CC BY
814. Прилепская В. Н. Уреаплазменная инфекция: клиника, диагностика, лечение/ В. Н. Прилепская, О. В. Быковская// Патология шейки матки. Генитальные инфекции. 2006. № 1. С. 46-52.
15. Савичева А. М. Инфекции, передаваемые половым путем: руководство для врачей / А. М. Савичева, Е. В. Соколовский. М.: МЕДпресс-информ, 2006. 256 с.
16. Современные методы диагностики и лечения папиллом человека в целях профилактики их озлокачествления / С. В. Клю-чарева [и др.] // Рос. журн. кожных и венерических болезней. 2007. № 4. С. 66-70.
17. Шахгильдян В. И. Клиническая характеристика, диагностика и лечение цитомегаловирусной инфекции у больных с ВИЧ-инфекцией // Мед. кафедра. 2003. № 1. С. 29-36.
18. Herpesviruses as possible cofactors in HPV-16-related oncogenesis/ S. Szostek [et al.] // Acta Biochim. Pol. 2009. Vol. 56. N 2. P. 337342.
19. Manhart L. E. Mycoplasma genitalium among young adults in the United States: an emerging sexually transmitted infection/ L. E. Man-hart, K. K. Holmes, J. P. Hughes // Am. J. Public Health. 2007. Vol. 97. N 6. P. 1118-1125.
20. Napierala Mavedzenge S. Association of Mycoplasma genitalium and HIV infection: a systematic review and meta-analysis / S. Napierala Mavedzenge, H. A. Weiss // AIDS. 2009. Vol. 23. N 5. P. 611-620.
21. Pagano J. S. Is Epstein-Barr virus transmitted sexually ?// J. Infect. Dis. 2007. Vol. 195. N 4. P. 469-470. ■
Содержание лептина и инсулина у больных раком эндометрия
Н. В. Артымук, Е. В. Иленко
Leptin and Insulin Levels in Patients with Endometrial Cancer
N. V. Artymuk, E. V. Ilenko
Традиционно основной теорией возникновения рака эндометрия (РЭ) является «эстрогеновая» теория [17, 18]. Однако в настоящее время известно, что гормональные взаимоотношения при РЭ более сложны и включают в себя, кроме эстрогенов, большую группу иных потенциальных стимуляторов роста эндометрия, таких как надпочечнико-вые андрогены, инсулин, инсулиноподобные факторы роста (ИПФР) и некоторые другие [1].
Некоторые исследователи отмечают значение гиперин-сулинемии и инсулинорезистентности в развитии РЭ [11]. Гиперинсулинемия способствует повышению активности ИПФР и подавлению экспрессии ИПФР-связывающих белков в ткани эндометрия, стимулирует активность ароматазы, приводит к усилению стероидогенеза в яичниках, снижению в печени доли продукции глобулина, связывающего половые стероиды [11].
В последние годы уделяется значительное внимание роли лептина в формировании нарушений репродуктивной системы. Лептин — белковый гормон, который является продуктом ОВ-гена (obese gene — ген ожирения), вырабатывается преимущественно адипоцитами и циркулирует в крови в свободной и связанных формах. Уровень лептина в крови отражает суммарный энергетический резерв жировой ткани [16]. Многие исследователи отмечают крайне важную роль лептина в регуляции репродуктивной функции, полагая, что этот гормон является связующим звеном между метаболическими нарушениями и репродуктивной системой, осуществляя гипоталамический контроль репродуктивной функции [6, 12].
Основным фактором, определяющим синтез лептина в адипоцитах, является содержание в них триглицеридов. При увеличении содержания триглицеридов происходит экспрессия ОВ-гена, локализованного во второй хромосоме, отвечающей за синтез лептина [4]. Некоторые исследователи полагают, что продукция лептина определяется не только массой жировой ткани, определенное регулирующее влияние
на его секрецию могут оказывать инсулин и тестостерон [13, 21]. С. S. Ма^огоБ (2001), напротив, отмечает отсутствие влияния гиперинсулинемии на продукцию лептина [16]. Исследования Е. Мапписс и соавт. (1998) подтвердили гипотезу о роли эстрогенов в регуляции секреции лептина [20].
Лептин, поступая в кровоток, а затем в гипоталамус, связывается со специфическими рецепторами в аркуатных ядрах, что изменяет экспрессию ряда нейропептидов (мела-ноцитостимулирующий гормон, агутисвязывающий белок, кокаин-амфетамин-регулирующий пептид, проопиомелано-кортин), которые регулируют нейроэндокринную функцию, потребление и расход энергии в организме [5]. Функция лептина, вероятно, заключается в своевременном «оповещении» ЦНС об опасности голодания и включении механизмов, препятствующих развитию жизнеугрожающих состояний, а при избыточном поступлении пищи лептин предупреждает развитие ожирения.
Механизмы, определяющие лептинорезистентность, до настоящего времени неясны. По мнению Р. R. Вг2ес1^а (1996), изменения концентрации лептина при ожирении через аркуатные ядра гипоталамуса способствуют нарушению нейроэндокринной регуляции функции репродуктивной системы и приводят со временем к развитию поликистоза яичников [22]. Данные исследований, указывающие на существенное влияние этого гормона на состояние репродуктивной системы, позволяют предположить его участие и в формировании пролиферативных заболеваний эндометрия [8].
Цель исследования — установить содержание лептина и инсулина у женщин с РЭ в зависимости от массы тела и степени дифференцировки опухоли.
Материал и методы
Исследование проводилось на клинической базе Кемеровской государственной медицинской академии в Кемеровском областном клиническом онкологическом диспансере в 2006-2009 гг. В него были включены 80 жен-
щин: I (основную) группу составили 50 женщин с РЭ; II (контрольную) группу — 30 женщин без пролиферативных заболеваний эндометрия. Возраст пациенток в I и II группах значительно не различался и составлял 56,47 ± 0,62 и 54,34 ± 0,89 года соответственно (р = 0,065). У большинства (66,7%) пациенток с РЭ была диагностирована II стадия РЭ; I стадия была установлена у 18,1% больных, III стадия — у 12,9% и IV стадия — у 2,3%. По гистологической структуре опухоли в 100% случаев выявлена аденокарцинома эндометрия: высо-кодифференцированная — у 27,4% пациенток; умеренно дифференцированная — у 64,0%; низкодифференцирован-ная — у 8,6%.
Проводили стандартный опрос с заполнением статистической карты, общеклиническое обследование, специальное гинекологическое исследование, антропометрическое обследование: измерение роста, массы тела, окружности талии (ОТ) и окружности бедер (ОБ), расчет ИМТ (масса (кг)/рост (м)2). Ожирение констатировали при ИМТ > 30 кг/м2. Степень тяжести ожирения определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ (1997) [19]. Характер распределения жира устанавливали путем подсчета соотношения ОТ/ОБ: при ОТ/ОБ < 0,85 ожирение расценивали как гиноид-ное (глютеофеморальное); при ОТ/ОБ > 0,85 — как андроид-ное (абдоминальное).
Уровни лептина, иммунореактивного инсулина (ИРИ) определяли независимо от фаз менструального цикла. Гормональные исследования проводили методом ИФА с использованием стандартных наборов Diagnostic System Laboratories (США) в соответствии с прилагаемыми к наборам инструкциями в ООО «Кабинет лабораторных исследований «ОВУМ» (г. Кемерово, директор — к. м. н. Г. И. Тимо-щук).
Статистическую обработку полученных данных выполняли с использованием пакета прикладных программ Excel 2000, Statistica 6.0; результат считали статистически значимым при р < 0,05.
Результаты и обсуждение
У пациенток I группы отмечался большой диапазон колебания уровня лептина — 16,3-182,0 нг/мл. Во II группе этот диапазон был значительно меньше — 9,9-53,6 нг/мл. Содержание лептина у пациенток I группы было статистически значимо выше, чем у женщин контрольной группы: 69,2 ± 9,7 и 26,7 ± 13,3 нг/мл соответственно (р < 0,001). Значение ИРИ у женщин с РЭ было статистически значимо больше, чем в группе контроля: 31,6 ± 4,5 и 11,2 ± 8,1 мМЕ/мл (р < 0,001).
Гиперлептинемия наблюдалась у 68,0% больных РЭ и у 36,6% женщин контрольной группы (р < 0,001). Гиперинсулинемия была отмечена у 40% пациенток с РЭ и только у 3,3% женщин группы контроля (р < 0,001).
Кроме того, женщины, страдающие РЭ и ожирением, имели более высокие показатели лептина и ИРИ по сравнению с пациентками с РЭ без ожирения (р < 0,001). Следует отметить, что у пациенток с РЭ без ожирения показатели этих гормонов были статистически значимо выше, чем у женщин контрольной группы с нормальной массой тела (р < 0,001) (рис. 1, 2).
У больных РЭ установлена сильная положительная корреляция (r = 0,65) между уровнем лептина и значением ИРИ (р = 0,0004) (рис. 3).
Рис. 1. Содержание лептина у женщин с раком эндометрия и группы контроля с ожирением и без ожирения, нг/мл. Примечания.
1. РЭ — рак эндометрия.
2. Различия статистически значимы (р < 0,001) при сравнении групп: (*) — «РЭ + ожирение» и «РЭ без ожирения»; (**) — «РЭ + ожирение» и «контроль + ожирение»;
(#) — «контроль + ожирение» и «контроль без ожирения»; (##) — «РЭ без ожирения» и «контроль без ожирения»
Рис. 2. Содержание иммунореактивного инсулина у женщин с раком эндометрия и группы контроля с ожирением и без ожирения, мМЕ/мл. Примечания.
1. ИРИ — иммунореактивный инсулин; РЭ — рак эндометрия.
2. Различия статистически значимы (р < 0,001) при сравнении групп: (*) — «РЭ + ожирение» и «РЭ без ожирения»; (**) — «РЭ + ожирение» и «контроль + ожирение»;
(#) — «контроль + ожирение» и «контроль без ожирения»; (##) — «РЭ без ожирения» и «контроль без ожирения»
120
100
80
£ " 60
40 20
инсулин = 10,5426 + 0,2614*x
• о •
! о! *; ; ;
. °0 \—:
'О ■ • о « о
' * О '^Х000^ vd- ^^^ - -сю. .. г . . а . о- . 1----
^^ о° о
-20 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 лептин
Рис. 3. Корреляционная зависимость между уровнем лептина и значением иммунореактивного инсулина у пациенток с раком эндометрия
Кроме того, у женщин с РЭ выявлена статистически значимая сильная положительная корреляция между массой тела и уровнем лептина (r = 0,76, р = 0,0002), а также между массой тела и уровнем ИРИ (r = 0,66, р = 0,0003).
Уровень лептина у пациенток с высокодифференцирован-ной опухолью (84,4 ± 22,3 нг/мл) был статистически значимо выше, чем у женщин с умеренно дифференцированной (68,5 ± 12,3 нг/мл, р < 0,001) и низкодифференцированной аденокарциномой (56,5 ± 32,5 нг/мл, р < 0,001).
Уровень ИРИ у пациенток с высокодифференцированной опухолью (43,0 ± 14,5 мМЕ/мл) был статистически значимо выше, чем у женщин с умеренно дифференцированной (23,3 ± 2,9 мМЕ/мл, р < 0,001) и низкодифференцированной опухолью (19,7 ± 5,8 мМЕ/мл, р < 0,001).
Обсуждение
Полученные в исследовании данные показали, что пациентки с метаболическим синдромом, страдающие РЭ, характеризуются статистически значимо более высоким содержанием инсулина и лептина. Больные с высокодифференцированной аденокарциномой эндометрия имеют более высокие уровни этих гормонов. Женщины, страдающие РЭ, без ожирения имеют большие значения лептина и инсулина по сравнению с женщинами без РЭ и ожирения. Установлена статистически значимая сильная положительная взаимосвязь уровней лептина и инсулина.
Увеличение содержания этих гормонов способствует снижению уровня ПССГ в печени и, следовательно, повышению уровней свободных фракций эстрадиола и тестостерона, а в ситуации гипертестостеронемии — усилению тканевого его действия. Известно, что высокое содержание инсулина и лептина способствует активации факторов роста и развитию пролиферативных заболеваний эндометрия [3]. Кроме того, при повышенном уровне инсулин может оказывать непосредственное стимулирующее воздействие на тека-клетки яичника, вызывая гиперпродукцию андрогенов, а также, взаимодействуя с лютеинизирующим гормоном, способствовать блокаде роста фолликулов (хронической ановуляции).
Ранее в исследованиях S. S. Yuan и соавт. (2004) также указывалось на взаимосвязь экспрессии рецепторов лептина и риска развития РЭ [2]. Предполагается, что лептин потенцирует пролиферативные процессы в эндометрии путем активации сигнальных путей STAT3 и ERK2 [14], экспрессии генов STAT3 и CREB [9], регуляции проангиогенных процессов в раковых клетках [15]. В настоящее время доказано вовлечение OB-гена в аутокринное воздействие на стимуляцию
Гипоталаму
Рис. 4. Возможная схема развития пролиферативных заболеваний эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
Примечание. ЛГ — лютеинизирующий гормон; ПССГ — половые стероиды связывающий глобулин; ТГ — тирео-тропный гормон; ФСГ — фолликулостимулирующий гормон; OB-ген — ген ожирения
роста РЭ [10]. В работе Л. С1юуапес и соавт. (2009) показано, что полиморфизм гена LEP-2548 / связан с ожирением, но не является маркером РЭ [7].
На рисунке 4 представлена возможная схема развития пролиферативных заболеваний эндометрия у женщин с метаболическим синдромом.
Заключение
Результаты исследования указывают на возможную роль гормонов, регулирующих пищевое поведение (инсулина и лептина), в развитии рака эндометрия. Уровни данных гормонов зависят от ИМТ и, возможно, оказывают влияние на степень дифференцировки опухоли.
Резюме
Цель исследования: установить содержание лептина и инсулина у женщин с раком эндометрия (РЭ) в зависимости от массы тела и степени
дифференцировки опухоли.
Дизайн: проспективное когортное исследование.
Материал и методы. Исследование проводилось на базе Кемеровской государственной медицинской академии в Кемеровском областном клиническом онкологическом диспансере в 2006-2009 гг. У 50 женщин с РЭ (основная группа) и 30 женщин без пролиферативных заболеваний (группа контроля) проводили общеклиническое и специальное гинекологическое исследование, антропометрическое обследование, определение уровней лептина, иммунореактивного инсулина (ИРИ) методом ИФА.
Статистическую обработку полученных результатов выполняли с использованием пакета прикладных программ Excel 2000, Statis-tica 6.0.
Результаты. У пациенток основной группы отмечены значительно больший диапазон колебания уровня лептина и статистически значимо более высокое содержание лептина и ИРИ, чем у пациенток группы контроля. Гиперлептинемия наблюдалась у 68% больных РЭ и у 36,6% женщин контрольной группы; гиперинсулинемия — у 40% пациенток с РЭ и только у 3,3% женщин группы контроля.
Заключение. Результаты исследования указывают на возможную роль инсулина и лептина в развитии РЭ. Уровни данных гормонов зависят от ИМТ и, возможно, влияют на степень дифференцировки опухоли. Ключевые слова: лептин, инсулин, рак эндометрия (РЭ).
Summary
Study Objective: To determine the Levels of leptin and insulin and variations in these levels according to body weight and tumor differentiation
in women with endometrial cancer (EC).
Study Design: This was a prospective, cohort study.
Materials and Methods: The study was conducted at the Kemerovo State Medical Academy, based at the Kemerovo Regional Clinical Oncology Dispensary, between 2006 and 2009. The study population consisted of 50 women with EC (the main group) and 30 women who did not have any proliferative lesions (the control group). The study assessments included basic clinical examinations, special gynecological examinations, anthropometry, and measurements of leptin and immunoreactive insulin (IRI) by the immunoassay method. Statistical analyses of the study results were done using Excel 2000 and Statistica 6.0 software.
Results: The study showed a significantly greater variation in leptin levels and significantly higher leptin and IRI levels in the main group compared to the control group. Hyperleptinemia was observed in 68% of patients with EC and 36.6% of women in the control group. Hyperinsulinemia was present in 40% of patients with EC and only in 3.3% of women in the control group.
Conclusion: The study results suggest that insulin and leptin play a certain role in the development of EC. The levels of these hormones depend on body mass index (BMI) and possibly influence tumor differentiation. Keywords: leptin, insulin, endometrial cancer (EC).
Литература
1. Берштейн Л. М. Гормональный канцерогенез. СПб.: Наука, 2000. 167 с.
2. Aberrant expression and possible involvement of the leptin receptor in endometrial cancer/ S. S. Yuan [et al.] // Gynecol. Oncol. 2004. Vol. 92. N 3. Р. 769-775.
3. Anderson A. S. Obesity management-an opportunity for cancer prevention / A. S. Anderson, S. Caswell // Surgeon. 2009. Vol. 7. N 5. Р. 282-285.
4. Anthropometric and leptin changes in women following different dietary approaches to weight loss / L. E. Miller [et al.] // Obesity (SilverSpring). 2009. Vol. 17. N 1. Р. 199-201.
5. Anubhuti A. S. Role of neuropeptides in appetite regulation and obesity — a review// Neuropeptides. 2006. Vol. 40. N 6. Р. 375-401.
6. Bluher S. Leptin in humans: lessons from translational research / S. Bluher, C. S. Mantzoros// Am. J. Clin. Nutr. 2009. Vol. 89. N 3. Р. S991-997.
7. Chovanec J. Leptin-2548 g/A polymorphism in endometrial cancer/ J. Chovanec, J. A. Bienertova-VaskS, Z. Dostalova // Klin. Onkol. 2009. Vol. 22. N 5. Р. 223-227.
8. Cymbaluk A. Leptin levels in serum depending on Body Mass Index in patients with endometrial hyperplasia and cancer/ A. Cymbaluk, A. Chudecka-Glaz, I. Rzepka-Gorska // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2008. Vol. 136. N1. Р. 74-77.
9. Evidence that leptin through STAT and CREB signaling enhances cyclin D1 expression and promotes human endometrial cancer proliferation / S. Catalano [et al.] // J. Cell. Physiol. 2009. Vol. 218. N 3. Р. 490-500.
10. Expression of leptin, leptin receptor, and hypoxia-inducible factor 1 alpha in human endometrial cancer/ M. Koda [et al.] // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2007. N1095. Р. 90-98.
11. Falsetti L. Hyperinsulinemia in the polycystic ovary syndrome: a clinical, endocrine and echographic study in 240 patients / L. Falsetti,
G. Eleftheriou // Gynecol. Endocrinol. 1996. Vol. 10. N 5. Р. 319326.
12. Leptin and reproduction / F. F. Chehab [et al.] // Nutr. Rev. 2002. Vol. 60. N 10. Part 2. Р. S39-46; discussion S68-84, 85-87.
13. Leptin in human physiology and therapeutics / T. A. Dardeno [et al.] // Front. Neuroendocrinol. 2010. Vol. 31. N 3. Р. 377-393.
14. Leptin promotes the proliferative response and invasiveness in human endometrial cancer cells by activating multiple signal-transduction pathways/ D. Sharma [et al.] // Endocr. Relat. Cancer. 2006. Vol. 13. N 2. Р. 629-640.
15. Leptin regulation of proangiogenic molecules in benign and cancerous endometrial cells / C. Carino [et al.] // Int. J. Cancer. 2008. Vol. 123. N 12. Р. 2782-2790.
16. Mantzoros C. S. The role of leptin and hypothalamic neuropeptides in energy homeostasis: update on leptin in obesity// Growth Horm. IGF Res. 2001. Vol. 11. Suppl. A. Р. S85-89.
17. Mechanisms in tissue-specific regulation of estrogen biosynthesis in humans / A. Kamat [et al.] // Trends Endocrinol. Metab. 2002. Vol. 13. N 3. P. 122-128.
18. Mueck A. O. Estradiol metabolism and malignant disease/ A. O. Mueck,
H. Seeger, T. H. Lippert// Maturitas. 2002. Vol. 43. N 1. P. 1-10.
19. Obesity and overweight. WHO. Fact sheet N311 Updated March 2013. URL: http://www.paho.org/common/Display. asp?Lang=E&RecID=10203 (дата обращения — 01.02.2013).
20. Relationship between leptin and oestrogens in healthy women / E. Mannucci [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 1998. Vol. 139. N 2. Р. 198-201.
21. Sanz París A. Leptin in the endocrinology of obesity / A. Sanz París, A. M. Guallar Labrador // An. Med. Interna. 1999. Vol. 16. N 10. Р. 530-540.
22. Serum immunoreactive leptin concentrations in women with polycystic ovary syndrome / P. R. Brzechffa [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81. N 11. Р. 4166-4169. ■
Изучение микробной флоры шейки матки у пациенток с воспалительными заболеваниями органов малого таза
Т. Ю. Пестрикова, И. В. Юрасов, Е. А. Юрасова, Н. В. Раскошнова
Evaluation of Cervical Microbial Flora in Patients with Pelvic Inflammatory Disease
T. Yu. Pestrikova, I. V. Yurasov, E. A. Yurasova, N. V. Raskoshnova
Шейка матки представляет собой важный защитный барьер на пути распространения инфекции в вышележащие отделы органов репродуктивной системы. Присутствие патогенных бактерий в цервикальном канале может
свидетельствовать как о его контаминации, так и об истинной колонизации. Однозначная интерпретация затруднительна в связи с отсутствием такого понятия, как нормальная церви-кальная флора [1, 4].
