CC BY
73
УДК 577.21:616.1
Сочетания полиморфных маркеров генов белков острой фазы воспаления, хемокинов и их рецепторов как потенциальные предикторы ишемической болезни сердца
Т. Р. Насибуллин1*, Л. Ф. Ягафарова2, И. Р. Ягафаров2, Я. Р. Тимашева1, В. В. Эрдман1, И. А. Туктарова1, О. Е. Мустафина1
1Институт биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН, 450054, Уфа, просп. Октября, 71
2Медико-санитарная часть ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска, 423450, Альметьевск,
ул. Радищева, 67
*E-mail: [email protected]
Поступила в редакцию 21.07.2015
Принята к печати 18.01.2016
РЕФЕРАТ Атеросклероз, основной фактор развития ишемической болезни сердца (ИБС), представляет собой воспалительную реакцию на повреждение эндотелиального слоя в артериальном русле. Нами проведен анализ ассоциаций с ИБС полиморфных маркеров генов, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах адгезии и хемотаксиса иммунокомпетентных клеток: rs1024611 (-2518A>G, ген CCL2), rs1799864 (V64I, ген CCR2), rs3732378 (T280M, ген CX3CR1), rs1136743 (A70V, ген SAA1), rs1205 (2042C>T, ген CRP) у 217 больных ИБС и 250 человек контрольной группы. С помощью метода Монте-Карло и цепей Маркова (APSampler) выявлены сочетания аллелей/генотипов, ассоциированные как с пониженным, так и с повышенным риском ИБС. Наиболее значимыми оказались: SAA1*T/T+CRP*C+CX3CR1*G/A (P = 0.0056,
1 ff \ perm
OR = 0.07 95%CI 0.009-0.55), SAA1*T+CRP*T+CCR2*G/A+CX3CR1*G (Pperm = 0.0063, OR = 14.58 95%CI 1.88113.04), SAA1*T+CCR2*A+CCL2*G/G (Pperm = 0.0351, OR = 10.77 95%CI 1.35-85.74). КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА генетический полиморфизм, сложные признаки, APSampler.
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ИБС - ишемическая болезнь сердца; ИМ - инфаркт миокарда; CRP - C-реактивный белок; SAA - сывороточный амилоид A.
ВВЕДЕНИЕ
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) и основной фактор ее развития - атеросклероз - относятся к наиболее частым причинам инвалидизации и смертности в большинстве развитых стран мира. Молекулярно-генетические основы наследственной предрасположенности к ИБС активно изучаются, и одним из важных направлений таких исследований является анализ ассоциаций полиморфных ДНК-маркеров с заболеванием. При этом применяется как широкомасштабный скрининг маркеров по всему геному (GWAS - genome wide association study) c помощью чипов высокой плотности, так и анализ отдельных полиморфных маркеров, расположенных в областях генов, связанных с патогенезом заболевания (гены-кандидаты). В подавляющем большинстве работ анализируется вклад отдельных полиморфных мар-
керов в формирование наследственной предрасположенности к патологии. В то же время, поскольку атеросклероз, за исключением отдельных редких моногенных вариантов, представляет собой многофакторное полигенное заболевание, в основе которого лежит система сложно взаимодействующих генетических факторов и факторов внешней среды, более перспективным представляется изучение сочетаний факторов, определяющих активность отдельных звеньев патогенеза.
Согласно современным представлениям, в основе атеросклеротического поражения сосудов лежит воспалительная реакция, развивающаяся в ответ на повреждение эндотелия в артериальном русле [1]. Воспалительный процесс на всех этапах атеросклероза сопровождается привлечением иммунных клеток, участие которых в повреждении эндотелия
включает их мобилизацию из костного мозга, адгезию, хемотаксис, трансформацию, изменение соотношения между различными подклассами лейкоцитов и т.д. Все эти процессы контролируются множеством белков - медиаторов воспаления, к числу которых относятся хемокины и белки острой фазы воспаления.
Хемокины - это группа низкомолекулярных ци-токинов, основная функция которых состоит в обеспечении миграции различных клеток, содержащих рецепторы хемокинов, из кровяного русла в очаг воспаления или опухоль. Хемокин CCL2 (хемоат-трактантный белок 1 моноцитов, MCP1) и его рецептор CCR2 играют центральную роль в хемотаксисе моноцитов и инфильтрации ими стенок сосудов. Повышение экспрессии гена CCR2 на поверхности моноцитов и усиление синтеза CCL2 в условиях ги-перлипидемии показаны экспериментально на мышах [2, 3]. Хемокин CX3CL1 (фракталкин) представлен в двух формах - мембраносвязанной, за счет которой CX3CL1 может обеспечивать адгезию лейкоцитов к эндотелию сосудов, и растворимой, выполняющей функции хемоаттрактанта [4]. CX3CL1 взаимодействует с обнаруженным на мембранах Т-лимфоцитов, моноцитов, дендритных клеток, естественных киллеров, гладкомышечных клеток рецептором CX3CR1 и обеспечивает тем самым их миграцию, адгезию и пролиферацию [5].
С-реактивный белок (CRP) и сывороточный амилоид А (SAA) относятся к основным белкам острой фазы воспаления. Уровень этих белков возрастает в первые часы после повреждения в 20-100 раз, а в отдельных случаях - в 1000 раз и более, что делает эти белки универсальными маркерами острого воспалительного ответа. In vitro показано, что CRP способен индуцировать экспрессию молекул адгезии и хемокина CCL2 на эндотелиальных клетках [6, 7]. SAA также способствует миграции моноцитов и лимфоцитов, повышая уровень экспрессии хемокинов [8].
Цель нашей работы состояла в анализе вклада сочетаний полиморфных маркеров rs1024611 (-2518A>G, ген CCL2), rs1799864 (V64I, ген CCR2), rs3732378 (T280M, ген CX3CR1), rs1136743 (A70V, ген SAA1), rs1205 (2042C>T, ген CRP) в формирование наследственной предрасположенности к ИБС.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Группу больных составили неродственные между собой мужчины (N = 217) с верифицированным диагнозом ИБС (165 - инфаркт миокарда, 52 - стенокардия функционального класса 3-4), наблюдавшиеся в медико-санитарной части ОАО «Татнефть» и г. Альметьевска. Атеросклероз коронарных артерий был подтвержден ангиографическим обследо-
ванием. Средний возраст больных на момент обследования составил 53.55 ± 5.78 лет. В исследование не включены больные сахарным диабетом и другой эндокринной патологией. В контрольную группу вошли не состоящие в родстве мужчины (N = 250), сопоставимые по возрасту с группой больных (средний возраст 50.48 ± 6.03). Все представители контрольной группы по данным анамнеза, клинического обследования и электрокардиографии не имели признаков сердечно-сосудистой патологии. Все участники исследования принадлежали к этнической группе татар. Все обследуемые дали информированное согласие на проведение исследования.
Образцы ДНК выделяли из лейкоцитов периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции [9]. Все полиморфные маркеры, за исключением rs1205, генотипировали методом поли-меразной цепной реакции (ПЦР) с последующей обработкой продуктов амплификации соответствующей рестриктазой. Полиморфный маркер rs1205 типировали с помощью сайт-специфичной ПЦР. Ампликоны разделяли электрофоретически в 7% по-лиакриламидном или 2% агарозном геле. Праймеры и рестриктазы, специфичные для каждого маркера, подбирали с помощью пакета программ DNAStar 5.05 и баз данных http://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp. Нуклеотидные последовательности праймеров, ре-стриктазы и размеры полученных фрагментов представлены в табл. 1.
Частоты генотипов и аллелей полиморфных маркеров в двух группах сравнивали с использованием точного двустороннего теста Фишера. Отклонения наблюдаемых частот генотипов от теоретически ожидаемого равновесного распределения Харди-Вайнберга определяли с использованием точного теста, реализованного в программе Arlequn 3.0. Поиск сочетаний аллелей/генотипов, ассоциированных с ИБС, осуществляли в программе APSampler 3.6.1, представленной на сайте https://code.google. com/p/apsampler. Основной алгоритм этой программы описан в статье А.В. Фаворова и соавт. [10]. В качестве поправки на множественность сравнений использовали перестановочный тест (Permutation Test), статистически значимыми считали различия при Р < 0.05.
1 perm
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Результаты анализа распределения частот генотипов и аллелей изученных полиморфных маркеров представлены в табл. 2. В контрольной группе распределение частот генотипов полиморфных маркеров соответствовало теоретически ожидаемому распределению Харди-Вайнберга. Сравнительный анализ распределения частот генотипов показал,
Таблица 1. Полиморфные маркеры, вошедшие в исследование, их локализация, нуклеотидные последовательности праймеров, рестриктазы и аллели
Ген, хромосомная локализация Полиморфизм, локализация Праймеры, рестриктаза Аллель, размеры фрагментов, п.н.
CCL2 17ql2 rs1024611 -2518A>G 5'-конец F 5'-ctc acg cca gca ctg acc tcc-3' R 5'-agc cac aat cca gag aag gag acc-3' PvuII A - 300 G - 228 и 72
CCR2 3p21.31 rs1799864 V64I экзон 2 F 5'-tgc ggt gtt tgt gtt gtg tgg tca-3' R 5'-aga tgg cca ggt tga gca ggt-3' FokI G(V) - 282 и 74 A(I) - 198, 84 и 74
CX3CR1 3p21.3 rs3732378 T280M экзон 2 F 5'-gga ctg agc gcc cac aca gg-3' R 5'-agg ctg gcc ctc agt gtg act-3' AW26I A(M) - 148 G(T) - 128 и 20
SAA1 11p15.1 rs1136743 A70V экзон 3 F 5'-ccc ctc taa ggt gtt gtt gga-3' R 5'-ctc cac aag gag ctc gtc tc-3' BsfeNI T(V) - 289 C(A) - 183 и 106
CRP 1q23.2 rs1205 2042C>T 3'- нетранслируемая область F 5'-aga aaa cag ctt gga ctc act ca-3' R 5'-tga gag gac gtg aac ctg gg-3' С 5'-cca gtt tgg ctt ctg tcc tca c-3' T 5'-cca gtt tgg ctt ctg tcc tca t-3' ВК* - 235 Аллель - 82
*ВК - внутренний контроль, содержит тестируемую замену.
что у больных ИБС повышены частоты генотипов CRP*T/T (P = 0.02, OR = 1.74 95%CI 1.1-2.75) и SAA1*T/C (P = 0.014, OR = 1.61 95%CI 1.11-2.34).
С помощью алгоритма APSampler выявлено 743 сочетания генотипов и аллелей, ассоциированных с ИБС, из которых после валидации результатов осталось пять сочетаний, ассоциированных с пониженным, и семь - с повышенным риском ИБС (табл. 3).
В этнически однородной группе мужчин с ИБС и в контрольной группе проанализировано распределение частот генотипов и аллелей полиморфных маркеров генов SAA1, CRP, CCL2, CCR2 и CX3CR1. С помощью программы APSampler выявлены сочетания полиморфных маркеров, ассоциированные с риском развития заболевания. Следует отметить, что если при сравнении распределений частот генотипов и аллелей отдельных полиморфных маркеров статистически значимые результаты получены лишь для генов SAA1 и CRP, то в составе выявленных сочетаний в том или ином виде были представлены все изученные полиморфные маркеры.
Аллель SAA1*T (rs1136743) входит в состав сочетаний, ассоциированных как с повышенным, так и с пониженным риском ИБС. Известно, что в московской популяции у больных ревматоидным артритом и у больных средиземноморской лихорадкой в Турции - гомозиготных носителей гаплотипа ге1136743*Т/ге1136747*С, повышен риск развития амилоидоза [11, 12]. Как отмечалось ранее, SAA стимулирует экспрессию провоспалительных хемокинов
[8]. Кроме того, SAA способен замещать аполипопро-теин А в липопротеинах высокой плотности (ЛПВП), что приводит к утрате ими антиатерогенных свойств и превращению их в проатерогенные [13]. В то же время есть данные и об антиатерогенных свойствах SAA. В частности, SAA ингибирует активацию тромбоцитов и предотвращает их агрегацию в местах повреждения эндотелия [14], а также способствует удалению ЛПВП из клетки [15].
Согласно результатам мультицентрового исследования, в котором участвовали перенесшие инфаркт миокарда (ИМ) жители шести городов Европы, больные с генотипом CRP*T/T полиморфного маркера rs1205 (ген CRP) отличаются более низким содержанием CRP в плазме крови, чем носители аллеля CRP*С [16]. Сходные результаты получены и в популяции Рейкьявика [17], американцев европейского происхождения и афро-американцев [18]. В то же время выявлена ассоциация генотипа CRP*T/T с повышенным риском коронарного атеросклероза в греческой популяции [19], а также связь аллеля CRP*T с повышенным риском сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом типа 2 [20]. Согласно результатам ряда исследований, в эндотелиальных клетках CRP стимулирует экспрессию молекул адгезии (VCAM1, ICAM1 и селектина Е) [6], хемокина CCL2 [7], снижает выработку оксида азота [21], тогда как на модельных животных не получено доказательств проатерогенных свойств CRP. Так, у мышей с «нокаутом» генов APOE и LDLR «выключение» гена CRP не приводило к существенному снижению
Таблица 2. Результаты анализа ассоциаций полиморфных ДНК-маркеров с риском ишемической болезни сердца
Генотип/ аллель Контроль, % Больные, % Р
n Частота (95%CI) n Частота (95%CI)
CRP rs1205 (2042C>T)
*C/C 83 33.2 (27.39-39.41) 57 26.27 (20.54-32.65) 0.1065
*C/T 127 50.8 (44.43-57.16) 106 48.85 (42.02-55.71) 0.7108
*T/T 40 16 (11.68-21.14) 54 24.88 (19.28-31.19) 0.0205
*C 293 58.6 (54.14-62.96) 220 50.69 (45.88-55.49) 0.0176
*T 207 41.4 (37.04-45.86) 214 49.31 (44.51-54.12)
SAA1 rs1136743 (A70V)
*C/C 71 28.4 (22.9-34.42) 48 22.12 (16.78-28.24) 0.1363
*T/C 135 54 (47.61-60.3) 142 65.44 (58.7-71.75) 0.0141
*T/T 44 17.6 (13.09-22.9) 27 12.44 (8.36-17.58) 0.1549
*C 277 55.4 (50.92-59.81) 238 54.84 (50.02-59.59) 0.8951
*T 223 44.6 (40.19-49.08) 196 45.16 (40.41-49.98)
CX3CR1 rs3732378 (T280M)
*С/С 162 64.8 (58.53-70.71) 141 64.98 (58.23-71.31) 1
*С/Т 80 32 (26.26-38.17) 67 30.88 (24.8-37.48) 0.8418
*Т/Т 8 3.2 (1.39-6.21) 9 4.15 (1.91-7.73) 0.6272
*С 404 80.8 (77.07-84.16) 349 80.41 (76.36-84.05) 0.9339
*Т 96 19.2 (15.84-22.93) 85 19.59 (15.95-23.64)
CCL2 rs1024611 (-2518A>G)
*A/A 151 60.4 (54.04-66.51) 126 58.06 (51.2-64.71) 0.6373
A/G 82 32.8 (27.02-39) 70 32.26 (26.09-38.92) 0.9213
*G/G 17 6.8 (4.01-10.66) 21 9.68 (6.09-14.41) 0.3092
*A 384 76.8 (72.85-80.43) 322 74.19 (69.81-78.25) 0.3605
*G 116 23.2 (19.57-27.15) 112 25.81 (21.75-30.19)
CCR2 rs1799864 (V64I)
*G/G 181 72.4 (66.41-77.85) 157 72.35 (65.89-78.19) 1
*G/A 61 24.4 (19.21-30.21) 55 25.35 (19.7-31.68) 0.8306
*A/A 8 3.2 (1.39-6.21) 5 2.3 (0.75-5.29) 0.5884
*G 423 84.6 (81.13-87.65) 369 85.02 (81.31-88.25) 0.9272
*A 77 15.4 (12.35-18.87) 65 14.98 (11.75-18.69)
площади атеросклеротического поражения сосудов [22], а введение человеческого CRP мышам LDLR-/-не оказывало значимых эффектов [23]. Более того, есть сведения об антиатерогенных свойствах CRP -выявлена его способность связывать окисленные ли-попротеины низкой плотности [24], которые, в свою очередь, стимулируют экспрессию хемокинов и молекул адгезии [25-27].
Полученные нами данные о роли полиморфных маркеров rs1024611 (ген CCL2) и rs1799864 (ген CCR2) в формировании наследственной предрасположенности к ИБС согласуются с результатами других исследований. Так, показана связь аллеля CCL2*G с ише-мическим инсультом у американцев [28]. Согласно данным метаанализа, проведенного по результатам 21 исследования, носительство аллеля CCL2*G свя-
зано с повышенным риском ИБС у европейцев [29]. Выявлена ассоциация генотипа CCR2*G/A с аневризмой абдоминальной части аорты у жителей Турции [30], в Чехии этот же генотип считается маркером риска развития ИМ у женщин в возрасте до 50 лет [31]. В ряде работ установлена связь генотипа CCL2*G/G с более высоким содержанием CCL2 в плазме крови [32, 33], а также с более высоким уровнем экспрессии гена CCL2 по сравнению с носителями аллеля CCL2*A [34]. Кроме того, ранее мы выявили ассоциацию генотипа CCL2*G/G с повышенным риском ИМ, а также связь сочетания CCL2*G/G+CCR2*A с повышенным риском эссенциальной гипертензии среди татар Башкортостана [35, 36].
Сведения о роли полиморфного маркера ^3732378 (ген CX3CR1) неоднозначны. Обнаружена связь ал-
Таблица 3. Сочетания аллелей/генотипов, ассоциированные с ишемической болезнью сердца, полученные с помощью алгоритма APSampler
Сочетание Частота, % P perm OR 95%cior
Контроль Больные
SAA1*T/T+CRP*C+CX3CR1*G/A 6.00 0.46 0.0056 0.07 0.009-0.55
SAA1*T+CX3CR1* G/A 7.30 0.92 0.0056 0.12 0.03-0.56
SAA1*T+CRP*T+CCR2*G/A+ CX3CR1*G 0.40 5.53 0.0063 14.58 1.88-113.04
SAA1*T/C+CCR2*G+CCL2*G 19.60 30.41 0.0348 1.79 1.17-2.74
SAA1*T+CCR2*A+CCL2*G/G 0.40 4.15 0.0351 10.77 1.35-85.74
SAA1*T+CRP*T+CCR2*A+CX3CR1*A 1.20 5.53 0.039 4.82 1.34-17.31
SAA1*T+CRP*T/T 12.40 21.20 0.0393 1.9 1.16-3.12
CRP*T/T+CCR2*A+CCL2*G 0.80 4.61 0.0425 5.99 1.3-27.65
CRP*T+CCR2*G/A+CX3CR1*A 2.40 7.37 0.0436 3.24 1.24-8.43
SAA1*T/T+CRP*T+CCL2*A 16.80 10.15 0.049 0.5 0.29-0.89
CRP*C+CCL2*A 78.40 68.66 0.0492 0.6 0.4-0.92
SAA1*T/T+CX3CR1*G+CCL2*A 20.19 9.22 0.0492 0.5 0.29-0.89
леля CX3CR1*M с более низкими показателями клеточной адгезии и хемотаксиса лейкоцитов, а также со сниженным риском ИБС [37]. В то же время выявлена связь аллеля CX3CR1*M с сахарным диабетом типа 2 у американцев европейского происхождения [38]. Согласно результатам метаанализа 49 исследований, генотип CX3CR1*T/M связан с пониженным риском атеросклероза и ИБС, а генотип CX3CR1*M/M ассоциирован с повышенным риском ишемической це-реброваскулярной патологии [39], что согласуется с полученными нами данными.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение следует отметить, что результаты нашей работы подтверждают предположение о влия-
нии полиморфизма генов SAA1, CRP, CCL2, CCR2 и CX3CR1 на процессы, играющие важную роль в патогенезе ИБС. Также показано, что одни и те же аллельные варианты генов SAA1 и CRP могут в зависимости от генетического окружения оказывать как негативное, так и благоприятное влияние на развитие заболевания, что иллюстрирует тезис о сложном нелинейном взаимодействии изученных факторов и не противоречит результатам, полученным в других исследованиях. •
Исследование выполнено с использованием оборудования ЦКП «Биомика» (Отделение биохимических методов исследований и нанобиотехнологии РЦКП «Агидель») и УНУ «КОДИНК».
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Ross R. // Nature. 1993. V. 362. Р. 801-809.
2. Han K.H., Tangirala R.K., Green S.R., Quehenberger O. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 1998. V. 18. № 12. P. 1983-1991.
3. Zhang S., Wang X., Zhang L., Yang X., Pan J., Ren G. // J. Atherosclerosis Thrombosis. 2011. V. 18. № 10. P. 846-856.
4. Haskell C.A., Cleary M.D., Charo I.F. // J. Biol. Chem. 2000. V. 275. № 44. P. 34183-34189.
5. White G.E., Greaves D.R. // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2012. V. 32. № 3. P. 589-594.
6. Pasceri V., Willerson J.T., Yeh E.T. // Circulation. 2000. V. 102. № 18. P. 2165-2168.
7. Pasceri V., Cheng J.S., Willerson J.T., Yeh E.T. // Circulation. 2011. V. 103. № 21. P. 2531-2534.
8. Gouwy M., Buck M., Portner N., Opdenakker G., Proost P., Struyf S., Damme J. // Eur. J. Immunol. 2015. V. 45. № 1. P. 101-112.
9. Sambrook J., Fritsch E.F., Maniatis T. Molecular Cloning. N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press, 1989. V. 2. P. 14-9.23.
10. Favorov A.V., Andreewski T.V., Sudomoina M.A., Favorova O.O., Parmigiani G., Ochs M.F. // Genetics. 2005. V. 171. № 4. P. 2113-2121.
11. Мякоткин В.А., Муравьев Ю.В., Алексеева А.В., Каднико-ва В.А., Поляков А.В. // Научно-практическая ревматология. 2012. Т. 53. № 4. С. 40-43.
12. Yilmaz E., Balci B., Kutlay S., Ozen S., Erturk S., Oner A., Besbas N., Bakkaloglu A. // Turkish J. Pediatrics. 2003. V. 45. № 3. P. 198-202.
13. van Lenten B.J., Hama S.Y., de Beer F., Stafforini D.M., Mclntyre T.M., Prescott S.M., La Du B.N., Fogelman A.M., Navab M. // J. Clin. Invest. 1995. V. 96. № 6. P. 2758-2767.
14. Zimlichman S., Danon A., Nathan I., Mozes G., Shain-kin-Kestenbaum R. // J. Lab. Clin. Med. 1990. V. 116. № 2. P. 180-186.
15. Stonik J. A., Remaley A.T., Demosky S.J., Neufeld E.B.,
Bocharov A., Brewer H.B. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004. V. 321. № 4. P. 936-941.
16. Kolz M., Koenig W., Müller M., Andreani M., Greven S., Illig T., Khuseyinova N., Panagiotakos D., Pershagen G., Salomaa V., et al. // Eur. Heart J. 2008. V. 29. № 10. P. 1250-1258.
17. Eiriksdottir G., Smith A.V., Aspelund T., Hafsteinsdottir S.H., Olafsdottir E., Launer L.J., Harris T.B., Gudnason V. // Int. J. Obes. 2009. V. 33. № 2. P. 267-272.
18. Lange L.A., Carlson C.S., Hindorff L.A., Lange E.M., Walston J., Durda J.P., Cushman M., Bis J.C., Zeng D., Lin D., et al. // JAMA. 2006. V. 296. № 22. P. 2703-2711.
19. Hatzis G., Tousoulis D., Papageorgiou N., Miliou A., Bouras
G., Tsioufis C., Sinetos A., Latsios G., Siasos G., Stefanadis C. // J. Am. Coll. Cardiol. 2012. V. 59. № 13. P. E1413.
20. Papaoikonomou S., Tousoulis D., Tentolouris N., Papageor-giou N., Miliou A., Androulakis E., Antoniades C., Stefanadis C. // J. Diabetes Metab. 2015. V. 6. № 4. P. 529.
21. Hein T. W., Singh U., Vasquez-Vivar J., Devaraj S., Kuo L., Jialal I. // Atherosclerosis. 2009. V. 206. № 1. P. 61-68.
22. Teupser D., Weber O., Rao T.N., Sass K., Thiery J., Fehling
H.J. // J. Biol. Chem. 2011. V. 286. № 8. P. 6272-6279.
23. Torzewski M., Reifenberg K., Cheng F., Wiese E., Küpper I., Crain J., Lackner K.J., Bhakdi S. // Thromb. Haemost. 2008. V. 99. № 1. P. 196-201.
24. Tabuchi M., Inoue K., Usui-Kataoka H., Kobayashi K., Tera-moto M., Takasugi K., Shikata K., Yamamura M., Ando K., Nishida K., et al. // J. Lipid Res. 2007. V. 48. № 4. P. 768-781.
25. Lei Z.B., Zhang Z., Jing Q., Qin Y.W., Pei G., Cao B.Z., Li X.Y. // Cardiovascular Res. 2002. V. 53. № 2. P. 524-532.
26. Amberger A., Maczek C., Jürgens G., Michaelis D., Schett G., Trieb K., Eberl T., Jindal S., Xu Q., Wick G. // Cell Stress Chaperones. 1997. V. 2. № 2. P. 94-103.
27. Barlic J., Zhang Y., Murphy P.M. // J. Biol. Chem. 2007. V. 282. № 26. P. 19167-19176.
28. Arakelyan A., Zakharyan R., Hambardzumyan M., Petrkova
J., Olsson M.C., Petrek M., Boyajyan A. // J. Interferon Cytokine Res. 2014. V. 34. № 2. P. 100-105.
29. Bai X.Y., Li S., Wang M., Qu X., Hu G., Xu Z., Chen M.,
He G.-W., Wu H. // Ann. Hum. Genet. 2015. V. 79. № 3. P. 173-187.
30. Katrancioglu N., Manduz S., Karahan O., Yilmaz M.B., Sezgin I., Bagci G., Berkan O. // Angiolog. 2011. V. 62. № 2. P. 140-143.
31. Petrkova J., Cermakova Z., Drabek J., Lukl J., Petrek M. // Immunol. Lett. 2003. V. 88. № 1. P. 53-55.
32. Zakharyan R., Boyajyan A., Arakelyan A., Melkumova M., Mrazek F., Petrek M. // Cytokine. 2012. V. 58. № 3. P. 351-354.
33. McDermott D.H., Yang Q., Kathiresan S., Cupples L.A., Massaro J.M., Keaney J.F., Larson M.G., Vasan R.S., Hirschhorn J.N., O'Donnell C.J., Murphy Ph.M., Benjamin E.J. // Circulation. 2005. V. 112. № 8. P. 1113-1120.
34. Rovin B.H., Lu L., Saxena R. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1999. V. 259. № 2. P. 344-348.
35. Насибуллин Т.Р., Садикова Р.И., Тимашева Я.Р., Эрдман В.В., Николаева И.Е., Мустафина О.Е. // Генетика. 2014. T. 50. № 2. С. 236-243.
36. Тимашева Я.Р., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А., Эрдман
B.В., Николаева И.Е., Мустафина О.Е. // Молекулярная медицина. 2015. № 3. С. 62-64.
37. McDermott D.H., Fong A.M., Yang Q., Sechler J.M., Cupples L.A., Merrell M.N., Wilson P.W., D'Agostino R.B., O'Donnell
C.J., Patel D.D., Murphy P.M. // J. Clin. Invest. 2003. V. 111. № 8. P. 1241-1250.
38. Shah R., Hinkle C.C., Ferguson J.F., Mehta N.N., Li M., Qu L., Lu Y., Putt M.E., Ahima R.S., Reilly M.P. // Diabetes. 2011. V. 60. № 5. P. 1512-1518.
39. Wu J., Yin R.X., Lin Q.Z., Guo T., Shi G.Y., Sun J.Q., Shen S.W., Li Q. // Disease Markers. 2014. V. 2014. P. 1-13.
