CC BY
68
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-946-948
Clinical notes and case reports
Заметки и наблюдения из практики
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2017 УДК 616.155.392.2-039.38:616-006.442
Бахтина В.И.12, Демко И.В.12, Крапошина А.Ю.1, Соловьева И.А.12, Сиротина Т.А.2, Гордеева Н.В.12
СОЧЕТАНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА И ЛИМФОМЫ ХОДЖКИНА
'ФГБОУ ВО «Красноярский государственный медицинский университет им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого» Минздрава России, Красноярск;
2Краевое ГБУЗ «Краевая клиническая больница», Красноярск;
Хронический лимфолейкоз — самый частый вид лейкоза у взрослых. В последние годы благодаря современным высокоэффективным методам лечения существенно увеличилась продолжительность жизни больных, однако чаще стали наблюдаться случаи трансформации одного опухолевого заболевания крови в другое. Представлено клиническое наблюдение развития лимфомы Ходжкина у пациентки с первичным диагнозом: хронический лимфолейкоз.
Ключевые слова : лимфолейкоз; лимфома; лимфоциты; лимфатические узлы.
Для цитирования: Бахтина В.И., Демко И.В., Крапошина А.Ю., Соловьева И.А., Сиротина Т.А., Гордеева Н.В. Сочетание хронического лимфолейкоза и лимфомы Ходжкина. Клин. мед. 2017; 95 (10): 946—948. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-946-948
Для корреспонденции: Бахтина Варвара Ивановна — аспирант каф. внутренних болезней №2; e-mail: doctor.gem@mail.ru
Bakhtina V.I.12, Demko I.V.12, Kraposhina A.Yu.1, Solov'eva I.A.12, Sirotina T.A.2, Gordeeva N.V.1,2
COMBINED CHRONIC LYMPHOLEUKOSIS AND HODGKIN LYMPHOMA
1 V.F. Voyno-Yasenetsky Krasnoyarsk State Medical University, Krasnoyarsk;
2Regional Clinical Hospital, Krasnoyarsk, Russia
Chronic lympholeukosis is the commonest form of leucosis in adults. Recent highly efficient methods of its treatment markedly increased life expectancy of the patients but simultaneously contributed to transformation of one tumour species into another. The article describes a case of Hodgkin lymphoma in a patient with the primary diagnosis chronic lympholeukosis. K e y w o r d s: chronic lympholeukosis; lymphoma; lymphocytes; lymph nodes.
For citation: Bakhtina V.I., Demko I.V., Kraposhina A.Yu., Solov'eva I.A., Sirotina T.A., Gordeeva N.V. Combined chronic lympholeukosis and Hodgkin lymphoma. Klin. med. 2017; 95 (10): 946—948. DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-946-948
For correspondence: Varvara I. Bakhtina - postgraduate student, Dpt. Internal Diseases №2; e-mail: doctor.gem@mail.ru Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests. Acknowlegments. The study had no sponsorship .
Received 21.11.16 Accepted 17.01.17
В последние десятилетия проблема полинеоплазий приобрела особое значение в связи с наблюдаемым повышением частоты вторых и последующих опухолей без тенденции к снижению или стабилизации [1].
Хронический лимфолейкоз /лимфома из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ) — лимфопролиферативное заболе -вание, морфологическим субстратом которого являются опухолевые клональные лимфоидные клетки, имеющие размер и морфологию зрелого лимфоцита и коэкспрес-сирующие антиген CD5 и В-клеточные маркёры CD19, CD20, CD23 [2].
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) — самый частый вид лейкоза у взрослых. Частота его составляет 2—4:100 000 в год и непосредственно связана с возрастом [3]. У людей старше 80 лет она составляет > 30:100 000 в год; медиана возраста на момент установления диагноза составляет 69 лет [4, 5]. В России ХЛЛ выявляется реже и медиана возраста на момент установления диагноза меньше соразмерно меньшей продолжительности жизни россиян. Мужчины болеют в 2 раза чаще женщин [6]. В настоящее время ХЛЛ неизлечим.
В последние годы благодаря современным высокоэффективным методам лечения существенно увеличилась продолжительность жизни пациентов, в связи с чем стали чаще встречаться случаи трансформации одного опухолевого заболевания крови в другое [7]. Иногда наблюдается развитие вторичных опухолей, индуцированных предшествующим лечением алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы, препаратами платины. Риск развития вторичных опухолей существенно повышается при использовании комбинации химиотерапевтических агентов, высокодозовой химиотерапии с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток и тем более с добавлением к лечению лучевой терапии [8]. У 3—5% больных ХЛЛ развивается более агрессивная диффузная В-крупноклеточная лимфома (крупноклеточная лимфома), что известно как синдром Рихтера [9, 10].
Переход в лимфому Ходжкина встречается реже и называется ходжкинским вариантом трансформации Рихтера, более известным как ходжкинская трансформация.
Самое большое число ходжкинской трансформации было описано MD Anderson Center (Cancer 3): из 4121
Клиническая медицина. 2017; 95(10)
DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-946-948
Заметки и наблюдения из практики
пациента с ХЛЛ только у 18(0,4%) развилась лимфома Ходжкина [11—13].
В ещё одном сообщении 2000 г. описано 3 наблюдения ходжкинской трансформации, которые показали хороший ответ на терапию с достижением полной ремиссии [14].
Существует 2 типа трансформации ХЛЛ: 1-й тип характеризуется наличием клеток Ходжкина и Рида— Штернберга, рассеянных на фоне лимфоцитов [11]. При трансформации 2-го типа клетки Рида—Штернберга отмечаются на типичном полиморфном воспалительном фоне, отдельном от лимфоцитов [12]. Ходжкинская трансформация имеет неблагоприятный исход по сравнению со случаями de novo лимфомы Ходжкина.
Приводим собственное клиническое наблюдение развития лимфомы Ходжкина у пациентки с первичным диагнозом ХЛЛ.
У б о л ь н о й К., 61 год, изменения в анализе крови (лейкоцитоз до 15 • 109/л и лимфоцитоз 78%) впервые выявлены в 2006 г. при плановом осмотре по месту жительства. В КГБУЗ «Краевая клиническая больница» пациентку проконсультировал гематолог. На момент первичного осмотра жалоб она не предъявляла, клинических проявлений заболевания не было. При объективном осмотре периферической лимфаденопатии, гепатоспленомегалии не выявлено. В стернальном пунктате обнаружено 47% лимфоцитов. Диагностирован ХЛЛ, стадия A по Binet.
В течение четырёх лет больная находилась под амбулаторным наблюдением гематолога, в гемограмме уровень лейкоцитов сохранялся прежним, показатели гемоглобина, тромбоцитов в пределах нормы. В мае 2010 г. при повторном обследовании впервые отмечено нарастание лейкоцитоза до 30 • 109/л, самочувствие пациентки сохранялось удовлетворительным. Лимфаденопатии, гепатоспленомегалии при объективном обследовании и ультразвуковом исследовании (УЗИ) не обнаружено. Назначена циторедуктивная терапия хлорамбуцилом. В августе 2012 г. отмечено ухудшение состояния — увеличение подмышечных, подчелюстных лимфатических узлов (ЛУ). В течение 2 мес наблюдались стойкая гипертермия до 38°C, слабость, потливость, похудение. В пунктате костного мозга от 04.10.12 г. лимфоцитов 61%, тени Боткина—Гумпрехта. При мультиспиральной компьютерной томографии (МСКТ) средостения дополнительных образований не выявлено.
Для дальнейшего обследования 22.11.12 г. больную госпитализировали в отделение гематологии. При поступлении состояние тяжёлое, что обусловлено выраженным синдромом опухолевой интоксикации, прогрессирующей лимфаденопатией — ЛУ подчелюстные слева до 1,5 см, плотные, безболезненные. В правой подмышечной области конгломерат ЛУ до 8 см с выраженным отёком до подключичной области (рис. 1, см. вклейку).
Гемограмма: Hb 118 г/л, тр. 120 • 109/л, л. 46,2 • 109/л, п. 2%, с. 44%, мон. 5%, лимф. 49%; СОЭ 50 мм/ч. Активность лактатдегидрогеназы 348 Ед/л. По данным проточной цитометрии, опухолевые клетки крови коэкспресси-ровали CD5/CD19/CD23, CD38 — 13,4%.
Ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов: правая доля печени 17,4 х 12,8 см, левая — 8 х 5 см; селезёнка — 12,3 х 6,9 см, в воротах печени ЛУ
размером до 3,5 х 2,1 см, парапанкреатические ЛУ до 2,6 см, парааортальные ЛУ — до 3 см. УЗИ периферических ЛУ: в подмышечной области справа ЛУ в виде конгломератов размером 7,6 х 5,7 см, слева по ходу сосудистого пучка — до 1,5 см, слева в проекции подчелюстной слюнной железы — до 2,5 см.
Выполнена двусторонняя трепанобиопсия. При цитологическом исследовании в пунктате костного мозга лимфоциты 61%.
Гистологическое исследование трепанобиоптата: кле-точность костного мозга достигает 80% за счёт разрастания клеток типа малого лимфоцита, тип поражения — интерстициальный (рис. 2, см. вклейку). При иммуногис-тохимическом (ИГХ) исследовании трепанобиоптата лим-фоидные элементы, формирующие нодулярные и интер-стициальный инфильтрат, экспрессируют CD23 (100%), CD20 (100%), CD5 (100%), Bcl-2 100% (100%) и не экспрессируют Cyclin-D1, CD3, Glycophorin A, Ki-67 (до 10%).
В связи с прогрессией заболевания начата терапия по программе RFC, препараты введены в полной дозе. Проведено 2 курса химиотерапии с соблюдением межкурсового периода. Лечение пациентка перенесла удовлетворительно, без развития агранулоцитоза. После первого курса иммунохимиотерапии отмечено обострение хронического тонзиллита с повышением температуры тела до 38°C. На фоне антибактериальной терапии осложнение купировано. Лечение дало положительный, но непродолжительный эффект — лихорадка регрессировала, картина крови нормализовалась, ЛУ сократились на 30%. Через 3 нед после окончания последнего курса отмечено резкое ухудшение состояния: лихорадка до 38—39°C, прогрессирующий рост ЛУ, больная похудела на 7 кг в течение 1 мес. В гемограмме анемия (Hb 66 г/л), лейкопения (2 • 109/л), тромбоцитопения (140 • 109/л). Активность лактатдегидрогеназы 686 Ед/л.
МСКТ грудной клетки, брюшной полости: увеличенные подмышечные ЛУ до 7 см, селезёнка 17 х 52 х 145 мм. Определяются конгломераты парааортальных и поясничных ЛУ размером до 43 х 45 мм (рис. 3, см. вклейку).
В миелограмме лимфоциты 14%. В трепанобиоптате признаков поражения костного мозга нет.
С учётом B-симптомов и ухудшения состояния на фоне стандартной терапии ХЛЛ выполнена биопсия подмышечного ЛУ с целью исключения трансформации ХЛЛ в лимфому.
По данным гистологического исследования, структура ЛУ стёртая за счёт диффузной пролиферации лим-фоидных клеток среднего и крупного размера, часть которых имеют морфологические черты центробластов, а также дискретно распределённые клетки с морфологией атипичных клеток, LP-клеток, клеток, напоминающих клетки Ходжкина. Видны очаги склероза и гиалиноза.
При ИГХ-исследовании определяются дискретно распределённые укрупнённые клетки, напоминающие клетки Ходжкина, а также LP- клетки, экспрессирую-щие мембранные и dot-like CD15. В заметно большем ко -личестве выявляются одно- и многоядерные гигантские клетки CD30-положительные (мембранная и dot-like-реакция). В этих клетках выявляется слабая экспрессия PAX5. Количество CD20- позитивных B-лимфоцитов
резко уменьшено. Имеет место рыхлая диффузная инфильтрация мелкими лимфоидными клетками CD 3-положительными. Все опухолевые клетки CD10-, CD20-, CD23- и В^- отрицательные.
Полученные результаты гистологического и ИГХ- исследования свидетельствовали в пользу ремиссии ХЛЛ.
Установлен диагноз: лимфома Ходжкина (трансформация из ХЛЛ от 04.2013 г.), вариант — нодулярный склероз 2-го типа, стадия ШВ с вовлечением подмышечных ЛУ, парааортальных ЛУ, поясничных ЛУ, селезёнки. Состояние после двух курсов RFC.
Сопутствующий диагноз: хронический тонзиллит (ремиссия).
С апреля 2013 г. начата базисная терапия ВЕАСОРР. На 3-й день 1-го курса лихорадка регрессировала. Курс осложнился миелотоксическим агранулоцитозом, сопровождающимся лихорадкой, реактивацией вируса простого герпеса, анемией. На фоне противовирусной, антибактериальной, заместительной терапии (эритроцитарная взвесь № 3) состояние нормализовалось.
Последующие 2 курса больная перенесла удовлетворительно, после 4-го курса впервые диагностирован вирусный гепатит В. Развился тромбоз наружной подкожной вены левой голени. По данным дуплексного сканирования с цветовым допплеровским картированием вен левой нижней конечности: в просвете наружной подкожной вены LP — клеток тромбомассы, при цветовом доп-плеровском картировании пристеночная реканализация, проксимальный конец тромба чётко не визуализируется. На фоне гепаринотерапии осложнения купированы.
Всего выполнено 8 курсов полихимиотерапии, последний курс окончен в ноябре 2013 г. При проведении контрольного рестадирования (февраль 2016 г.) общее состояние удовлетворительное, жалоб не предъявляет. Периферические ЛУ, селезёнка не пальпируются, печень не увеличена. Больная поправилась на 10 кг.
Контрольная гемограмма: НЬ 118 г/л, тр. 210 • 109/л, л. 5,7 • 109/л, эоз. 1%, п. 3%, с. 60%, лимф. 27%,мон. 9%,; СОЭ 10 мм/ч.
МСКТ органов грудной и брюшной полости с контрастированием: умеренная спленомегалия (14 х 4,6 х 12 см).
Цитологическое исследование стернального пунк-тата: костный мозг клеточный, лимфоцитов 10%.
На данный момент у больной сохраняется ремиссия и планируется дальнейшее наблюдение в динамике.
Представленное наблюдение в нашей практике — первый опыт лечения больной с лимфомой Ходжкина, трансформировавшейся из ХЛЛ. Несмотря на получение ремиссии, изначально не исключается возможного наличия двух заболеваний одновременно. Возможно, проведение биопсии ЛУ с гистологическим и ИГХ-исследованием в дебюте заболевания помогло бы ответить на этот вопрос. Особенность демонстрируемого случая заключается в том, что стандартная терапия по программе ВЕАСОРР по -зволила достичь длительной стойкой ремиссии, что крайне редко при ходжкинской трансформации.
Важно помнить, что при появлении симптомов опухолевой интоксикации, увеличении ЛУ на фоне проводимой химиотерапии необходимо выполнение биопсии ЛУ. Проведение гистологического и ИГХ-исследования в
Clinical Medicine, Russian journal. 2017; 95(10) DOI http://dx.doi.org/10.18821/0023-2149-2017-95-10-946-948
Clinical notes and case reports
первую очередь поможет дифференцировать первичную резистентность с трансформацией одного лимфопроли-феративного заболевание в другое.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
ЛИТЕРАТУРА
(остальные источники см. REFERENCES)
1. Секержинская Е.Л., Лазарев А.Ф., Петрова В.Д. Факторы риска развития первично-множественных злокачественных новообразований. Российский биотерапевтический журнал. 2009; 8(2): 85—91.
2. Волкова М.А., ред. Клиническая онкогематология. М.: Медицина; 2007.
5. Никитин Е.А. Хронический лимфолейкоз: новое в понимании биологии хронического лимфолейкоза, новые подходы к лечению. Онкогематология. 2006; 1(2): 124—7.
7. Романенко Н.А., Бессмельцев С.С., Ругаль В.И., Потихонова Н.А^ Зенина М.Я., Абдулкадыров К.М. Сочетание множественной ми-еломы и первичного миелофиброза с последующей трансформацией в острый миелоидный лейкоз (обзор и случай из практики). Медицинский академический журнал. 2011; 11(1): 46—57.
REFERENCES
1. Sekerzhinskaya E.L., Lazarev A.F., Petrova V.D . Risk factors for multiple primary cancers . Rossiyskiy bioterapevticheskiy zhurnal. 2009; 8(2): 85—91. (in Russian)
2 . Volkova M .A. , ed . Clinical oncogematology. Moscow: Meditsina. 2007. (in Russian)
3. Dores G.M., Anderson W.F., Curtis R.E., Landgren O., Ostroumova E . , Bluhm E . C . et al . Chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma: overview of the descriptive epidemiology. Br. J. Haematol. 2007; 139(5): 809—19.
4. Kalil N., Cheson B.D. Management of chronic lymphocytic leukaemia Drugs Aging. 2000; 16(1): 9—27.
5. Nikitin E.A. Chronic lymphocytic leukaemia: new understanding of the biology of chronic lymphocytic leukaemia, new approaches to the treatment. Onkogematologiya. 2006; 1(2): 124—7. (in Russian)
6. Robak T., Kantarjian H., Robertson L., Lerner S., Keating M.J. Therapy of chronic lymphocytic leukaemia with purine nucleoside analogues: facts and controversies . Drugs Aging. 2005; 22(12): 983—1012.
7. Romanenko N.A., Bessmel'tsev S.S., Rugal' V.I., Potikhonova N.A., Zenina M.Ya., Abdulkadyrov K.M. Combination of multiple myeloma and primary myelofibrosis with transformation to acutemyeloid leukemia (review and case report) . Meditsinskiy akademicheskiy zhurnal. 2011; 11(1): 46—57. (in Russian)
8. Takada M., Umeda M., Shikoshi K., Shirai T. IgG lambda-type multiple myeloma associated with myelofibrosis accompanied by throm-bocytosis . RinshoKetsueki. 1991; 32(9): 1001—5.
9. Richter M.N. Generalized reticular cell sarcoma of lymph nodes associated with lymphatic leukemia . Am. J. Pathol. 1928; 4(4): 285—92.
10. Harousseau J.L., Flandrin G., Tricot G., Brouet J.C., Seligmann M., Bernard J . Malignant lymphoma supervening in chronic lymphocytic leukemia and related disorders. Richter's syndrome: a study of 25 cases . Cancer. 1981; 48(6): 1302—8.
11. Tsimberidou A.M., O'Brien S., Kantarjian H.M., Koller C., Hagemeister F.B., Fayad L. et al. Hodgkin transformation of chronic lymphocytic leukemia: the M . D . Anderson Cancer Center experience . Cancer. 2006; 107(6): 1294—302.
12. Reddy N., Thompson-Arildsen M.A. Hodgkin's lymphoma: Richter's transformation of chronic lymphocytic leukemia involving the liver J. Clin. Oncol. 2010; 28(29): e543—4.
13. Adiga G.U., Abebe L., Wiernik P.H. Partially successful treatment of a patient with chronic lymphocytic leukemia and Hodgkin's disease: case report and literature review. Am. J. Hematol. 2003; 72(4): 267—73.
14. Serratrice De Roux C., Coso D., Bouabdallah R., Serratrice J., Dis-dier P., Weiller P.J. Chronic lymphocytic leukemia and Hodgkin's disease . Clinicopathologic study of three cases with good prognosis . Haematologica. 2000; 85(8): 878—9.
Поступила 21.11.16 Принята в печать 17.01.17
