CC BY
45
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 50-53
Раздел II
КЛИНИКА И МЕТОДЫ ЛЕЧЕНИЯ. ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ И ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА. НОВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ФОРМЫ
УДК: 616.126-005.4:616.153.6 DOI: 10.12737/23850
СОДЕРЖАНИЕ МАТРИКСНОЙ МЕТАЛЛОПРОТЕИНАЗЫ-1 И ЕЕ ИНГИБИТОРА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ КАРДИОМИОПАТИЕЙ
Е.И. МЯСОЕДОВА
ГБУЗ АО «Приволжская РБ», ул. Александрова, д. 9 «А», г. Астрахань, 414018, Россия
Аннотация. Обследовано 120 пациентов мужского пола (средний возраст - 57,4±1,9 лет) с ишемиче-ской кардиомиопатией. Группу сравнения составили 80 пациентов сопоставимых по полу и возрасту (средний возраст - 58,1±1,7 лет) с инфарктом миокарда в анамнезе и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Определение содержания матриксной металлопротеиназы-1 и ингибитора мат-риксной металлопротеиназы-1 в образцах сыворотки крови осуществлялось с помощью коммерческой тест системы Bender Med Systems (Австрия) основанной на «сэндвич» иммуноферментном анализе. Уровни показателей коллагенового баланса (матриксная металлопротеиназа-1 и ее ингибитор) у пациентов с ишемической кардиомиопатией и пациентов группы сравнения достоверно были выше, чем в группе контроля. Выявлены разнонаправленные изменения соотношений концентраций матриксной металло-протеиназы-1 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 у пациентов с ишемической кардиомиопатией и пациентов группы сравнения. Установлена закономерность изменений продукции матриксной металлопротеиназы-1 и ее ингибитора, а также их баланса при ишемической кардиомиопа-тии в зависимости от стадии сердечной недостаточности. По мере нарастания и утяжеления сердечной недостаточности, имеет место значительное преобладание процессов разрушения коллагена во внеклеточном матриксе, что объясняется повышением содержания матриксной металлопротеиназы-1 и отсутствием адекватного контроля со стороны его ингибитора.
Ключевые слова: ишемическая кардиомиопатия, матриксная металлопротеиназа-1, ингибитор матриксная металлопротеиназа-1, сердечная недостаточность.
THE CONTENT OF MATRIX METALLOPROTEINASE-1 AND ITS INHIBITOR IN PATIENTS WITH ISCHEMIC CARDIOMYOPATHY
E.I. MYASOEDOVA
Volga district hospital, Alexandrov str., 9A, Astrakhan, 414018, Russia
Abstract. The authors examined 120 male patients (mean age 57,4±1,9 years) with ischemic cardiomyopathy. The comparison group consisted of 80 patients matched for gender and age (mean age of 58,1±1,7 years) with myocardial infarction in anamnesis and preserved systolic left ventricular function. The definition of the content of matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase inhibitor-1 in human blood serum samples was carried out using commercial test systems from Bender MedSystems (Austria) based on the "sandwich" immunoassay analysis. The levels of indicators of balance of collagen (matrix me-talloproteinase-1 and its inhibitor) in patients with ischemic cardiomyopathy and in patients of the comparison group were significantly higher than in the control group. It was revealed the pattern of changes in the production of matrix metalloproteinase-1 and its inhibitor, as well as their balance in ischemic cardiomyopa-thy depending on the stage of heart failure. With the rise and worsening of heart failure, there is a significant
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 50-53
predominance of processes of destruction of collagen in the extracellular matrix due to increased levels of matrix metalloproteinase-1 and the lack of adequate supervision by its inhibitor.
Key words: ischemic cardiomyopathy, matrix metalloproteinase-1, an inhibitor of matrix metalloprotei-nase-1, heart failure.
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одной из наиболее важных медико-социальных проблем. Актуальность данной проблемы обусловлена прогрессирующим и прогностически неблагоприятным течением этого синдрома, его высокой распространенностью в обществе [4]. Этиология хронической сердечной недостаточности многообразна, но одной из главных ее причин является ишемиче-ская болезнь сердца (ИБС), которая подвергается всестороннему изучению [1]. Одной из разновидностей осложненных форм ИБС является ишемическая кардиомиопатия (ИКМП).
В последние годы установлены основные механизмы развития ХСН: регенеративно-пластические изменения кардиомиоцитов и последующая их гибель путем апоптоза, сопряженные с нарушениями структурно-функционального состояния внеклеточного матрикса и последующим формированием фиброза [2,3,9]. Выявлена альтерация компонентов внеклеточного матрикса, которая осуществляется при дисбалансе активности мат-риксных металлопротеиназ и их тканевых ингибиторов. Причем деструкция коллагеновой сети миокарда может быть вызвана факторами, индуцирующими или повышающими активность матриксных металлопротеиназ, либо снижающими фоновую активность их тканевых ингибиторов [5-8]. Однако синергично-антагонистические отношения указанных ферментов и их ингибиторов в процессах повреждения внеклеточного матрикса кардиомиоци-тов при ИКМП недостаточно исследовались.
Цель исследования - определить содержание матриксной металлопротеиназы-1 и ее ингибитора у пациентов с ишемической кар-диомиопатией и выявить связь с тяжестью сердечной недостаточности.
Материалы и методы исследования. Обследовано 120 пациентов мужского пола (средний возраст - 57,4±1,9 лет) с ИКМП. Диагноз ИКМП выставлялись на основании жалоб, анамнеза заболевания, физикального обследования, инструментальных (ЭКГ, ЭХО-КГ, ХМЭКГ, коронарографии и др.) и лаборатор-
ных данных согласно Рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии ВНОК, 2008 г.; Рекомендаций по диагностике и ведению больных стабильной ИБС Американского кардиологического колледжа (АСС) и Американской ассоциации сердца (АНА) 2012 г., Рекомендаций по ведению стабильной коронарной болезни сердца Европейского общества кардиологов, 2013 г.; Клинических рекомендаций по диагностике и лечению хронической ише-мической болезни сердца МЗРФ 2013 г. и формулировали по Международной Классификации Болезней (X пересмотра). Для оценки тяжести ХСН использовали классификацию Нью-Йоркской ассоциации кардиологов (New York Heart Association - NYHA) и классификацию Василенко и Стражеско. С целью оценки тяжести клинических проявлений ХСН использовалась шкала оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН (модификация Мареева В. Ю., 2000). ФК ХСН выставляли по результатам теста с 6 минутной ходьбой. Определение содержания матриксной металлопротеиназы-1 (ММП-1) и ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 (ТИММП-1) в образцах сыворотки крови осуществлялось с помощью коммерческой тест системы Bender Med Systems (Австрия) основанной на «сэндвич» иммуноферментном анализе. Группу сравнения составили 80 пациентов сопоставимых по полу и возрасту (средний возраст - 58,1±1,7 лет) с инфарктом миокарда (ИМ) в анамнезе и сохраненной систолической функцией левого желудочка. Группу контроля составили 35 соматически здоровых мужчин сопоставимых по возрасту (средний возраст -54±2,3 лет). Проведение данного клинического исследования одобрено Региональным Независимым Этическим комитетом (заседание РНЭК от 6.11.2014 года, протокол №11). Поправок к исходному протоколу РНЭК не было. Статистическую обработку данных проводили с использованием программы «Statistica 11.0». Проверку нормальности распределения признака проводили с помощью статистического критерия (теста Колмогорова-Смирнова). Поскольку в исследуемых группах признаки имели рас-
ВЕСТНИК НОВЫХ МЕДИЦИНСКИХ ТЕХНОЛОГИЙ - 2016 - Т. 23, № 4 - С. 50-53 JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 50-53
пределение отличное от нормального, для каждого показателя вычисляли: медиану, 5 и 95 процентили, а для проверки статистических гипотез при сравнении числовых данных 2 независимых групп использовали ^-критерий Манна-Уитни. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. В ходе проведенного исследования произведена косвенная оценка выраженности фиброза миокарда во всех изучаемых группах при помощи определения уровня маркеров фиброза в сыворотке крови (ММП-1, ТИММП-1) и их соотношения (ММП-1/ТИММП-1), которое отражает преобладание деградации коллагена или торможение его распада (табл. 1).
Таблица 1
УровниММП-1, ТИМП-1 и их соотношение в плазме крови в исследуемых группах
Примечание: * - статистическая значимость различий по сравнению с группой контроля р<0,01; ** - статистической значимости различий между пациентами с ИКМП и группой сравнения р<0,05
Как демонстрируют данные приведенные в табл. 1, уровни показателей коллагенового баланса у пациентов с ИКМП и пациентов группы сравнения достоверно были выше, чем в группе контроля. При оценке уровня ММР-1 у пациентов сравниваемых групп выявлены достоверные различия: наиболее высокий уровень - 560,8 [201;725] нг/мл регистрировался у пациентов с ИКМП.
Естественным антагонистом ММР-1 является Т1МР-1. В норме активность ММП-1 скоординирована ее взаимодействием с тканевым ингибитором металлопротеиназы-1 - белком, регулирующим метаболизм соединительной ткани, образуя высокоафинные необратимые комплексы с активной формой ММП-1 и блокируя ее активность. В нашем исследовании у пациентов сравниваемых групп выявлен высо-
кий уровень ТИМП-1, достоверно превышающий показатели группы контроля. При этом уровень ТИМП-1 в группе сравнения был достоверно выше, чем у пациентов с ИКМП.
Для оценки баланса между уровнем ММР и их ингибиторов чаще всего используют соотношение ММР-1/Т1МР-1. Соотношение сывороточных концентраций ММП-1 и ТИМП-1 у больных ИКМП было достоверно выше, чем у пациентов группы сравнения и здоровых добровольцев, что говорит о высокой активности деструктивных процессов во внеклеточном матриксе при ИКМП.
Таким образом, различная выраженность коллагенолитических процессов у пациентов сравниваемых групп свидетельствует об участии нарушения структуры внеклеточного матрикса в развитии данных патологических состояний.
В зависимости от стадии ХСН пациенты с ИКМП были рандомизированы на 2 группы: первая группа состояла из 44 (37%) пациентов-со II А стадией и вторая группа из 76 (63%) пациентов с II Б - III стадиями.
Таблица 2
Уровни ММП-1, ТИМП-1 и соотношение ММП-1/ТИМП-1 в плазме крови у больных ишемической кардиомиопатией в зависимости от стадии ХСН
Показатель ХСН II A ХСН II Б - III
ММП-1 (нг/мл) 480 [201;600] 591 [268,2;725]*
ТИМП-1(пг/мл) 1600 [628;2500] 1407 [724;2132]*
ММП-1/ТИМП-1 0,3 [0,24;0,32] 0,42 [0,37;0,44]*
Примечание: * - статистической значимости различий между пациентами с различной степенью тяжести ХСН р<0,05
Представленные в табл. 2 данные позволяют предположить, что при ИКМП, по мере нарастания и утяжеления сердечной недостаточности, имеет место значительное преобладание процессов разрушения коллагена во внеклеточном матриксе, что объясняется повышением содержания ММП-1 и отсутствием адекватного контроля со стороны его ингибитора.
Выводы. Выявлены разнонаправленные изменения соотношений концентраций мат-риксной металлопротеиназы-1 итканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1у пациентов с ИКМП и пациентов группы сравнения. Полученные данные свидетельствуют о
Показатель Контроль n=35 ИКМП n=120 Группа сравнения n=80
ММП-1 64 560,8 415,8
(нг/мл) [52,3;79] [201;725]"" [136;650]*
ТИМП-1 800 1476 1980,1
(пг/мл) [475,4;1580] [458;2500]"" [971;2500]*
ММП- 0,08 0,38 0,21
1/ТИМП-1 [0,05;0,11] [0,29]*** [0,14;0,26]*
JOURNAL OF NEW MEDICAL TECHNOLOGIES - 2016 - V. 23, № 4 - P. 50-53
выраженной деструкции коллагена в миокарде пациентов с ИКМП.
Установлена закономерность изменений продукции матриксной металлопротеиназы-1
Литература
1. Ахминеева А.Х., Полунина О.С., Воронина Л.П., Сево-стьянова И.В. Клинико-диагностическое значение исследования маркеров эндотелиальной дисфункции при ишемической болезни сердца // Кубанский научный медицинский вестник. 2014. №1. С. 29-31.
2. Демидова Л.А., Панова Т.Н., Демидов А.А. Ишемиче-ская болезнь сердца как исход нейроциркуляторной дистонии у пациентов с дисплазией соединительной ткани // Астраханский медицинский журнал. 2014. №3. С. 31-38.
3. Мясоедова Е.И., Полунина О.С., Воронина Л.П., Сево-стьянова И.В., Гусейнов Г.Т. Особенности структурно-геометрической перестройки левого желудочка у пациентов с ишемической кардиомиопатией // Забайкальский медицинский вестник. 2015. №4. С. 12-15.
4. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2012. № 11. С. 5-10.
5. Печерина Т.Б., Груздева О.В., Кашталап В.В., Барба-раш О.Л. Роль матриксных металлопротеиназ в оценке прогноза у больных инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в период пребывания в стационаре // Кардиология. 2013. Т.6, № 53. С. 18-24.
6. Сухих Г.Т. Значимость системы матриксных металло-протеиназ в типовых патологических процессах // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2011. Т. 140, № 9. С. 259-280.
7. Турна А.А., Тогузов Р.Т. Матриксные металлопротеи-назы и сердечно-сосудистые заболевания // Артериальная гипертензия. 2009. Т.15, № 5. С. 533-538.
8. Хасигов П.З., Подобед О.В. Роль системы белков-матриксинов в патогенезе структурного и функционального ремоделирования миокарда // Биохимия. 2011. Т. 66, № 2. С. 167-176.
9. Flammum R. Matrix proteinases and inhibitora in diagnostic dilated cardiomyopathy // Cardiology. 2010. Vol. 156. P. 29-50.
и ее ингибитора, а также их баланса при ИКМП в зависимости от стадии сердечной недостаточности.
References
Akhmineeva AKh, Polunina OS, Voronina LP, Sevost'ya-nova IV. Clinical and diagnostic value of a study of markers of endothelial dysfunction in coronary heart disease. Kubanskiy nauchnyy meditsinskiy vestnik. 2014;1:29-31. Russian.
Demidova LA, Panova TN, Demidov AA. Ishemi-cheskaya bolezn' serdtsa kak iskhod neyrotsirkulyator-noy distonii u patsientov s displaziey soedinitel'noy tkani [Coronary heart disease as the outcome of neuro dystonia in patients with connective tissue dysplasia]. Astrakhans-kiy meditsinskiy zhurnal. 2014;3:31-8. Russian. Myasoedova EI, Polunina OS, Voronina LP, Sevost'yano-va IV, Guseynov GT. Osobennosti strukturno-geometricheskoy perestroyki levogo zheludochka u pat-sientov s ishemicheskoy kardiomiopatiey [Features of structural and geometrical reconstruction of the left ventricle in patients with ischemic cardiomyopathy]. Za-baykal'skiy meditsinskiy vestnik. 2015;4:12-5. Russian. Oganov RG, Maslennikova GYa. Demograficheskie ten-dentsii v Rossiyskoy Federatsii: vklad bolezney sistemy krovoobrashcheniya [Demographic trends in the Russian Federation: the contribution of the circulatory system diseases]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika. 2012;11:5-10. Russian.
Pecherina TB, Gruzdeva OV, Kashtalap VV, Barbarash OL. Rol' matriksnykh metalloproteinaz v otsenke prog-noza u bol'nykh infarktom miokarda s pod"emom segmenta ST v period prebyvaniya v statsionare [The role of matrix metalloproteinases in the assessment of prognosis in patients with myocardial infarction with ST-segment elevation in the period of stay in hospital]. Kardiologiya. 2013;6(53):18-24. Russian.
Sukhikh GT. Znachimost' sistemy matriksnykh metalloproteinaz v tipovykh patologicheskikh protsessakh [The significance of matrix metalloproteinase system in typical pathological processes]. Byulleten' eksperimental'noy biologii i meditsiny. 2011;140(9):259-80. Russian. Turna AA, Toguzov RT. Matriksnye metalloproteinazy i serdechno-sosudistye zabolevaniya [Matrix metallopro-teinases and cardiovascular disease]. Arterial'naya giper-tenziya. 2009;15(5):533-8. Russian.
Khasigov PZ, Podobed OV. Rol' sistemy belkov-matriksinov v patogeneze strukturnogo i funktsional'nogo remodeliro-vaniya miokarda [The role of system-matriksinov proteins in the pathogenesis of structural and functional remodeling]. Biokhimiya. 2011;66(2):167-76. Russian. Flammum R. Matrix proteinases and inhibitora in diagnostic dilated cardiomyopathy. Cardiology. 2010;156:29-50.
