Содержание аутоантител к белкам нервной ткани и их фракциям у матерей как критерий оценки состояния здоровья детей Текст научной статьи по специальности «Науки о здоровье»

МЕТОД ИССЛЕДОВАНИЯ — В ПРАКТИКУ

© Коллектив авторов, 2004

В.А. Соболев, В.А. Прошин, Ю.Н. Саввин, Т.В. Златовратская, В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Л.Т. Теблоева, Т.Л. Борисова, М.В. Беседина, С.Г. Морозов

СОДЕРЖАНИЕ АУТОАНТИТЕЛ К БЕЛКАМ НЕРВНОЙ ТКАНИ И ИХ ФРАКЦИЯМ У МАТЕРЕЙ КАК КРИТЕРИЙ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ

Департамент здравоохранения г. Москва, ГУ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения г. Москва, кафедра акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН, кафедра педиатрии МГМСУ, Москва

Проведено изучение состояния здоровья детей, рожденных от 234 женщин с различным содержанием аутоантител (а-АТ) к основному белку миелина (ОБМ), белку 8100, фракциям анионных негистоновых белков хроматина (АСВР-С) и мембранных белков (МР-С) головного мозга на сроках 7—23 нед беременности. Достоверно лучшие показатели здоровья отмечены у детей, матери (п=58) которых были стабильно нормореактивны по содержанию исследуемых а-АТ. К 1—1,5 годам жизни 70,7% таких детей были отнесены к 1-й группе здоровья. Наиболее низкие показатели здоровья наблюдались у детей, у матерей которых (п=25) наблюдали выраженный подъем уровней исследуемых а-АТ на указанном сроке беременности. При рождении 28% из них имели различные врожденные пороки развития. К 1—1,5 годам жизни лишь 20% из них относились к 1-й группе здоровья. Полученные данные косвенно свидетельствуют о важной роли естественных регуляторных а-АТ определенной специфичности в процессах морфогенеза.

Authors studied health state of children born by 234 women with different level of auto-antibodies (a-AB) to main myeline protein (MMP), to S100 protein, to fractions of anion non-hystone chromatine proteins (ACBP-C), and cerebral membrane proteins (MP-C) on 7—23 weeks of pregnancy. Patients born by mothers (n=58) with stabile normal reactivity according to the level of studied a-AB, had significantly better health state, and 70,7% of these children in the age 1—1.5 years old were determined as 1st health group. Children born by mothers (n=25) with significantly increase a-AB level during pregnancy had the worst health state. Different congenital malformations were diagnosed in the moment of burst in 28% of these children, and in the age of 1—1.5 years old only 20% of children in this group had 1st health group. These data is indirect evidence, thet natural regulatory a-AB with some specificity play important role in process of morphogenesis.

К настоящему времени накоплен обширный материал, свидетельствующий об участии иммунной системы в регуляции развития эмбриона. В то же время использование достижений теоретической иммунологии в практической медицине долгое время было затруднено, так как конкретные моле-кулярно-клеточные механизмы участия иммунной системы в процессах развития изучены недостаточно, и неясно, анализ каких иммунологических параметров можно использовать как критерий прогноза нормального или аномального развития эмбриона и плода.

Исследования последних лет показали, что особую роль в этом процессе играют материнские антитела (АТ) класса ^О, трансплацентарно проникаю-

щие к плоду [1]. Так, например, у новорожденных от матерей с высоким содержанием АТ к инсулину, особенно к его минорным эпитопам, перекрестно реагирующим с фактором роста нервов, несмотря на удовлетворительное состояние в ранний период адаптации, в дальнейшем выявляется различная неврологическая симптоматика [2]. У беременных с миастенией гравис гиперпродукция АТ к н-холинорецепторам может вести к тяжелой миастении новорожденных [3], а гиперпродукция материнских антитиреоидных АТ может быть причиной дисфункции щитовидной железы у их детей [4]. Клинические наблюдения показали, что у женщин с повышенным уровнем сывороточных АТ к белку мозга 8100 значительно чаще

рождаются дети с заболеваниями нервной системы [5].

Особую проблему для акушерства представляет антифосфолипидный синдром (АФС), сопровождающийся повышением синтеза аутоантител (а-АТ) к фосфолипидам. Несмотря на достигнутые успехи в комплексной терапии такого состояния, новорожденные от матерей с АФС относятся к группе высокого перинатального риска. Примерно у 1/3 таких детей в периоде новорожденности отмечаются инфекционно-воспалительные заболевания, в 2 раза чаще чем в популяции отмечается задержка развития плода. В то же время частота врожденных пороков развития у них достоверно не отличалась от среднепопуляционного показателя в России [6]. Сочетание аутосенсибилизации к хорионическому гонадотропину и наличия волчаночного антикоагулянта является неблагоприятным прогностическим признаком для новорожденных. Это выражается в существенном увеличении количества недоношенных детей, тенденции к увеличению числа новорожденных с признаками морфофункциональной незрелости, перинатального поражения ЦНС [7].

В то же время переносимые к плоду материнские АТ нельзя рассматривать лишь с точки зрения прямой агрессии. Иммунная система в норме продуцирует а-АТ практически ко всем антигенам организма, т.е. естественные регуляторные а-АТ, спектр физиологического действия которых чрезвычайно широк [8]. Определенные физиологические уровни данных а-АТ необходимы для нормального развития эмбриона и плода. Проведенные исследования показали, что благоприятный исход беременности во многом зависит от содержания в сыворотке крови матери а-АТ к основному белку миелина (ОБМ), белку S100, фракциям анионных негисто-новых белков хроматина (ACBP-C) — Anion Chromatin Binding Proteins Complex) и мембранных белков (МР-С — Membrane Proteins Complex) головного мозга. ОБМ участвует в регуляции созревания нервных волокон [9], S100 регулирует созревание центральных серотонинергических структур [10]. У здоровых женщин сывороточное содержание указанных а-АТ поддерживается в определенных физиологических пределах. По степени отклонений содержания данных молекул от нормы как в сторону гипер-, так и гипореактивности судят о тех условиях, в которых происходит или будет происходить закладка тканей и органов будущего ребенка и, соответственно, о риске неблагоприятного исхода беременности [11].

В настоящее время существуют различные диагностические методы, позволяющие выявить нарушения в развитии плода, однако большинство из них информативны лишь во II и III триместрах беременности, когда эмбриогенез уже завершен. Определение а-АТ к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С на ранних сроках беременности позволяет судить о тех условиях, в которых происходила закладка тканей

и органов будущего ребенка. Однако исход каждой конкретной беременности зависит прежде всего от индивидуальных компенсаторных возможностей, поэтому даже выраженные отклонения в содержании данных а-АТ в сыворотке крови матери не могут рассматриваться как указание на неизбежную патологию развития органов и систем будущего ребенка [11].

Цель настоящего исследования состояла в изучении состояния здоровья детей, рожденных от матерей с различным содержанием в крови а-АТ к ОБМ, Б100, АСВР-С и МР-С.

Материалы и методы исследования

Взятие крови проводили трехкратно у 234 женщин во время беременности на сроках 7—8 нед, 14—15 нед и 21—23 нед. Полученную сыворотку хранили при +4°С не более 2 суток.

С помощью твердофазного иммуноферментного анализа (ИФА) определяли сывороточные уровни а-АТ к ОБМ, Б100, АСВР-С и МР-С с использованием наборов ЭЛИ-П-Тест-1 ООО «Биофарм-тест». Полученные результаты оценивали в процентах относительно реакции сыворотки-эталона (входящей в состав набора), выраженной в единицах оптической плотности.

Образцы сыворотки относили к нормореактивным, если уровень всех исследуемых а-АТ не выходил за пределы от 75% до 130% относительно реакции сыворотки-эталона. Гиперреактивными считали образцы сыворотки, в которых уровни хотя бы двух видов определяемых а-АТ превышали 130% относительно реакции сыворотки-эталона и при этом ни один из определяемых показателей не был ниже 75%. Гипореактивными считали образцы сыворотки, в которых уровни минимум двух видов определяемых а-АТ были ниже 75% относительно реакции сыворотки-эталона и при этом ни один из определяемых показателей не был выше 130% . Среди обследованных не было женщин, у которых сочеталось выраженное повышение уровней одних а-АТ с выраженным снижением других а-АТ.

В зависимости от уровней исследуемых а-АТ женщины были разделены на 5 групп. 1-ю группу составили 58 женщин с нормореактивными образцами сыворотки, 2-ю группу — 66 женщин с гиперреактивными, 3-ю группу — 54 женщины с гипоре-активными. 4-ю группу составили 34 женщины, у которых гиперреактивные образцы сыворотки с течением беременности становились гипореактив-ными, а 5-ю группу — 25 женщин, у которых во время беременности наблюдали подъем определяемых а-АТ от гипо- или нормореактивности до гиперреактивности. Новорожденные дети также были разделены на 5 групп соответственно.

Беременные проходили обследование в отделении клинической и экспериментальной иммунологии ГУ ГКБ № 29 им. Н.Э. Баумана Департамента здравоохранения г. Москва. В данное исследование не были включены женщины, у которых наблюдались самопроизвольный выкидыш и прекратившаяся беременность.

Состояние здоровья детей оценивали при рождении, а также в возрасте 1—1,5 лет по стандартной схеме обследования, включающей общие анализы крови и мочи, нейросонограмму, УЗИ брюшной полости и почек, консультации невропатолога, оториноларинголога, окулис-

та, ортопеда. В зависимости от показателей здоровья дети были отнесены к одной из следующих диспансерных групп: 1 — практически здоровые дети; 2а — дети с функциональными нарушениями и со склонностью к хроническим заболеваниям; 2б — часто болеющие дети, дети с хроническими заболеваниями; 3 — дети с грубыми отклонениями в состоянии здоровья, ведущими к инвалидизации.

Данные обрабатывали методом таблиц 2х2 с использованием критериев XI, VI, Phil, McNemar и точного критерия Фишера по компьютерной программе STATISTICA for Windows 4.3 (StatSof, Inc, США).

Результаты и их обсуждение

Данные о состоянии здоровья новорожденных у женщин всех обследуемых групп представлены в табл. 1. Частота рождения детей в удовлетворительном состоянии была самой высокой у женщин 1-й группы — 79,3%, а самой низкой — 40% — у женщин 5-й группы. Число детей без видимых признаков патологии у женщин других групп колебалось в пределах 51,5—71%.

Частота встречаемости пороков развития у новорожденных различных групп была неодинакова. У детей 1-й группы пороков развития не отмечено. Во всех остальных группах наблюдались врожденные пороки развития (сердечно-сосудистой системы, опорно-двигательного аппарата, дыхательной, пищеварительной, мочевыводящей, нервной систем) с частотой 5,6—28%. Наибольшая частота пороков развития — 28% — отмечена у новорожденных 5-й группы (р<0,001 по сравнению с 1-й группой), т.е. у детей от женщин со значительным повышением уровней исследуемых а-АТ во время беременности. Пытаясь объяснить причины наблюдаемого явления, можно предположить, что фракция негисто-новых ядерных белков хроматина ткани мозга (АСВР-С) содержит белки, влияющие на экспрессию генов, связанных с ранним развитием, а мемб-

ранная фракция белковых антигенов мозга (МР-С) содержит протеины, принимающие участие в установлении межклеточных контактов во время эмбрионального развития. Поэтому динамическое нарастание уровней а-АТ к ним в течение беременности оказывает повреждающее действие на ткани развивающегося организма. В то же время нельзя исключить, что повышение уровней указанных а-АТ во время беременности является отражением каких-либо других процессов, неблагоприятно влияющих на развитие эмбриона и плода, а формирование порока во многом определяется индивидуальными компенсаторными возможностями системы мать— плацента—плод.

Инфекционно-воспалительные заболевания наблюдались у детей 2-й, 3-й и 5-й групп. Эта патология отсутствовала у детей 1-й и 4-й групп. Мы полагаем, что это вполне закономерно. Известно, что снижение уровней определяемых а-АТ часто является косвенным признаком наличия массивной инфекции на фоне пониженной иммунореак-тивности организма женщины [11]. По-видимому, это создает предпосылки для внутриутробного инфицирования (ВУИ) плода. Относительно высокий процент инфекционной патологии у детей 2-й и 5-й групп также вполне объясним, так как повышение значений исследуемых показателей часто свидетельствует о наличии острого или обострении хронического инфекционно-воспалительно-го процесса у беременной женщины, что является фактором риска развития инфекционной патологии у плода и новорожденного. Полученные результаты согласуются с данными В.И. Краснопольс-кого и др. [12], показавшего, что патологически высокие или низкие уровни данных а-АТ в крови женщин являются фактором риска развития ВУИ плода.

Таблица 1

Состояние здоровья наблюдаемых новорожденных

Группа n Здоровы Врожденные пороки4 Перинатальное поражение нервной системы Инфекционные заболевания2) Морфо-функциональная незрелость Задержка внутриутробного развития Другая патология

1-я 58 46 (79,3%) — 8 (13,8%) — 7 (12,1%) 8 (13,8%) 3 (5,2%)

2-я 66 34* (51,5%) 12* (18,2%) 24* (36,4%) 6* (9,1%) 18* (27,3%) 18 (27,3%) 2 (3,0%)

3-я 54 35 (64,8%) 3 (5,6%) 14 (25,9%) 4* (7,4%) 8 (14,8%) 10 (18,5%) 1 (1,9%)

4-я 31 22 (71,0%) 2 (6,5%) 7 (22,6%) — 7 (22,6%) 3 (9,7%) 2 (6,5%)

5-я 25 10* (40,0%) 7* (28,0%) 12* (48,0%) 3* (12,0%) 5 (20,0%) 5 (20,0%) —

1) врожденные пороки: у 12 детей — ВПС (у 8 — ДМЖП; у 2 — ООО; у 1 — транспозиция магистральных сосудов сердца, ДМЖП, ДМПП; у 1 — рабдомиома сердца), у 5 детей — пороки мочевой системы (у 3 — мегауретер; у 1 — поликистоз почек; у 1 — гидронефроз); у 2 детей — врожденный стридор; у 1 — кривошея, у 1 — катаракта; у 1 — атрезия слухового прохода; у 1 — атрезия пищевода; у 1 — двусторонний крипторхизм; 2) инфекционные заболевания: у 6 детей — пиелонефрит; у 2 — пневмония; у 2 — омфалит; у 2 — гнойный конъюнктивит, осложненный дакриоциститом; у 1 — везикулопустулез; здесь и в табл. 2: * достоверность различия показателей при сравнении с 1-й группой.

Таблица 2

Состояние здоровья наблюдаемых детей в возрасте 1—1,5 лет

Группа п Здоровы Пороки развития Минимальная мозговая дисфункция Задержка психомоторного развития Астено-невротический синдром Гидроцефалия П Я" Н Инфекця моче-выводящих путей Атопический дерматит Часто болеющий ребенок Другая патология

1-я 58 44 (75,9%) — 2 (3,4%) 1 (1,7%) 1 (1,7%) — — — 5 (8,6%) 1 (1,7%) 4 (6,9%)

2-я 66 24* (36,9%) 9* (13,8%) 12* (18,5%) 5 (7,7%) 4 (6,2%) — — 5* (7,7%) 1 (1,5%) 5 (7,7%) 7 (10,8%)

3 -я 5 4 26* (48,1%) 1 (1,9%) 2 (3,7%) 2 (3,7%) 2 (3,7%) — 1 (1,9%) 4* (7,4%) 4 (7,4%) 5 (9,3%) 7 (13,0%)

4-я 3 1 12* (38,7%) 2 (6,5%) 2 (6,5%) 1 (3,2%) 1 (3,2%) 2 (6,5%) — — 1 (3,2%) 4* (12,9%) 7* (22,6%)

5-я 2 5 6* (24,0%) 6* (24,0%) 1 (4,0%) 6* (24,0%) 1 (4,0%) — — 1 (4,0%) 2 (8,0%) — 2 (8,0%)

Частота встречаемости морфофункциональ-ной незрелости (МФН) только во 2-й группе была достоверно выше чем в 1-й (р<0,05). Может быть это связано с тем, что МФН является следствием причин, действующих преимущественно в последнем триместре беременности, а содержание определяемых а-АТ отражает, по-видимому, наиболее ответственный более ранний период внутриутробного развития.

Задержка внутриутробного развития плода отмечалась у детей во всех исследуемых группах и достоверных различий в ее частоте между ними не выявлено.

Перинатальное поражение нервной системы преимущественно гипоксически-ишемического ге-неза встречалось во всех группах, но у новорожденных 1-й группы частота этой патологии была достоверно ниже (13,8%), чем в других группах. Известно, что причины перинатального поражения нервной системы могут быть различными и, казалось бы, теоретически не связаны с уровнями а-АТ к определяемым нейроантигенам в организме матери. Вместе с тем полученные результаты позволяют предположить, что отклонения их от физиологических уровней создают неблагоприятные условия для развития ЦНС у плода.

Следующий этап работы состоял в оценке состояния детей спустя 1—1,5 года после рождения. Это необходимо для того, чтобы провести более полную оценку возможной взаимосвязи между содержанием указанных материнских а-АТ и последующим развитием и показателями здоровья детей.

Результаты этих наблюдений представлены в табл. 2. Анализ полученных данных свидетельствует о том, что различия в состоянии здоровья детей различных групп стали более выраженными. Так, процент здоровых детей в 1-й группе

практически не изменился, в других группах он уменьшился до 24—48,1%. Следует отметить, что к 1—1,5 годам жизни количество здоровых детей во 2-й, 3-й, 4-й и 5-й группах достоверно отличалось от показателя в 1-й группе, в то время как при рождении достоверное отличие имелось лишь во 2-й и 5-й группах.

Обращает внимание, что частота пороков к 1— 1,5 годам жизни практически не отличалась от аналогичных показателей при рождении. У 2 детей из 2-й группы и у одного ребенка из 3-й группы врожденные пороки компенсировались (закрытие ДМЖП и ООО). Один ребенок 2-й группы умер от декомпенсации врожденного порока сердца (транспозиция магистральных сосудов сердца, ДМЖП, ДМПП).

Особого внимания заслуживает выявленная в течение первых 1—1,5 лет жизни серьезная патология, послужившая причиной инвалидности детей. Так, у одного ребенка 3-й группы был диагностирован ДЦП, у 2 детей 4-й группы — гидроцефалия. У 15 детей выявлена задержка психомоторного развития, причем у одного — из 1-й группы. Наиболее часто эта патология наблюдалась у детей 5-й группы (24%), что можно расценивать как свидетельство повреждающего воздействия материнских а-АТ на развитие нервной ткани плода. Минимальная мозговая дисфункция диагностирована у 19 детей. Частота данной патологии в группах была различной: от 3,4% в 1-й группе до 18,5% во 2-й группе (р<0,01).

Инфекция мочевыводящих путей выявлена у детей 2-й, 3-й и 5-й групп, т.е. в тех группах, в которых наблюдалась инфекционная патология в период новорожденности.

80 70 60 50 40 30 20 10

2а

26

40 г-

35 -

30 -

25 -

л

о 20 -

и

у 15 -

10 -

5 -

I I

2а

26

30

25

20

л н

в

и я

у

15

10

2а

26

л н

е

св

2а

26

д

45 г

40 -

35 -

.о 30 -

п 25 -

о

20 -

у

15 -

10 -

5 -

I I

2а

26

Рисунок. Распределение наблюдаемых детей по диспансерным группам здоровья.

По оси абсцисс — группы здоровья: 1 — практически здоровые дети, 2а — дети с функциональными нарушениями и со склонностью к хроническим заболеваниям, 26 — часто болеющие дети, дети с хроническими заболеваниями, 3 — дети с грубыми отклонениями в состоянии здоровья, ведущими к инвалидизации; по оси ординат — доля детей в группе, отнесенных к указанной диспансерной группе здоровья; а — 1-я группа, б — 2-я группа, в — 3-я группа, г — 4-я группа, д — 5-я группа.

У 13 детей к 1—1,5 годам жизни возникли проявления «топического дерматита, причем достоверной разницы в его частоте в различных группах не установлено.

Общим итогом проведенного обследования может служить представленное на рисунке распределение всех обследованных детей по диспансерным группам здоровья к возрасту 1—1,5 года. К 1-й группе здоровья относились 70,7% детей 1-й группы. Во 2-й, 3-й, 4-й и 5-й группах этот процент был достоверно ниже и колебался в пределах 20—42,6%. Следует подчеркнуть, что в 3-й группе здоровья не было ни одного ребенка из 1-й группы. В то же время в 5-й группе показатели здоровья детей оказались наиболее низкими лишь 20% из них отнесены к 1-й группе здоровья. Таким образом, приведенные данные позволяют утверждать, *гто интегральные показатели состояния здоровья детей во многом определяются уровнями материнских а-АТ определенной специфичности в I—II триместрах беременности.

Полученные в результате проведенного исследования данные можно расценивать как свидетельство важной роли естественных регуляторных а-АТ определенной специфичности в процессах морфогенеза. Возможно, они принимают участие в модуляции функциональной активности соответствующих

бел ков-мишеней, важных для реализации механизмов клеточной дифференцировки. Гиперпродукция, впрочем, как и кинопродукция таких а-АТ, вероятно, ведет к торможению дифференцировки клеток эмбриона и нарушению тканевых морфогенетичес-ких процессов. Полученные данные согласуются с мнением А.И. Агеенко (1994), по утверждению которого накопленные к настоящему времени данные достаточны для вывода о том, что одной из основных функций иммунной системы является регуляция процессов дифференцировки и морфогенеза.

Заключение

Проведенное исследование наглядно продемонстрировало взаимосвязи между показателями здоровья детей в период новорожденности, а также к 1 — 1,5 годам жизни и уровнями сывороточных материнских а-АТ к ОБМ, S100, АСВР-С и МР-С. Для нормального развития эмбриона/плода необходимо поддержание указанных n-АТ на определенном физиологическом уровне по крайней мере с 7-й по 23-ю недели беременности. Отклонения от этого уровня как в сторону снижения, так и, особенно, повышения свидетельствуют о риске аномального развития эмбриона/плода и могут являться критериями риска рождения больного ребенка.

ЛИТЕРАТУРА

В.А. Соболев, В.А. Прошин, Ю.Н. Саввин, Т.В. Златовратская, В.Е. Радзинский, Т.В. Галина, Л.Т. Теблоева, Т.Л. Борисова, М.В. Беседина, С.Г. Морозов

СОДЕРЖАНИЕ АУТОАНТИТЕЛ К БЕЛКАМ НЕРВНОЙ ТКАНИ И ИХ ФРАКЦИЯМ У МАТЕРЕЙ КАК КРИТЕРИЙ ОЦЕНКИ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ ДЕТЕЙ

ЛИТЕРАТУРА

См. online-версию журнала http://www.pediatriajournal.ru № 5/2004, приложение № 5.

1. Landor M. // Ann. Allergy, Asthma, Immunol. — 1995. — Vol. 74, № 4. — P. 279—283.

2. Будыкина Т.С., Петрухин В.А., Волкова Н.В. // Иммунология и иммунопатология системы мать

— плод — новорожденный. — М., 2001. — С. 26—30.

3. Tzartos S.J., Eftimiadis A., Morel E. et al. // Clin. Exp. Immunol. — 1990. — Vol. 80. — P. 376—380.

4. Root A.W. // AJDC. — 1992. — Vol. 9. — P. 146—157.

5. Poletaev A.B. // Develop. Brain Dysfunct. — 1996. — Vol. 9, № 1. — Р. 17—21.

6. Пономарева Л.П., Бондарь О.Е. // Иммунология и иммунопатология системы мать — плод —

новорожденный. — М., 2001. — С. 95—97.

7. Кирющенков П.А., Сидельникова В.М., Ходжаева З.С., Сухих Г.Т. // Иммунология и иммунопатология системы мать — плод — новорожденный. — М., 2001. — С. 65—67.

8. Полетаев А.Б., Морозов С.Г., Ковалев И.Е. Регуляторная метасистема. Иммунонейроэндокринная регуляция гомеостаза. — М., 2002.

9. Landry C.F., Pribyl T.M., Ellison J.E. et al. // J. Neurosci. — 1998. — Vol. 18, № 18. — P. 7315—

7327.

10. Azmitia E.C., Dolan K., Whitaker-Azmitia P.M. // Brain Res. — 1990. — Vol. 516, № 2. — P. 354— 356.

11. Полетаев А.Б., Морозов С.Г. Метод ЭЛИ-П-Тест в оценке состояния репродуктивного здоровья женщин фертильного возраста. Информационное письмо. — М., 2001.

12. Краснопольский В.И., Федорова М.В., Малиновская В.В. и др. Прогностические критерии и алгоритм интерферонкорригирующей терапии при вирусных и бактериальных инфекциях у беременных и новорожденных. Методические рекомендации. — М., 2000.

13. Агеенко А.И. Лицо рака. — М., 1994.