CC BY
236
17. Boivin G., Khebbab M.T., Jaurand X. et al. Localization of strontium, by X-ray microanalysis cartography, in bone biopsies of postmenopausal osteoporotic
women treated for 3 years with strontium ranelate. Osteoporos Int 2007;18(1):165—6.
18. Marquis P., Roux C., de la Loge C. et al.
Strontium ranelate prevents quality of life impairment in post-menopausal women with established vertebral osteoporosis.
Osteoporos Int 2008;19:503—10.
Поступила 29.09.09
С.Ш. Шабанова, З.С. Алекберова
НИИР РАМН, Москва
НЕЙРОЭНДОКРИНОЛОГИЯ И АУТОИММУНИТЕТ -СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ
Контакты: Сабина Шарабуттиновна Шабанова
Contact: Sabina Shambuttinovna Shabanova [email protected]
В последнее время заметно возрос интерес к проблеме взаимоотношений аутоиммунитета с нейроэндокринной регуляцией. Эпидемиологические исследования показали, что женщины репродуктивного возраста по сравнению с мужчинами более подвержены ревматическим заболеваниям, в особенности аутоиммунным [1].
На примере системной красной волчанки (СКВ) наиболее ярко прослеживается половой диморфизм, поскольку соотношение женщин и мужчин при СКВ в среднем составляет 9:1, но может быть выше — 15:1 в период от наступления половой зрелости до менопаузы [2, 3]. Болезнь Шегрена и такие аутоиммунные заболевания, как болезни Хашимото, Грейвса, аутоиммунный гепатит и первичный билиарный цирроз, также имеют явную женскую предрасположенность (9:1). Ревматоидный артрит (РА) и системная склеродермия встречаются у женщин в 2—3 раза чаще, чем у мужчин (2—3:1), а такие заболевания, как ан-килозирующий спондилоартрит, синдром Гудпасчера, реактивные артриты, преимущественно поражают лиц мужского пола (соотношение <1:1) [4].
Влияние половых гормонов на развитие аутоиммунных заболеваний в большей степени изучено на моделях СКВ и РА. При этом тяжесть течения данных заболеваний среди мужчин и женщин значимо не различается или может быть выше у мужчин [5, 6]. Многочисленными исследованиями доказана связь дебюта и обострений СКВ с периодами гормональной перестройки в женском организме: становлением менструальной функции, беременностью, родами, приемом экзогенных эстрогенов [7—9]. Кроме того, у пациенток с регулярным менструальным циклом большинство эпизодов обострения заболевания (80% согласно данным A.D. Steinberg и соавт.) совпадает с периодом лютеиновой фазы [10]. Снижение фертильности женщин и наступление менопаузы способствуют более благоприятному течению заболевания [11, 12].
При РА, в отличие от СКВ, состояния с повышенным уровнем эстрогенов (беременность, лютеиновая фаза цикла) оказывают протективное действие на течение заболевания в виде уменьшения выраженности суставного синдрома. В послеродовом периоде, характеризующемся снижением уровней эстрадиола и прогестерона, напротив, повышается частота обострений РА. Пик заболеваемости РА приходится на возраст 45—49 лет — период перименопау-зальных гормональных изменений [13].
Перечисленные выше различия гормонального статуса у пациенток с СКВ и РА являются отражением разных патогенетических механизмов этих заболеваний. В действительности в развитии таких аутоиммунных заболеваний, как СКВ и РА, играет роль комбинация различных предрасполагающих факторов, включающих взаимодействие между эпитопами триггерных агентов (вирусы и т. п.) и эпитопами комплекса гистосовместимости (Н^), состояние реагирующих на стресс систем организма (гипотала-мо-гипофизарно-надпочечниковой и симпатической нервной систем) и имеющий важную роль эффект половых гормонов (гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось) [14].
1. Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия
Со времени открытия Р.8. НепеИ противовоспалительного эффекта кортизола у пациентов с РА, с последующей революцией в терапии ревматических заболеваний — применением преднизолона [15], а также после описания случая ревматоидного гемиартрита у пациентов с гемиплегией [16] участие эндокринной и нервной систем в патофизиологии ревматических заболеваний стало очевидным.
Нейроэндокринная регуляция воспаления и иммунного ответа при аутоиммунных заболеваниях осуществляется на нескольких уровнях: 1) системно, за счет противовоспалительного эффекта глюкокортикоидов (ГК), секре-тируемых при стимуляции гипоталамо-гипофизарно-над-почечниковой оси; 2) регионарно, за счет продукции ГК в органах иммунной системы (тимус) и симпатической иннервации этих органов; 3) локально, в участке воспаления, где секретируются нейротрансмиттеры из периферических нервов, а также ГК (интракринно) [17].
Кроме того, большую роль в иммунном ответе играют половые гормоны: эстрогены действуют как иммуномодуляторы, а андрогены — как иммуносупрессанты [14].
Почти все известные гормоны и нейротрансмиттеры влияют на специфические ответы иммунной системы с помощью длинных и коротких цепей реципрокных взаимодействий, участвуя в поддержании гомеостаза и в ответе на повреждение [18].
Эндокринные органы секретируют гормоны, включая ГК, которые свободно проникают в очаг воспаления по кровеносным сосудам, где они могут конвертироваться в активные формы [19].
ГК синтезируются регионарно, в тимусе, стромаль-ными цитокератин-экспрессирующими клетками, где они
играют роль в селекции Т-клеток. Концентрация стероидов в тимусе несравнима с таковой в плазме, что свидетельствует о паракринном эффекте ГК на селекцию Т-клеток [20].
Замечено, что гормоны и нейротрансмиттеры могут продуцироваться также локально — интракринно, вне зависимости от удаленных эндокринных органов, что свидетельствует о некоторой изоляции локального воспалительного участка от всего организма [21]. Термин «интракрино-логия» был предложен в 1988 г. Е Labrie для обозначения синтеза активных стероидов в периферических тканях-мишенях, в которых стероиды оказывают эффект без выделения активных форм в межклеточное пространство и в циркуляцию крови [22]. У мужчин и женщин большой процент андрогенов и эстрогенов синтезируется локально в периферических тканях-мишенях из неактивных предшественников андрогенов — дегидроэпиандростерона (БНЕА) и дегидроэпиандростерон-сульфата (БНЕА8). Фактически у женщин после менопаузы все половые гормоны синтезируются в периферических тканях, за исключением небольшого количества андрогенов из яичников и/или надпочечников [23]. Следует подчеркнуть, что в периферическом интракринном стероидогенезе все эстрогены и андрогены катализируются 17 в -гидроксистероид-дегидрогеназами, которые широко распределены в тканях организма, включая синовиальную ткань [24].
Нейротрансмиттеры (включая нейропептиды) специфически высвобождаются из нервных окончаний стимулированных нервов. Стимуляция нервных волокон вызывается ЦНС с участием эфферентной симпатической и парасимпатической нервных систем. Сенсорные нервные волокна активируются локально такими триггерами, как температура, давление, провоспалительные цитокины, низкий pH, брадикинины и простагландины. Потенциалы действия переносят «событие боли» от локально активированных сенсорных нервных волокон в ЦНС, и провоспа-лительный нейропептид — субстанция Р — эфферентно секретируется в очаг воспаления [21, 25].
Нейроэндокринно-иммунные взаимодействия на модели РА
Комплексные взаимодействия между эндокринной, нервной и иммунной системами на локальном уровне при ревматоидном синовите продемонстрированы в недавней работе М. СШ:о1о и соавт. [26]. Наличие функциональных рецепторов к ГК, андрогенам и эстрогенам в синовиоцитах показывает связь между эндокринной системой и иммунным ответом на локальном уровне. Количество этих рецепторов и их аффинные свойства схожи с таковыми рецепторов, связывающих гормоны в других тканях. Более того, специфическая информационная РНК, кодирующая участки ДНК связывающего домена рецепторов половых гормонов, обнаружена с помощью полимеразной цепной реакции в синовиальных макрофагах [27]. Таким образом, синовиальная ткань может рассматриваться как интра-кринная ткань, в которой стероиды оказывают эффект на те же самые клетки, из которых они синтезируются, без их высвобождения в межклеточное пространство. Повышение периферического метаболизма половых гормонов характерно для ревматоидного синовита и встречается как у мужчин, так и у женщин. Выявлено статистически значимое увеличение уровня эстрогенов (провоспалительный эффект) и снижение андрогенов (иммуносупрессоры) в синовиальной жидкости мужчин и женщин с РА по сравнению с группой контроля. Этот дисбаланс объясняется стимулированной цитокинами активностью синовиаль-
ных ароматаз — ферментов, катализирующих конверсию андрогенов в эстрогены [28] (см. далее).
Изменения периферической нервной системы в области локального воспаления также являются важным звеном в развитии синовита при РА. Суставная ткань (синовиальная оболочка и кость, но не хрящ) иннервируется двумя компонентами нервной системы — эфферентными симпатическими нервными волокнами, которые продуцируют нейротрансмиттеры (норэпинефрин, нейропептид У, АТР и эндогенные опиоиды), и афферентными сенсорными нервными волокнами, которые выделяют субстанцию Р и пептид, связанный с геном кальцитонина (кокальциге-нин) [26]. Симпатическая нервная система играет двойную роль — оказывает провоспалительный эффект на ранней стадии и антивоспалительный эффект на поздней стадии артрита. На ранней стадии артрита локальные симпатические нервы стимулируют миграцию нейтрофилов/моно-цитов в область воспаления, а симпатические нейротрансмиттеры вызывают локальную дилатацию сосудов, увеличивая поток иммунокомпетентных клеток, стимулируют В-клетки и соответствующие Т-хелперы, которые играют роль в развитии синовитов [29, 30]. На поздних стадиях артрита симпатические нейротрансмиттеры оказывают ан-тивоспалительный эффект, ингибируя продукцию ФНО [31]. Важно отметить, что при хроническом течении артрита уменьшается количество симпатических нервных волокон, что приводит к снижению числа в-адренорецепторов на поверхности иммунных клеток и усилению провоспали-тельного эффекта [21]. Сенсорные нервные волокна, напротив, увеличивают иннервацию воспалительной ткани и оказывают провоспалительный эффект за счет секреции субстанции Р, являющейся независимым провоспалитель-ным нейропептидом [25, 32].
Следовательно, хроническая стадия артрита характеризуется мощным провоспалительным действием двух компонентов нервной системы. Кроме того, стероиды и нейротрансмиттеры способны поддерживать биологический эффект друг друга [26]. В недавнем исследовании показан кооперативный супрессивный эффект норэпинеф-рина и кортизола на секрецию ИЛ-8 и ФНО на культуре синовиоцитов при ранней стадии РА [33]. Таким образом, дефицит кортизола и редукция синовиальной симпатической иннервации приводят к усилению провоспалитель-ного эффекта при РА.
Стресс-системы организма при РА и СКВ
В настоящее время все больше внимания уделяется стресс-системам организма, а именно — гипоталамо-гипо-физарно-надпочечниковой (Г-Г-Н) и симпатической нервной системам. При иммунных и воспалительных реакциях секретируются цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, -6, -12), приводящие к активации данных систем. В ответ выделяются стресс-гормоны, главными из которых являются ГК и катехоламины, оказывающие иммуносупрессивный эффект. По данным недавних исследований, они ингибируют синтез ИЛ-12, ФНО-а, ИФ-у, но стимулируют продукцию ИЛ-10, -4, -12, ТФР-в [34, 35]. Таким образом, стресс-гормоны изменяют баланс ТЫ/ТИ2-цитокинов в сторону увеличения ТИ2, стимулируя гуморальный иммунитет. Аутоиммунные заболевания, хронические инфекции, «большая» депрессия и атеросклероз характеризуются дисрегу-ляцией ТИ1/ТИ2-цитокинового баланса. Гиперактивность или гипоактивность стресс-систем могут влиять на дебют и течение аутоиммунных заболеваний [35].
Хронические аутоиммунные заболевания, такие как СКВ и РА, сопровождаются дисрегуляцией Г-Г-Н системы по следующим параметрам: 1) секреция адренокортико-тропного гормона неадекватна циркулирующим цитоки-нам; 2) пациенты характеризуются несоответственно низкой спонтанной и стимулированной секрецией кортизола в ответ на воспаление; 3) концентрация андрогенов надпочечников значительно снижена [36].
Так, пациенты с РА характеризуются сниженным уровнем кортизола, обладающим противовоспалительным эффектом, несмотря на повышение ИЛ-6. Этот дефект, вероятно, происходит на уровне надпочечников и может иметь патогенетичское значение в развитии хронического артрита [37]. Такие заболевания, как СКВ и ревматическая полимиалгия, сопровождаются нарушением регуляции и снижением уровня кортизола вследствие дефекта рецепторов к ГК [38, 39]. Снижение тонуса Г-Г-Н системы при СКВ и РА, наряду с усиленной симпатической иннервацией нервной системы, показано в работе M.S. Harbuz и соавт. [40].
Следует учитывать, что стресс-системы организма активируются и внешними средовыми факторами. Психологический стресс оказывает стимулирующее влияние на Г-Г-Н и симпатическую нервную системы и считается важным фактором риска развития аутоиммунных ревматических заболеваний [41]. Согласно последним данным, стресс-гормоны могут оказывать как иммуностимулирующий, так и иммуносупрессивный эффект. Короткие стрессовые стимулы вызывают кратковременное повышение уровней стресс-гормонов, обладающих иммуностимулирующим эффектом. Выраженные или хронические стрессы способствуют более интенсивному и длительному повышению концентраций кортизола и норэпинефрина в течение нескольких дней или недель, что в итоге приводит к имму-носупрессивному и провоспалительному эффектам [42].
Таким образом, системные аутоиммунные заболевания, в частности СКВ и РА, сопровождаются комплексными нарушениями в регуляции стресс-систем организма (Г-Г-Н и симпатической нервной систем), приводящим к снижению уровня кортизола, нарушению баланса цитоки-нов, нейротрансмиттеров и изменению метаболизма половых гормонов, что в целом вносит значительный вклад в патогенез данных заболеваний [43].
2. Половые гормоны и аутоиммунитет
В последние годы стало очевидным, что половые гормоны не только влияют на иммунный ответ организма, но и могут модулировать развитие аутоиммунных реакций [3, 44]. Существуют экспериментальные и клинические доказательства того, что эстрогены способны стимулировать, а андрогены — подавлять иммунный ответ [14]. Кроме того, половые гормоны играют важную роль как в развитии, так и в повышении активности некоторых ревматических заболеваний [7, 8, 13].
Эстрогены в физиологических концентрациях повышают продукцию ТЫ-цитокинов, но в фармакологических концентрациях оказывают противоположный эффект. Эстрогены также повышают продукцию антител активированными В-клетками [14]. Низкие концентрации андрогенов гонад и надпочечников (тестостерона, дегидротестостерона, DHEA и DHEAS), как и снижение соотношения андрогены/эстрогены, обнаружены в сыворотке крови и в других жидкостных структурах организма (синовиальная жидкость, слюна) мужчин и женщин с РА и СКВ [14]. Но, в отличие от андрогенов, концентрация эстроге-
нов в сыворотке больных РА значимо не отличалась от контроля [45]. Следует учитывать, что уровень эстрогенов меняется под влиянием различных физиологических, патологических и терапевтических воздействий: менструальный цикл, беременность, послеродовой период, менопауза, старение, хронический стресс, эффект воспалительных цитокинов, использование ГК, оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии.
Периферический метаболизм половых гормонов
В настоящее время доказан повышенный метаболизм половых гормонов у пациентов с РА и СКВ, а именно — усиленная конверсия андрогенов в эстрогены. Под влиянием ферментов ароматаз синтез эстрогенов осуществляется путем конверсии из гормонов-предшественников, включая БНЕА, тестостерон и прогестерон. Действительно, за последние 20 лет в ряде исследований выявлено снижение концентраций БНЕА, тестостерона и прогестерона как у мужчин, так и у женщин с СКВ и РА [43, 46]. В синовиальной жидкости пациентов с РА обоих полов определяется повышенная концентрация эстрогенов. Объяснение этому факту приводится в различных исследованиях, показывающих, что провоспалительные цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, -6), продуцируемые при РА, способны значительно увеличивать активность ароматаз в периферических тканях [47]. В тканях, содержащих макрофаги, была установлена достоверная корреляция между активностью ароматаз и продукцией ИЛ-6. Ароматазы были выявлены и в сино-виоцитах [28]. Таким образом, индуцированная провоспа-лительными цитокинами высокая ароматазная активность объясняет гормональный дисбаланс (снижение уровня андрогенов и увеличение — эстрогенов) в синовиальной жидкости больных РА [48].
У пациентов с СКВ повышенная активность арома-таз, обнаруженная в коже и подкожной клетчатке, заметно отличалось от этого показателя в группе контроля [49]. Среди больных СКВ ароматазная активность всегда соотносится с активностью заболевания, а пациенты имеют сниженный уровень андрогенов и повышенный уровень эстрогенов [49].
Роль метаболитов эстрогенов
У больных СКВ, особенно в группах с высокой активностью заболевания, при нормальных уровнях эстради-ола в крови R. Lahita и соавт. выявили повышение содержания активного метаболита эстрогенов — 16а-гидрокси-эстрона, тогда как только женщины с СКВ и мужчины с синдромом Клайнфельтера (дополнительная Х-хромосо-ма) имели повышенные уровни как 16а-гидроксиэстрона, так и эстриола [50]. Доказано, что эти метаболиты эстради-ола (16а-гидроксиэстрон и эстриол) оказывают стимулирующее влияние на течение СКВ за счет высокой эстрогенной активности [51], а содержание эстрадиола при СКВ может быть как повышенным, так и пониженным [52, 53]. Эти данные подтверждают гипотезу о нарушении промежуточных звеньев метаболизма эстрогенов и тестостерона при СКВ [53]. Представляет интерес работа R. Виеа1а и соавт. [54], описавших наличие у больных СКВ антител к эс-традиолу, содержание которых коррелировало с уровнем 16а-гидроксиэстрона и активностью заболевания.
Подобный феномен был описан у больных РА, в синовиальной жидкости которых 16а-гидроксиэстрон и 4-гидроксиэстрадиол были значимо выше, чем в группе контроля [55]. Кроме того, соотношение эстрогены/андрогены в синовиальной жидкости больных РА тоже намного
превышало таковое в группе здоровых доноров. Важно отметить, что общий уровень эстрадиола в крови у больных СКВ и РА не отличается от физиологических норм, в то время как нарушения в метаболизме эстрогенов наблюдаются у пациентов обоих полов [8, 56]. Следовательно, пол пациентов и продукция половых гормонов гонадами не являются ответственными за нарушения метаболизма эстрогенов, поскольку большинство активных метаболитов эстрогенов синтезируются на периферии и вне зависимости от пола больных. Этот феномен, вероятно, объясняется воспалением, оказывающим влияние на метаболизм гормонов как при СКВ, так и при РА.
Более того, эстрогены играют двойную (про- и анти-воспалительную) роль при хронических аутоиммунных заболеваниях, в зависимости от низких или высоких концентраций эстрадиола. Исходя из этих данных, феномен нарушения метаболизма половых гормонов может объясняться различной дозозависимой периферической конверсией эстрадиола в про- и антивоспалительные метаболиты (такие как 16а-гидроксиэстрон и его антагонист 2-гидроэстроген соответственно) [57].
Иммуномодулирующий эффект половых гормонов
А. Ревматоидный артрит
Как известно, макрофаги синтезируют цитокины (ФНО-а, ИЛ-1, -6), играющие ключевую роль в развитии симптомов РА. Синтез этих цитокинов макрофагами, в свою очередь, модулируется эстрогенами различными способами. Рецептор FcY типа 111А (СБ16) экспрессируется на макрофагах и селективно связывает молекулы IgG, являющиеся ревматоидным фактором при РА. Связывание СБ16 с помощью СБ16-моноклональных антител стимулирует синтез цитокинов макрофагами. В недавнем исследовании было показано, что эстрогены стимулируют синтез про-воспалительных цитокинов макрофагами путем модуляции экспрессии СБ16 [58]. С другой стороны, эстрогены обладают пролиферативной активностью, при этом эффект 16а-гидроксиэстрона намного превосходит действие эстрадиола [57]. Так, в работах М. СШ:о1о и соавт. продемонстрировано, что тестостерон оказывает стимулирующий эффект на апоптоз и уменьшает пролиферацию макрофагов, в то время как эстрадиол оказывает противоположный эффект путем воздействия на активность NFk-B комплекса [14]. По данным, полученным в экспериментах с культурой активированных моноцитов/макрофагов (клетки ТНР-1), эстрогены увеличивают экспрессию маркеров клеточного роста и пролиферации, а андрогены повышают экспрессию PARP, маркера повреждения ДНК и апоптоза. Кроме того, в клетках ТНР-1, активированных эстрогенами, отмечено уменьшение 8:аиго8роппе-индуци-рованного апоптоза и повышение экспрессии NFk-B р65, по сравнению с контрольными клетками и клетками, активированными тестостероном [14].
Повышенная концентрация эстрогенов и низкий уровень андрогенов в синовиальной жидкости больных РА, независимо от половой принадлежности последних, и их влияние на пролиферацию и апоптоз клеток позволяют предположить действие половых гормонов на гиперплазию синовиальной ткани и активацию синовиальных клеток при РА. Подобные эффекты половых гормонов были обнаружены в клетках опухоли молочной железы у женщин [59].
Как уже было сказано, повышенная концентрация эстрогенов в синовиальной жидкости больных РА обусловлена стимулирующим эффектом провоспалительных ци-
токинов (ФНО-а, ИЛ-1, -6) на активность ароматаз, индуцирующих конверсию андрогенов в эстрогены. Вследствие этого локально повышенная концентрация эстрогенов может стимулировать пролиферацию синовиальных клеток, включая макрофаги и фибробласты [60]. Таким образом, уровни эстрадиола и тестостерона в синовиальной жидкости способны модулировать активность молекул NFk-B в моноцитах/макрофагах клеток THP-1 с противоположными эффектами, оказывая влияние на клеточную пролиферацию и апоптоз [61]. Эти наблюдения указывают на возможную биологическую связь между гендерным аспектом и комплексным воспалительным процессом при РА. Дальнейшие исследования с использованием периферических метаболитов эстрогенов и синовиальных макрофагов могут расширить представления по данному вопросу.
Б. Системная красная волчанка
Известно, что в основе патогенеза СКВ лежит гиперактивность Т-хелперов с последующей поликлональной гиперсекрецией аутоантител В-лимфоцитами и формированием циркулирующих иммунных комплексов, способных повреждать практически все ткани организма [62].
В развитии СКВ большая роль отводится дисбалансу Т-хелперов в виде увеличения числа ТИ2-клеток, которые повышают В-клеточную активность за счет секреции ИЛ-4, -6, -10 и уменьшения уровня ТЫ-клеток, вырабатывающих провоспалительные цитокины ИЛ-2, ИФ-у [63]. В Т-лимфоцитах больных СКВ in vitro обнаружена недостаточная продукция ИЛ-2. Исследования, посвященные роли ИЛ-10 в патогенезе СКВ — цитокина, являющегося медиатором поликлональной активации В-клеток, показали, что его уровни у больных СКВ намного выше, чем в группе контроля, и ассоциируются с клинической и серологической активностью заболевания, включая продукцию анти-ДНК [64]. С этих позиций интересны данные, из которых следует, что эстрогены стимулируют гуморальный иммунный ответ за счет повышения продукции ИЛ-4, -6, -10 ТИ-клетками 2-го типа [7, 56].
Одними из главных иммунных нарушений, лежащих в основе СКВ, являются врожденные или индуцированные дефекты апоптоза, способствующие увеличению количества циркулирующих аутоантигенов [62]. Регуляция экспрессии генов апоптоза, таких как FAS (протоонкоген) и BCL-2 (ингибитор апоптоза), может происходить под влиянием половых гормонов [7]. Данное положение нашло подтверждение в серии исследований, где показано участие половых гормонов в регуляции апоптоза в тимусе человека [65] и гонадах животных [66].
В исследовании М.Ю. Фоломеева и соавт. установлено, что эстрадиол увеличивал продукцию IgG и IgM периферическими мононуклеарными клетками у пациентов с СКВ, что приводило к повышению уровня поликлональных IgG, включая IgG анти-ДНК антитела, путем активации В-клеток с помощью ИЛ-10 [49]. По данным другого исследования, активность СКВ негативно коррелировала с содержанием 2-гидроксиэстрогенов в моче пациентов [67].
Нарушение толерантности В-клеток и продукция аутоантител, играющие ключевую роль в развитии СКВ, находятся под влиянием половых гормонов, которые оказывают как прямой, так и опосредованный эффект на развитие В-клеток (В-клеточный лимфопоэз, созревание и селекцию). Эстрогены являются потенциальными ингибиторами В-клеточного лимфопоэза. Физиологические состояния с повышенной продукцией эстрогенов (например, беременность) ассоции-
руются с редукцией В-клеточного лимфопоэза, в то время как овариэктомия, сопровождающаяся снижением уровня эстрогенов, приводит к его увеличению. Ингибирующий эффект эстрогенов на В-клеточный лимфопоэз является следствием как их прямого воздействия на В-клетки, так и опосредованного эффекта на стромальные клетки, участвующие в В-кле-точном лимфопоэзе, через продукцию ИЛ-17 [68, 69].
Нарушение толерантности аутореактивных В-клеток под влиянием половых гормонов продемонстрировано в работе J.F.G. Cohen-Solal и соавт. на мышах линии R4A BALB/c [69]. Непрерывная стимуляция эстрогенами этих мышей показала, что высокоаффинные ДНК-реактивные В-клетки созревали до иммунокомпетентных клеток, а низкоаффинные ДНК-реактивные В-клетки определялись в уменьшенных количествах по сравнению с контролем. Поскольку низкоаффинные ДНК-реактивные В-клетки могут играть протективную роль и предотвращать развитие патогенных ДНК-реактивных В-клеток, снижение их концентрации, возможно, предрасполагает к развитию СКВ. Более того, введение эстрогенов приводит к повышению уровня В-клеточного активирующего фактора (BAFF) в крови, который изменяет популяцию В-клеток в сторону аутоиммунной реактивности [69].
В-клетки содержат рецепторы к эстрогенам (ERa и ER|3), что подтверждает прямой эффект эстрогенов на эти клетки. В серии других работ (на мышах) также продемонстрировано, что эстрогены изменяют регуляцию молекул апоптоза (Bcl-2) и активации В-клеток. Данные исследования показали, что низкая реактивность предшественников В-клеток на ранней стадии их созревания способствует развитию иммунокомпетентных клеток в аутоиммунном направлении [70].
Андрогены, в противоположность эстрогенам, оказывают подавляющее действие на гуморальное звено иммунитета. При СКВ тестостерон подавляет продукцию антител к ДНК в результате снижения выработки ИЛ-6 и ингибирования В-клеточной активности [71]. Согласно проведенным исследованиям, у женщин с активной СКВ без терапии ГК определяется понижение уровня андрогенов в крови [72]. В последнее время большое внимание уделяется изучению DHEA — гормона со слабой андрогенной активностью, большая часть которого секретируется корой надпочечников. Показано, что уровни DHEA снижены у больных СКВ даже в период ремиссии, вне зависимости от приема ГК [72]. Данный гормон способствует увеличению продукции ИЛ-2 и ИФ-у ТИ1-клетками, снижению уровня ИЛ-4 и повышению клеточного иммунитета. Назначение экзогенного DHEA приводит к клиническому улучшению у пациентов с умеренной активностью заболевания [73].
Помимо эстрогенов и андрогенов, в настоящее время широко обсуждается роль пролактина и прогестерона в развитии СКВ. Пролактин (ПРЛ), гормон передней доли гипофиза, является одним из основных иммунорегулятор-ных гормонов, стимулирующих клеточное и гуморальное звенья иммунитета [74]. В серии исследований показано, что ПРЛ стимулирует В-клетки и индуцирует синтез иммуноглобулинов и антиядерных антител in vitro и in vivo [75, 76]. ПРЛ обладает реципрокным взаимодействием с эстра-диолом: эстрадиол повышает секрецию пролактина, а ги-перпролактинемия способствует снижению секреции эстрогенов. Замечено, что у пациентов без СКВ, но с гипер-пролактинемией повышен уровень антиядерных антител (у 33% женщин и 53% мужчин) [7].
У больных СКВ нередко наблюдается повышенное содержание ПРЛ. Частота гиперпролактинемии при СКВ, по данным разных авторов, колеблется в широких пределах. В серии исследований показано, что от 16 до 40% больных СКВ имели повышенный уровень ПРЛ [77, 78]. Взаимосвязь активности СКВ с повышенным уровнем ПРЛ прослеживается не всегда. Так, в одних исследованиях [79] выявлена ассоциация гиперпролактинемии с клиническими и лабораторными признаками активности СКВ. По данным других авторов, содержание ПРЛ в крови больных СКВ не зависит от степени активности заболевания [80]. При оценке уровня ПРЛ у больных с люпус-нефритом оказалось, что у пациентов с активным нефритом концентрация ПРЛ в крови была значимо выше, чем у больных с менее тяжелым поражением почек [81]. В последнее время в терапии СКВ стал применяться антагонист ПРЛ — бромкриптин [82].
Прогестерон, синтезируемый желтым телом яичников, обладает иммуносупрессивным эффектом [83]. Для женщин с СКВ характерно снижение концентрации в крови прогестерона и его метаболита — 17-гидроксипрогесте-рона [52, 84]. По нашим данным, у половины обследованных женщин с СКВ тоже определялось снижение уровня прогестерона в крови, ассоциируемое с высокой активностью заболевания [52]. Следовательно, можно рассматривать возможность применения прогестерона в терапии аутоиммунных заболеваний, включая СКВ [83], но данный вопрос остается пока малоизученным.
В. Беременность и аутоиммунные заболевания
В начальном периоде беременности у здоровых женщин прогестерон индуцирует дифференциацию ТИ0-лим-фоцитов в ТИ2-лимфоциты, которые путем продукции ИЛ-4, -10, -13 ингибируют ТЫ-клетки. В то же время антиген-презентирующие клетки, представленные в основном дендритными клетками, активно секретируют ИЛ-4, -6 и -10. Более того, ТИ2-цитокины продуцируются не только иммунными клетками, но и плацентой. Во II и III триместрах беременности плацента активно синтезирует эстрогены. Эстрогены стимулируют продукцию ИЛ-6 как самой плацентой, так и макрофагами. Этот цитокин играет важную роль в дифференциации ТИ0- в ТИ2-лимфоциты. Таким образом, во время беременности происходит изменение баланса ТИ1/ТИ2-клеток в сторону увеличения уровня ТИ2, которое играет важную роль во взаимодействии матери и плода: редукция ТИ1-цитокинов, приводящая к ингибированию клеточного иммунного ответа, и повышение ТИ2-цитокинов, стимулирующих гуморальный иммунитет. Нарушение соответствующего баланса ТИ1/ТИ2-клеток может привести к невынашиванию беременности. Данное соотношение модулируется главным образом прогестероном в I триместре беременности и эстрадиолом, концентрация которого становится максимальной во II триместре, когда значительная его часть продуцируется плацентой [14, 85].
Изменения механизмов иммунорегуляции у здоровых беременных женщин происходят только на уровне взаимодействия организма матери и плода и не оказывают системных эффектов. При наличии системных аутоиммунных заболеваний ситуация в период беременности может оказаться иной. Данные заболевания уже характеризуются нарушениями в системе иммунитета, и беременность может привести к изменению течения заболевания. Аутоиммунные заболевания, такие как СКВ, которые стимулируются преимущественно ТИ2-цитокинами и гуморальным иммунным ответом, имеют тенденцию к
развитию или обострению в период беременности. В то же время ТЫ-цитокин-стимулированные заболевания, такие как РА, характеризуются снижением активности в период беременности. Но в обоих случаях обострение болезни может наблюдаться в послеродовом периоде, когда уровень ТИ2-цитокинов снижен [14].
Важно отметить, что иммуномодулирующий эффект половых гормонов меняется в зависимости от их концентрации. При физиологических состояниях эстрогены стимулируют как гуморальный, так и клеточный иммунитет, а в концентрациях, превышающих физиологические, возникающих, в частности, при беременности, — индуцируют гуморальный (ТИ2) и ингибируют клеточный (ТИ1) иммунные ответы. Продукция ИЛ-6 коррелирует с активностью СКВ. Низкий уровень ИЛ-6 в III триместре беременности связан со снижением секреции эстрадиола в этот период [86]. Снижение гуморального иммунного ответа в III триместре беременности сопровождается снижением активности заболевания, которая может вновь возрастать после родов [87]. Прогестерон в высоких концентрациях (II триместр беременности, фармакологические концентрации) ингибирует секрецию ФНО-а и стимулирует продукцию ИЛ-10, приводя к повышению гуморального иммунитета [56].
Для пациенток с СКВ беременность является фактором риска обострения заболевания; в то же время СКВ представляет угрозу для вынашивания плода. Невынашивание беременности, преждевременные роды и рождение недоношенных детей у больных СКВ встречаются чаще, чем у здоровых женщин. Тем не менее в последние годы количество удачных беременностей при СКВ возрастает, хотя обострение заболевания все еще
остается серьезной проблемой как в период гестации, так и в послеродовом периоде [88].
Известно влияние половых гормонов не только на дебют и течение аутоиммунных заболеваний, но и на эффективность антиревматической терапии. Так, в недавнем исследовании Т.К. Кует и соавт. показано, что эффективность терапии метотрексатом и ингибиторами ФНО-а у женщин с РА была на 30—50% ниже, чем у мужчин [89]. Как уже было сказано, провоспалительные цитокины (ФНО-а и др.), усиливая активность ароматаз, стимулируют синтез эстрогенов из андрогенов в синовиальной ткани. Эстрогены, в свою очередь, путем увеличения пролиферативной и провоспалительной активности участвуют в развитии синовита. Эффект ингибиторов ФНО-а более выражен у мужчин с РА, поскольку у последних недостаток андрогенов, вызванный усилением периферической конверсии половых гормонов под воздействием ФНО-а, является клинически более значимым [90]. Еще в работе ТБ. Прока-евой было показано, что для мужчин с высокой активностью РА характерны низкий уровень тестостерона и повышение концентрации эстрадиола в крови [6]. Следовательно, фармакологическая эффективность антицитокиновой терапии зависит и от половой принадлежности пациентов.
Таким образом, нейрогормональные факторы, наряду с генетической предрасположенностью и факторами внешней среды, занимают значимое место в сложной мозаике аутоиммунных заболеваний. На сегодняшний день, когда введено понятие «гендерная медицина», вопросы нейроэндокринологии и полового диморфизма в ревматологии несомненно играют важную роль и являются существенным аспектом научных исследований.
ЛИТЕРАТУРА
1. Bijlsma J.W.J, Straub R.H., Masi A.T. et al. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic diseases. Trends Immunol 2002;23:59—61.
2. Алекберова З.С., Фоломеев М.Ю. Половой диморфизм при ревматических заболеваниях. Ревматология 1985;2:58—61.
3. Lahita R.G. Gender and age in lupus. In: Lahita R.G. (ed.). Systemic lupus erythematosus, ed. 3. San Diego, Academic Press, 1999; p. 129—44.
4. Lockshin M.D. Sex differences in autoimmune disease. Lupus 2006;15:753—6.
5. Фоломеев М.Ю. Системная красная волчанка у мужчин: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1984.
6. Прокаева Т.Б. Ревматоидный артрит у мужчин (клиническая характеристика и особенности гормонального статуса): Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1991.
7. Lahita R.G. Sex hormones and systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 2000;26(4):951—68.
8. McMurray R.W., May W. Sex hormones and systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2003;48(8):2100—10.
9. Buyon J.P., Wallace D.J. The use of exogenous estrogens, endocrine system and urogenital tract. In: Dubois' Lupus erythematosus. Philadelphia, 2002; p. 821—41.
10. Steinberg A.D., Steinberg B.J. Lupus disease activity associated with menstrual cycle. J Rheumatol 1985;12(4):816—7.
11. Алекберова З.С., Карабаева А.С., Кошелева Н.М. СКВ: начало у лиц в возрасте старше 45 лет. Клин геронтол 2002;8(3):16—21.
12. Mok C.C., Lau C.S., Ho C.T.K. Do flares of systemic lupus erythematosus decline after menopause? Scand J Rheumatol 1999;28:357—62.
13. Costenbader K.H., Manson J.E. Do female hormones affect the onset or severity of rheumatoid arthritis? Arthritis Rheum 2008;59(3):299—301.
14. Cutolo M., Calva A. Sex steroids and immunity. In: Robert Ader’s. Psychoneuroimmunology. Academic press, 2007;1: p. 207—16.
15. Hench P.S., Slocumb C.H., Polley H.F. et al. Effect of cortisone and pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatic diseases. J Am Med Assoc 1950;40:1327—35.
16. Bland J.H., Eddy W.M. Hemiplegia and rheumatoid hemiarthritis. Arthritis Rheum 1968;11:72—80.
17. Sternberg E.M. Neuroendocrine regulation of autoimmune/inflammatory diseases.
J Endocrinol 2001;169:429—35.
18. Bijlsma J.W., Straub R.H., Masi A.T. et al. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic diseases. Trends Immunol 2002;23:59—61.
19. Schmidt M., Weidler C., Naumann H. et al. Androgen conversion in osteoarthritis and rheumatoid arthritis synoviocytes —
androstenedione and testosterone inhibit estrogen formation and favor production of more potent 5alpha-reduced androgens. Athritis Res Ther 2005;7:R938—R948.
20. Vacchio M.S., Ashwell J.D. Thymus-derived glucocorticoids regulate antigen-specific positive selection. J Exper Med 1997;185:2033—8.
21. Miller L.E., Justen H.P., Scholmerich J. The loss of sympathetic nerve fibers in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis is accompanied by increased norepinephrine release from synovial macrophages. FASEB J 2000;14:2097—107.
22. Labrie F. Intracrinology. Mol Cell Endocrinol 1991;78:113—8.
23. Labrie F., Luu-The V., Lin S.X. Intracrinology: role of the family of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenases in human physiology and disease. J Mol Endocrinol 2000;25:1 —16.
24. Martel C., Rheaume E., Takahashi M. et al. Distribution of 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase gene expression and activity in rat and human tissues. J Steroid Biochem Mol Biol 1992;41:597—603.
25. Levine J.D., Clark R., Devor M. et al. Intraneuronal substance P contributes to the severity of experimental arthritis. Science 1984;226:547—9.
26. Cutolo M., Straub R.H., Bijlsma WJ. Neuroendocrine-immune interactions in synovitis. Nature Clinical Pract Rheumatol
2007;3(11):627—34.
27. Cutolo M., Accardo S., Villaggio B. et al. Androgen and estrogen receptors are present in primary cultures of human synovial macrophages. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:820—7.
28. Le Bail J., Pouget C., Fagnere C. et al. Aromatase in synovial cells from postmenopausal women. Steroids 2001;66:749—57.
29. Dhabnar F.S., McEwen B.S.
Bidirectional effects of stress and glucocorticoid hormones on immune function: possible explanations for paradoxical observations. In: Robert Ader’s. Psychoneuroimmunology. Academic Press, 2001; p. 301—38.
30. Straub R.H., Griika J., Scholmerich J. et al. Neurotransmitters of the sympathetic nerve terminal are poweful chemoattractants for monocytes. J Leukoc Biol 2000;67:553—8.
31. Elenkov I.J., Wilder R.L., Chrousos G.P. et al. The sympathetic nervous system — an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev 2000;52:595—638.
32. Miller L.E., Grifka J., Scholmerich J. et al. Norepinephrine from synovial tyrosine hydroxylase positive cells is a strong indicator of synovial inflammation in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2002;29:427—35.
33. Straub R.H., Gunzler C., Miller L.E. et al. Anti-inflammatory cooperativity of corticosteroids and norepinephrine in rheumatoid arthritis synovial tissue in vivo and in vitro. FASEB J 2002;16:993—1005.
34. Elenkov I.J., Chrousos G.P. Stress hormones, Th1/Th2 patterns, pro/anti-inflammatory cytokines and susceptibility to disease. Trends Endocrinol Metab 1999;10:359—68.
35. Calcagni E., Elenkov I.J. Stress system activity, innate and T helper cytokines, and susceptibility to immune-related diseases. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:62—76.
36. Harle P., Straaub R.H., Wiest R. et al. Increase of sympathetic outflow measured by neuropeptide Y and decrease of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis tone in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis: another example of uncoupling of response system. Ann Rheum Dis 2006;56:51—6.
37. Eijsbouts A.M., van den Hoogen F.H., Laan R.F. et al. Hypothalamic-pituitary adrenal axis activity in patients with rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol 2005;23(5):658—64.
38. Cutolo M., Montecucco C.M., Cavagna L. et al. Serum cytokines and steroidal hormones in polymyalgia rheumatica and elder-ly-onset rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65(11):1438—43.
39. van Rossum E.F., Lamberts S.W. Glucocorticoid resistance syndrome: A diagnostic and therapeutic approach. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006;20(4):611—26.
40. Harbuz M.S., Chover-Gonzalez A.J., Jessop D.S. Hypothalamic-pituitary adrenal
axis and chronic immune activation. Ann N Y Acad Sci 2003;992:99—106.
41. Cutolo M., Straub R.H. Stress as a risk factor in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. Neuroimmunomodulation 2006;13(5—6):277—82.
42. Geenen R., van Middendorp H.V., Bijlsma WJ. The impact of stressors on health status and hypothalamic-pituitary adrenal axis and autonomic nervous system responsiveness in rheumatoid arthritis. In: Basic and clinical aspects of neuroendocrine immunology in rheumatic diseases. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:77—97.
43. Bijlsma J.W., Straub R.H., Masi A.T. et al. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic diseases. Trend Immunol 2002;23:59—66.
44. Van V.R., McGuire J.L. Estrogen, prog-esteron, and testosterone: Can they be used to treat autoimmune diseases? Cleve Clin J Med 1994;61:276—84.
45. Cutolo M., Villaggio B., Craviotto C. et al. Sex hormones and rheumatoid arthritis. Autoimmun Rev 2002;1:284—9.
46. Lahita R.G., Bradlow H.L., Ginzler E. et al. Low plasma androgens in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1987;30:241—8.
47. Macdiarmid F., Wang D., Duncan L.G. Stimulation of aromatase activity in breast fibroblasts by tumor necrosis factor alfa. Mol Cell Endocrinol 1994;106:17—21.
48. Castagnetta L., Cutolo M., Granata O. et al. Endocrine end-points in rheumatoid arthritis. Ann N Y Acad Sci 1999;876:180—92.
49. Folomeev M.Y., Dougados M., Beaune J. et al. Plasma sex hormones and aromatase activity in tissues of patients with systemic lupus erythematosus. Lupus 1992;1(3):191—5.
50. Lahita R.G. Sex steroids and SLE: Metabolism of androgens to estrogens [editorial]. Lupus 1992;1:125—7.
51. Lahita R.G., Bradlow H.L., Kunkel H.G. et al. Increased 16-hydroxylation of estradiol in systemic lupus erythematosus. J Clin Endocrinol Metab 1981;53:174—8.
52. Shabanova S.S., Ananieva L.P., Alekberova Z.S., Guzov I.I. Ovarian function and disease activity in patients with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheum 2008;26(3):436—41.
53. Munoz J.A., Gil A., Lopez-Dupla J.M. et al. Sex hormones in chronic systemic lupus erythematosus. Ann Med Interne 1994;145(7):459—63.
54. Bucala R., Lahita R.G., Fishman J. et al. Anti-oestrogen antibodies in users of contraceptives and patiens with systemic lupus erythematosus. Clin Exp Immunol 1987;67(1):167—75.
55. Castagnetta L., Carruba G., Granata O. et al. Increased estrogen formation and estrogen to androgen ratio in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003;30:2597—605.
56. Cutolo M., Sulli A., Seriolo B. et al. Estrogens, the immune response and autoimmunity. Clin Exp Rheum
1995;13:217—26.
57. Cutolo M. Estrogen metabolites: increasing evidence for their role in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 2004;31:419—21.
58. Kramer P.R., Kramer S.F., Guan G. 17 beta-estradiol regulates cytokine release through modulation of CD16 expression in monocytes and monocyte-derived macrophages. Arthritis Rheum 2004;50:1967—75.
59. Honma S., Shimodaira K., Shimuzu Y. et al. The influence of inflammatory cytokines on estrogen production and cell proliferation in human breast cancer cells. Endocr J 2002;49:371—7.
60. Cutolo M., Lahita R. Estrogens and arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2005;31:19—27.
61. Cutolo M., Capellino S., Montagna P. et al. Hormone modulation of cell growth and apoptosis of the human monocytic/macrophage cell line. Arthritis Res Ther 2005;7:1124—33.
62. Herrmann M., Winkler T., Gaipl U. Etiopathogenesis of systemic lupus erythematosus. Int Arch Allergy Immunol 2000;123:28—35.
63. Funauchi M., Ikoma S., Enomoto H. Decreased Th1-like and increased Th2-like cells in systemic lupus erythematosus. Scand J Rheumatol 1998;27:219—24.
64. Llorente L., Richaud-Patin Y., Wijdenes J. et al. Spontaneous production of IL-10 by B-lymphocytes and monocytes in systemic lupus erythematosus. Eur Cytocine Netw 1993;4:421—7.
65. Olsen N.J., Viselli S.M., Pan J. et al. Androgens accelerate thymocyte apoptosis. Endocrinology 1998;139:748—52.
66. Hakuno N., Koji T., Yano T. et al. Fas/APO-1/CD95 system as a mediator of granulosa cell apoptosis in ovarian follicle atresia. Endocrinology 1996;137:1938—48.
67. Weidler C., Harle P., Schedel J. et al. Patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus have increased renal excretion of mitogenic estrogens in relation to endogenous antiestrogens. J Rheumatol 2004;31:489—95.
68. Miyaura C., Onoe Y., Inada M. et al. Increased B lymphopoiesis by IL 7 induces bone loss in mice with intact ovarian function: similarity to estrogen deficiency. Proc Natl Acad Sci USA 1997;94:9360—5.
69. Cohen-Solal J.F.G., Jeganathan V., Hill L. et al. Hormonal regulation of B-cells function and systemic lupus erythematosus. Lupus 2008;17:528—32.
70. Bynoe M.S., Spatz L., Diamond B. Characterization of anti-DNA B cells that escape negative selection. Eur J Immunol 1999;29:1304—13.
71. Kanda N., Tsuchida T., Tamaki K. Testosterone suppresses anti-DNA antibody production in peripheral blood mononuclear cells from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1997;40:1703—11.
72. Lahita R.G., Bradlow H.L., Ginzler E. Low plasma androgens in women with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1987;30:241—8.
73. Van Vollenhoven R.F. Dehydroepiandrosterone in systemic lupus erythematosus. Rheum Dis Clin North Am 2000;26(2):349—62.
74. Насонов Е.Л., Клюквина Н.Г., Ма-сенко В.П., Алекберова З.С. Пролактин при ревматических заболеваниях. Клин ревматол 1997;2:23—38.
75. Lahat V. et al. Differential effects of prolactin upon activation and differentiation of human B lymphocytes. J Neuroimmunol 1993;47:35—40.
76. Spangelo B.L. et al. Stimulation of in vivo antibody production and cocanavalin-A-induced mouse spleen cell mitogenesis by prolactin. Immunopharmacol 1987;14:11—20.
77. Jimena P., Aguirre M.A., Lopez-Curbelo A. et al. Prolactin levels in patients with systemic lupus erythematosus: a case controlled study. Lupus 1998;7:383—6.
78. Huang C.-M., Chou C.-T. Hyperprolactinemia in systemic lupus ery-
thematosus. Clin Med J 1997;59:37—41.
79. Blanco Favela F., Quintal-Alvarez G., Leanos-Miranda A. Association between prolactin and disease activity in systemic lupus erythematosus. Influence of statistical power. J Rheumatol 1999;26:55—9.
80. Buskila D., Lorber M., Neumann L. et al. No correlation between prolactin levels and clinical activity in patients with systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1996;23:629—32.
81. Miranda J.M., Prieto R.E., Paniagua R. et al. Clinical significance of serum and urine prolactin levels in lupus glomerulonephritis. Lupus 1998;7:387—91.
82. McMurray R.W., Weidensaul D., Allen
S.H. et al. Efficacy of bromocriptine in an open label therapeutic trial for systemic lupus erythematosus. J Rheumatol 1995;22:2084—91.
83. Van V.R., McGuire J.L. Estrogen, prog-esteron, and testosterone: Can they be used to treat autoimmune diseases? Cleve Clin J Med 1994;61:276—84.
84. Arnalich F., Benito U.S., Gonzales G.P. et al. Inadequate production of the progesterone in women with systemic lupus erythe-
matosus. Br J Rheumatol 1992;31:247—51.
85. Straub R.H., Buttgereit F., Cutolo M. Benefit of pregnancy in inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis 2005;64:801—3.
86. Munoz-Valle J.F., Vazquez-Del Mercado M., Garcia-Iglesias T. et al. Th-1/Th-2 cytokine profile, metalloprotease-9 activity and hormonal status in pregnant rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus patients. Clin Exp Immunol 2003;131:377—84.
87. Doria A., Ghirardello A., Punzi L. et al. Pregnancy, cytokines and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 2004;15:989—95.
88. Кошелева Н.М., Хузмиева С.И., Алекберова З.С. Системная красная волчанка и беременность. II. Влияние системной красной волчанки на исходы беременности. Науч-практ ревматол 2006;2:52—9.
89. Kvien T.K., Uhlig T., Odegard S. et al. Epidemiological aspects of the sex ratio. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:212—22.
90. Cutolo M., Sulli A., Capellino S. et al. Anti-TNF and sex hormones. Ann N Y Acad Sci 2006;1069:391 —400.
Поступила 17.G4.G9
А.А. Новиков, Е.Н. Александрова, М.В. Черкасова, Е.Л. Насонов
НИИР РАМН, Москва
СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ЛАБОРАТОРНОЙ ДИАГНОСТИКИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА
Контакты: Александр Александрович Новиков
Contact: Aleksandr Aleksandrovich Novikov [email protected]
Прогресс в области современной экспериментальной и клинической иммунологии позволяет проводить достаточно эффективную лабораторную диагностику ревматоидного артрита (РА). Применяемые методики дают возможность получить объективную информацию о характере иммунопатологических изменений, являясь важным инструментом для диагностики, оценки активности, определения прогноза, выбора метода лечения болезни и мониторинга эффективности проводимой терапии [1—3]. Современная лабораторная диагностика РА основана на принципах доказательной медицины, что обеспечивает оптимальный выбор и использование иммунологических методов, среди которых наиболее информативными являются тесты, связанные с обнаружением циркулирующих аутоантител и маркеров острой фазы воспаления [4—6].
Принципиально новым направлением лечения РА стала концепция ранней агрессивной терапии, в основе которой лежат данные о том, что наиболее высокая степень деструкции суставов, определяющая неблагоприятный прогноз болезни, наблюдается именно в дебюте заболевания [7]. Однако, учитывая недостаточную специфичность клинических признаков и низкую чувствительность установленных ранее клинико-лабораторных критериев
заболевания, диагностика РА на начальных стадиях представляет достаточно сложную задачу [8].
Аутоантитела
Основными диагностическими лабораторными маркерами РА являются ревматоидные факторы (РФ) и антитела к цитруллинированным белкам. Кроме этого, существует ряд аутоантител, обнаружение которых в силу ряда причин не получило широкого распространения в лабораторной практике, таких как антитела к ЯЛ33 (анти-hnRNP-A2), иммуноглобулин-связывающему белку (анти-ВІР), кальпастатину и а-энолазе. Предполагается, что аутоантитела не только являются диагностическим маркером РА, но и принимают непосредственное участие в патогенезе заболевания [9—31] (табл. 1).
Ревматоидные факторы
На протяжении последних 70 лет стандартным иммунологическим маркером РА являются РФ — чувствительный, но недостаточно специфичный показатель, так как они могут обнаруживаться в сыворотках при других ревматических заболеваниях (РЗ), хронических инфекциях, болезнях легких, злокачественных новообразованиях, первичном билиарном циррозе и в пожилом возрасте (табл. 2) [32— 34]. РФ — аутоантитела ^М, 1&Л и IgG классов, реагирующие с Fc-фрагментом IgG. Наибольшее значение в клини-
