что нет четкой связи между увеличением уровня ФНО и развитием волчаночного нефрита, хотя обращает на себя внимание определенная корреляция между концентрацией ФНО и выраженностью протеинурии, что позволяет обсуждать роль этого цитокина в поражении почек при СКВ. Также выявлена связь между увеличением концентрации ФНО и развитием АФС.
Таким образом, в литературе имеются разноречивые данные по изучению состояния отдельных звеньев цитокиновой системы и ее роли в патогенезе клинических проявлений СКВ.
Цель исследования - изучение особенностей синтеза некоторых провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10 и ФНО) у больных СКВ в стадии развернутых клинических проявлений для установления их роли в поддержании аутоиммунного процесса системного характера.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследованы 80 больных СКВ женского пола в возрасте от 18 до 50 лет, которые находились на лечении в ревматологическом отделении Медицинского Центра Семипалатинской государственной медицинской академии. Диагноз устанавливался на основании критериев Американской ревматологической ассоциации (АРА, 1988). Степень активности и характер течения СКВ определялись в соответствии с классификацией В. А. Насоновой (1972). Средний возраст пациенток составил 30,7±1,1 г. В контрольную группу вошли 30 здоровых женщин.
Содержание цитокинов определяли имму-ноферментным методом с помощью стандартных наборов реактивов: ИЛ-10 - Interleukin-10 ELISA (Германия); ИЛ-4 и ФНО - наборы реагентов ЗАО «Вектор-БЕСТ» (Россия).
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Обследованных распределили по возрастным группам (рис. 1) Большинство больных СКВ в общей группе были в возрасте 26-30 (31,3% от всех обследованных) и 31-35 лет (23,8%). На III месте находилась младшая возрастная группа -21-25 лет (15,0%). Распределение в целом соответствовало возрастному распределению больных СКВ в популяции.
25 (31,3%)
12 (15,0%) .. ■ 5 (6,3%)
19 (23,8%)
8 (10,0%)
11 (13,8%)
□ 18-20 лет П31-35 лет
□ 21-25 лет
□ 36-40 лет
□ 26-30 лет 041-50 лет
Рис. 1. Распределение обследованных больных СКВ по возрасту
Проанализировано распределение больных в зависимости от степени активности заболевания (рис. 2) и по течению (рис. 3).
,42 (52,5%)
15 (18
,8%/
23 (28,8%)
□ I ст. активности ШИ ст. активности ШШ ст. активности
Рис. 2. Распределение больных СКВ в зависимости от степени активности
Рис. 3. Распределение больных СКВ в зависимости от характера течения
Медицина и экология, 2007, 4
Более чем в половине случаев регистрировалась II степень активности СКВ. Минимальное число больных при первичном обследовании имело I степень активности (18,8%). Большинство больных было в подгруппе с подострым течением заболевания. Процентное соотношение больных в ней составило 65,0%. У 6 пациенток (7,5%) отмечалось острое течение, у остальных 22 (27,5%) - хроническое.
Изучены содержание противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4 и ИЛ-10) и уровень ФНО, обладающий провоспалительной активностью у больных с СКВ в зависимости от степени активности и характера течения заболевания.
Проанализировано распределение больных СКВ в зависимости от степени активности (табл. 1, рис. 4).
При СКВ выявлены резкие нарушения содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови обследованных больных. При этом наблюдалась четкая зависимость исследованных показателей от степени активности заболевания.
Так, степень превышения содержания ФНО относительно здоровых лиц при I степени активности заболевания достигала 77,8% (р<0,01). При II степени активности превышение содержания этого цитокина по сравнению с контрольной группой достигало 177,8% (р<0,01), а при III степени активности - 244,4% (р<0,01). Таким образом, содержание провоспалительного
цитокина ФНО, играющего ключевую роль в иммунном ответе, у больных СКВ было повышено соответственно степени активности заболевания.
Существенно снижалось при СКВ содержание ИЛ-4. Если при I степени активности степень снижения относительно контрольной группы составляла 25,2% (p<0,05), то при II степени она достигла 39,4% (p<0,01), при III степени -65,0% (p<0,01).
Анализ содержания в крови второго противовоспалительного цитокина (ИЛ-10) показал наличие достоверного снижения, однако без достоверной зависимости от степени активности заболевания. При I степени активности уменьшение показателя составило 50,0% (p<0,05), при II степени активности - 43,8% (p<0,05), при III степени - 37,5% (p<0,05).
Изучены данные, полученные при анализе цитокинового баланса у обследованных больных в зависимости от характера течения СКВ (табл. 2). Наиболее значительные нарушения цитокино-вого баланса выявлены у больных с подострым течением СКВ. Действительно, превышение содержания ФНО у обследованных больных с острым течением по сравнению с контрольной группой составило 185,2% (p<0,01), с хроническим течением - только 88,9% (p<0,01), в то время как при подостром течении - 203,7% (p<0,01).
Обратная закономерность характеризовала содержание в крови такого противовоспалительного цитокина, как ИЛ-4. Уровень различий
Таблица 1.
Особенности цитокинового баланса у больных СКВ в зависимости от степени активности
Показатель Здоровые лица (n=30) I степень активности (n=15) II степень активности (n=42) III степень активности (n=23)
ФНО (пг/мл) 2,7±0,2 4,8±0,3** 7,5±0,5** 9,3±0,8**
ИЛ-4 (пг/мл) 22,6±1,2 16,9± 1,5* 13,7± 1,1** 7,9±0,5**
ИЛ-10 (пг/мл) 1,6±0,2 0,8±0,1* 0,9±0,1* 1,0±0,1*
* p<0,05, ** p<0,01 по сравнению со здоровыми лицами
ФНО (пг/мл) ИЛ-4 (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл)
Рис. 4. Особенности содержания цитокинов в крови больных СКВ в зависимости от степени активности
Таблица 2.
Особенности цитокинового баланса у больных СКВ в зависимости от течения
Показатель Здоровые лица (п=30) Течение
острое (п=6) подострое (п=52) хроническое (п=22)
ФНО (пг/мл) 2,7±0,2 7,7±0,5** 8,2±0,5** 5,1±0,4**
ИЛ-4 (пг/мл) 22,6±1,2 10,0±0,9** 14,2±0,9** 16,5±1,3**
ИЛ-10 (пг/мл) 1,6±0,2 0,9±0,1* 0,8±0,1** 1,1±0,1*
* р<0,05, ** р<0,01 по сравнению со здоровыми лицами
с контрольной группой здоровых лиц составил в первой указанной подгруппе 43,8% (р<0,05), во второй (хроническое течение) - 31,3% (р<0,05), в третьей - подострое течение - 50,0% (р<0,01).
При этом различия содержания противовоспалительного цитокина ИЛ-10 с контрольной группой при остром течении характеризовались умеренным повышением, в то время как при по-достром и хроническом течении - снижением (на 45,3%; р<0,01 и на 28,3%; р<0,05).
Важным патогенетическим механизмом развития СКВ является дефект иммунного ответа организма, регулируемый различными биологическими медиаторами, в число которых входят и цитокины. Известно, что каждый цитокин, обладая перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам, обеспечивает оптимальное развитие иммунных реакций, в рамках так называемой «цитокиновой сети».
Изучен уровень некоторых провоспали-тельных и противовоспалительных цитокинов у больных СКВ в зависимости от степени активности и характера течения заболевания. При этом обнаружено достоверное повышение уровня про-воспалительного цитокина ФНО и снижение иЛ-4 у больных СКВ, которое четко коррелировало с активностью заболевания. Однако уровень противовоспалительного ИЛ-10, хоть и имел достоверную тенденцию к снижению, но достоверной корреляции с активностью процесса не обнаружено.
Полученные данные совпадают с результатами исследования большинства авторов, указывающих на важную роль ФНО в развитии СКВ. Поскольку в результате избыточного высвобождения этого цитокина повышается проницаемость капилляров, повреждается эндотелий, возникает внутрисосудистый тромбоз, то несомненна его роль в развитии всех классических признаков аутоиммунного воспаления.
Не до конца ясным остается вопрос о роли ИЛ-4 в патогенезе СКВ. В разных исследованиях описывалось либо повышение его синтеза, либо отсутствие различий в его содержании по сравнению со здоровыми лицами. Зная о взаиморегу-лирующем действии ИЛ-4 и ФНО, выявленное снижение содержания ИЛ-4, вероятно, связано с ограничением его синтеза высоким уровнем про-
воспалительного ФНО. Поскольку ИЛ-10 синерги-чен с ИЛ-4, возможно, вышеуказанный механизм действует в отношении обоих изученных противовоспалительных цитокинов.
В результате анализа содержания исследуемых цитокинов в зависимости от характера течения, обнаружены выраженные изменения в сторону повышения ФНО и уменьшения ИЛ-4 у больных с подострым течением. Одновременное повышение уровней ФНО и противовоспалительного ИЛ-10 у больных с острым течением СКВ, возможно, связано с общей активацией всех звеньев иммунной системы в короткий срок и свойством цитокинов к перекрещивающейся активности в отношении иммунокомпетентных клеток, так как ИЛ-10 может стимулировать синтез иммуноглобулинов. Снижение синтеза всех исследуемых цитокинов у больных с хроническим течением, а следовательно - с продолжительным анамнезом заболевания, вероятно, свидетельствует об истощении или угнетении регулятор-ной функции цитокинов.
Таким образом, изменения цитокинового профиля позволяют судить лишь о совокупной активности лимфоидных клеток-продуцентов и моноцитов/макрофагов. Необходимо дальнейшее комплексное исследование связи цитокиновой системы с другими показателями иммунитета, а также системами, активизирующимися при аутоиммунном процессе, в том числе системой гемостаза и сосудистого эндотелия, что поможет раскрыть патогенетические механизмы развития СКВ.
ЛИТЕРАТУРА
1. Бородин А. Г. Клинико-патогенетическое значение фактора некроза опухоли при системной красной волчанке /А. Г. Бородин, А. А. Баранов Н. Г. Клюквина //Терапевт. арх. - 2002. -№5. - С. 32 - 35.
2. Глазанова Т. В. Способность иммунокомпе-тентных клеток периферической крови больных РА и СКВ к синтезу цитокинов с про- и противовоспалительными функциями /Т. В. Глазанова, Л. Н. Бубнова, В. И. Мазуров //Иммунология. -2005. - №3. - С. 17 - 19.
3. Глазанова Т. В. Система цитокинов: Теоретические и клинические аспекты /Т. В. Глазано-ва, Л. Н. Бубнова, В. И. Мазуров. - Новосибирск: Наука, 2004. - 324 с.
Медицина и экология, 2007, 4
4. Интерлейкин-1, интерлейкин-4, интерлей-кин-6 и фактор некроза опухоли у больных дис-коидной и системной формами красной волчанки /А. А. Прокопьев, Т. Г. Алексеева, Э. В. Зимина, С. А. Кетлинский //Иммунология. - 2005. -№6. - С. 14 - 16.
5. Трофименко Н. А. Особенности воспалительной реакции при коллагенозах /Н. А. Трофи-менко, И. Н. Зорина //Бюл. сибирской медицины. - 2004. - №4. - С. 21 - 25.
6. Уровень фактора некроза опухоли в сыворотке крови больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом /А. А. Прокопьев, Т. Г. Алексеева, Э. В. Зимина, С. А. Кетлинский // Терапевт. арх. - 1993. - №5. - С. 9 - 12.
7. Emilie D. Cytokines and lupus /D. Emilie, L. Llorente, P. Galanaud //Ann. Med. Interne (Paris). -1996. - V. 147. - P. 480 - 484.
8. Gabay C. Circulating levels of tumor necrosis factor soluble receptor in SLE significantly higher than in other rheumatic diseases and correlate with disease activity /C. Gabay, N. Cakir, F. Moral //J. Rheumatol. - 1997. - №24. - P. 303 - 308.
9. Samsonov M. Y. Serum soluble markers of immune activation and disease activity in systemic lupus erythematosus /C. Gabay, N. Cakir, F. Moral // Lupus. - 1994. - №4. - P. 29 - 32.
Поступила 03.09.07
Zh. Ye. Muzdubayeva
MAINTENANCE OF SOME CYTOKINES IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Results of investigation of some pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokines in patients with systemic lupus erythematosus dependent from activity and character of course were described.
Ж. Е. Муздыбаева
ЖУЙЕЛ1 КЫЗЫЛ ЖЕГ1МЕН АУЫРАТЫЦ НАУКАСТАРДЫЦ КЕЙБ1Р ЦИТОКИНДЕРДЩ М0ЛШЕР1
Макалада жYЙелi кызыл жепмен ауыратык наукастардык аурудык белсендшИне арымына байланысты кабыну алдындары, кабынура карсы кейбiр цитокиндердщ мелштердщ кортындылары жазылран.
А. Х. Досаханов, А. М. Букенов, Д. А. Чапаган, Е. С. Шауенов
МАЛОИНВАЗИВНЫЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВА ПОД УЛЬТРАЗВУКОВЫМ КОНТРОЛЕМ ПРИ ОКРУГЛЫХ ОБРАЗОВАНИЯХ ЛЕГКИХ
Национальный научный медицинский центр (Астана), Кафедра хирургии и онкологии ФПО и НПУ Карагандинской государственной медицинской академии, Карагандинский онкологический центр
Несмотря на совершенствование диагностических методов исследования, в ряде случаев все чаще отмечаются трудности дифференциальной диагностики так называемых округлых образований легких, среди которых высокий удельный вес занимает периферический рак. В то же время своевременное и правильное установление диагноза, а также знание морфологической структуры опухоли имеет большое значение для выбора лечебной тактики и определения прогноза заболевания [3, 9].
Среди нескольких десятков заболеваний, объединенных общим понятием «округлые или шаровидные образования легких», наиболее часто дифференциальный диагноз приходиться проводить между периферическим раком, доброкачественными опухолями и туберкуломами. При этом на долю периферического рака приходится до 70% всех выявляемых округлых образований [3, 4, 9]. Настоятельная необходимость дифференциации этих заболеваний определяется раз-
личными подходами к их лечению. Основным методом дифференциальной диагностики является рентгенологическое исследование. Однако большая часть ошибочных заключений вызывает необходимость морфологического подтверждения диагноза, то есть проведения трансторакальной аспирационной биопсии [1, 4]. Трансторакальная биопсия обеспечивает цитологическую диагностику новообразования у 80-85% больных. Методом выбора всегда считалась трансторакальная биопсия под контролем рентгеноскопии. Показания к трансторакальной биопсии легкого многие авторы формулируют следующим образом: 1) округлые тени неясной этиологии, располагающиеся в легком субплеврально; 2) периферически расположенные полости, инфильтратив-но-подобные тени и очаговые диссеминирован-ные процессы, при которых бронхоскопия с кате-тербиопсией невозможна или нерезультативна [2]. В последние годы в диагностике округлых образований легких широко используется метод ультразвукового исследования [5, 6, 7, 8]. Трансторакальная пункция под контролем рентгеноскопии неэффективна при слабой интенсивности образования, близкого расположения его к сосудам, а также локализации тени в области верхушечных сегментов. Всех этих погрешностей можно избежать при проведении ее под контролем ультразвука. Также возможно осуществление трансторакальной пункции под контролем компьютерной томографии. Однако успешное применение ультразвукового метода все же делает использовали таких дорогостоящих методов достаточно нецелесообразным [10].
