CC BY
17
Хронические заболевания вен
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-13018 I_
Собственные клинико-фармакологические эффекты гесперидина в лечении хронических заболеваний вен
^ Е.В. Ших, Е.Д. Хайтович
Кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней Института клинической медицины им. Н.В. Склифосовского ФГАОУ ВО "Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова " Минздрава России (Сеченовский университет)
В обзоре освещаются клинико-фармакологические аспекты использования гесперидина и диосмина в терапии хронических заболеваний вен (ХЗВ). Отмечается, что ХЗВ оказывают значительное влияние на качество жизни и проявляются в виде варикозной болезни, пост-тромботической болезни, ангиодисплазий, телеангиэктазий и ретикулярного варикоза. Факторы риска включают старение, генетическую предрасположенность, ожирение, длительное пребывание в вертикальном положении и сидячий образ жизни, с более высокой распространенностью среди женщин. Диосмин, полусинтетический флавоноид, полученный из гесперидина, обладает широким спектром фармакологических эффектов, благодаря чему считается перспективным в лечении и профилактике венозной патологии. Фармако-динамические свойства диосмина включают венотонизирующий эффект, улучшение лимфатического дренажа, снижение капиллярной проницаемости и защиту от воспалительных процессов. В клинических исследованиях диосмин продемонстрировал симптоматическое облегчение при ХЗВ, уменьшение тяжести в ногах и отечности, а также редукцию трофических расстройств. Сравнительный анализ фармакокинетических кривых гесперидина и диосмина и их наложение продемонстрировали, что комбинация этих соединений обеспечивает более высокие концентрации действующих веществ, чем монотерапия каждым из компонентов. Лекарственный препарат Венарус представляет собой фиксированную комбинацию гесперидина и диосмина в стандартизированном соотношении 1 : 9. Стандартизация дозировок активных компонентов определяет стабильный терапевтический эффект, который врач может ожидать от назначенного лекарственного средства. Ключевые слова: диосмин, гесперидин, хронические заболевания вен, синергизм диосмина и гесперидина, Венарус.
Введение
Хронические заболевания вен (ХЗВ) остаются предметом глубокой клинической и общественной озабоченности, что обусловлено их распространенностью. Эти заболевания, проявляющиеся спектром разнообразных симптомов, от незначительных косметических дефектов до серьезных состояний, таких как трофические язвы, оказывают существенное влияние
Контактная информация: Ших Евгения Валерьевна, chih@mail.ru
на качество жизни миллионов людей. Хронические заболевания вен — это любые морфологические и функциональные нарушения венозной системы. Основными нозологическими формами ХЗВ являются варикозная болезнь нижних конечностей (НК), таза, посттромботическая болезнь НК, ангиодисплазии (флебодисплазии), телеангиэктазии и ретикулярный варикоз, флебопатии [1].
Риск развития ХЗВ усугубляется наличием определенных факторов риска, включая
старение, генетическую предрасположенность, ожирение, пребывание в вертикальном положении на протяжении длительного времени, а также сидячий образ жизни. При этом наблюдается половой дисбаланс, с более высокой инцидентностью среди женщин, что может быть связано с физиологическими и гормональными факторами. Хронические заболевания вен НК широко распространены в мире. Оценки распространенности варикозного расширения вен варьируют от 2 до 56% у мужчин и от 1 до 60% у женщин. Такой разброс обусловлен различиями в исследуемых популяциях, включая возраст, расу и пол, а также в методах диагностики и выявления заболевания. Данные статистические показатели свидетельствуют о широкой распространенности ХЗВ и подчеркивают необходимость усиленных медицинских и предупредительных мер. Трофические язвы встречаются реже — примерно у 0,3% взрослого населения. Установлено, что возраст и беременность являются факторами риска развития варикозного расширения вен. Данные о других факторах риска венозных заболеваний неубедительны. Ожирение считается фактором риска, особенно у женщин. К числу вероятных факторов риска относятся особенности питания и курение [2].
Хронические заболевания вен НК включают в себя такие нозологические формы, как варикозная болезнь (первичное варикозное расширение вен), посттромботиче-ская болезнь, ретикулярный варикоз, теле-ангиэктазии, венозные мальформации, функциональная венозная недостаточность (флебопатии, класс C0S) [3].
Варикозная болезнь, ключевым симптомом которой служит варикозная трансформация подкожных вен, представляет собой наиболее известную и наиболее распространенную форму ХЗВ. Одной из основных групп соединений, используемых в терапии ХЗВ, являются биофлавоноиды.
Характеристика флавоноидов
как основного класса фармакологически активных веществ, применяемых для лечения ХЗВ
Впервые флавоноиды были обнаружены в конце XIX века, когда был выделен геспе-ридин (ГСД) [4]. С тех пор описано 44 фла-воноида, естественно присутствующих в цитрусовых, таких как бергамот, грейпфрут, лимон, лайм, мандарин, апельсин и помело [5]. Некоторые из них являются характерными соединениями этого рода, особенно полиметоксифлавоны, тогда как другие могут избирательно присутствовать в определенных разновидностях цитрусовых [6].
Основные фармакологические эффекты флавоноидов
Воспаление и окислительный стресс являются двумя основными патогенетическими причинами развития множества заболеваний [7].
Важную роль в патогенезе развития ХЗВ играет веноспецифическое воспаление, которое начинается с повреждения эндотелия вены и гиперэкспрессии молекул адгезии (1САМ (молекула межклеточной адгезии) и ^АМ (молекула сосудистой адгезии)).
В последние десятилетия флавоноиды цитрусовых, такие как ГСД и гесперетин (ГСТ), привлекают пристальное внимание ученых. Эти соединения, как показано во множестве исследований, обладают противовоспалительным, антиоксидантным, антиканцерогенным и нейропротектив-ным эффектами. В различных исследованиях было продемонстрировано противовоспалительное действие ГСД. Считается, что ГСД подавляет сверхактивированные макрофаги и активирует функцию дисфункциональных Т-лимфоцитов. Метабо-лизированная форма ГСД также проявляет противоаллергическую активность. Несмотря на сильные иммуномодулирующие эффекты ГСД в моделях заболеваний, он не влиял на здоровую популяцию таким же образом, и потребление ГСД не вызывало
Хронические заболевания вен
нежелательного иммунного ответа у здоровых людей [8—10].
В обзоре H. Parhiz et al. были рассмотрены антиоксидантные и противовоспалительные свойства цитрусовых флавоноидов ГСД и ГСТ [7].
Исследования in vitro Особый интерес представляет использование ГСД в концентрации 20 и 30 мкмоль, которое приводит к снижению уровня диоксида азота (NO2) и подавлению экспрессии белка индуцибельной синтазы NO (iNOS) в модели воспаления RAW264.7, индуцированного липополисахаридом (ЛПС). Более того, ГСД значительно снижал продукцию простагландина E2 (PGE2), хотя и не влиял на циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) [11].
H.J. Kim et al. продемонстрировали, что ГСД и его агликонная форма — ГСТ не оказывали значительного влияния на захват NO, но оказывали слабый ингибирующий эффект на продукцию NO, а также подавляли активность ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [12]. Важно отметить, что эффективность ГСД и его метаболитов может варьировать в зависимости от используемой клеточной модели и условий эксперимента.
Кроме того, ГСД и его метаболиты проявили значительный противовоспалительный потенциал в других клеточных моделях воспаления, не связанных с ЛПС-стимулированными макрофагами. Эти исследования подчеркивают важную роль, которую играет ГСД в контроле веноспе-цифического воспаления — защите эндотелия венозной стенки и уменьшении воспалительной реакции (антиоксидантный и противовоспалительный эффекты ГСД), а также сложность механизмов противовоспалительного действия флавоноидов и важность их дальнейшего изучения в различных биологических системах и в разных условиях [13, 14].
Исследования in vivo Адъювантный артрит (AA) представляет собой крысиную модель ревматоидного артрита, которую вызывают путем внутрикож-
ной инъекции полного адъюванта Фрейнда. Многие патологические признаки АА сходны с ревматоидным артритом у человека, например, отек конечностей, синовиальная гиперплазия, разрушение хрящей или кости и воспаление в пораженных суставах [12, 13].
В исследованиях рассматривалась роль ГСД в контексте противовоспалительной активности. На модели АА изучались противовоспалительные эффекты ГСД, применяемого внутрь ежедневно с 12-го по 21-й день после индукции АА. Показано, что ГСД значительно снижает симптомы воспаления и выраженность полиартрита, а также пролиферацию синовиоцитов. Предполагается, что ГСД способен подавлять активацию макрофагов и усиливать функцию Т-лимфоцитов. Таким образом, лечение ГСД существенно подавляло продукцию интерлейкина-1р (ИЛ-10) и фактора некроза опухоли а (ФНО-а) и усиливало выработку ИЛ-10. Интерлейкин-10, выступающий в качестве противовоспалительного фактора, играл ключевую роль в подавлении продукции воспалительных цитокинов [15—17].
Весьма обнадеживающими являются данные о высокой эффективности синтетических производных ГСД, таких как 7,3'-диметокси-гесперетин, которые показали повышенную биодоступность и растворимость, а также выраженную противовоспалительную активность [18, 19]. Производное 7,3'-диметокси-геспере-тин продемонстрировал свою активность посредством ингибирования активации пути JAK2-STAГ3 ^АК2 - Янус-кина-за 2, STAT3 — преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3) и индукцию апоптоза синовиальных клеток [20]. Путь JAK2-STAT3 является ключевым элементом в цепи сигналов, которые регулируют множество важных процессов в клетках. Аномальная активация пути JAK2-STAT3 связана с различными заболеваниями, включая воспаление, аутоиммунные заболевания и рак, что делает этот путь потен-Лечебное дело ШЗШ
циальной мишенью для терапевтического вмешательства.
В исследованиях также продемонстрирована высокая эффективность a-глюкозил-гесперидина (Hsp-G) в лечении артрита у мышей и людей. Критериями эффективности послужили снижение плазменного содержания С-реактивного белка (СРБ) и подавление воспаления при участии ФНО-a, ЦОГ-2 и iNOS [21].
Доказано, что ГСТ блокирует выделение гистамина из тучных клеток, что может служить объяснением его потенциальных антиаллергических свойств. Исследования показали, что ГСД в пероральной форме, а также ГСТ, введенный перорально и интрапери-тонеально, могут эффективно подавлять реакцию пассивной кожной анафилаксии, индуцированную иммуноглобулином E (IgE), у мышей [22]. Интересно отметить, что для антиаллергического действия может требоваться метаболизированная форма ГСД, а не сам ГСД. Несмотря на то что ГСД, по-видимому, не действует как антагонист гис-тамина, он может ингибировать высвобождение гистамина in vitro [23]. Также предполагается, что ГСД демонстрирует некоторую антиаллергенную активность, подавляя экспрессию GATA3. Транскрипционный фактор GATA необходим для активации цито-кинов Th2 ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13 [24].
Клинико-фармакологические особенности диосмина
Диосмин является полусинтетическим флавоноидом, получаемым путем химической модификации другого флавоноида — ГСД (путем гидрогенизации его агликон-ной части), который, в свою очередь, выделяют из некоторых цитрусовых растений.
После приема внутрь диосмин трансформируется в диосметин, впоследствии абсорбирующийся и эстерифицирующий-ся в конъюгаты глюкуронида, которые выводятся с мочой. Диосмин демонстрирует широкий спектр фармакологических эффектов, что позволяет рассматривать его
как перспективное средство для лечения и профилактики венозной патологии.
Фармакокинетические свойства
Несмотря на широкое клиническое применение, фармакокинетические параметры диосмина изучены недостаточно, что связано со сложностью количественного определения препаратов природного происхождения в биологических жидкостях. Некоторые ключевые аспекты фармакоки-нетики описаны в научной литературе. При пероральном приеме диосмин в основном метаболизируется в печени, где происходит его превращение в фенольную кислоту и агликон диосметина, что было продемонстрировано в исследованиях, проведенных М.М. Бап et а1. [25].
Диосмин плохо растворим в воде, что может ограничивать его абсорбцию в системный кровоток. Быстро распределяется в тканях, преимущественно в печени и почках, и в основном выделяется с калом. Показано, что значительное количество вещества может быть обнаружено в кале после перорального приема [26].
Из-за активной метаболической трансформации и сложностей количественного определения установление периода полувыведения диосмина представляется сложной задачей. По результатам измерения концентрации диосметина в плазме крови после однократного перорального приема, период его полувыведения составляет около 11 ч [27].
Фармакодинамические свойства
Фармакодинамика диосмина связана с его уникальным механизмом действия, который включает венотонизирующий эффект, улучшение лимфатического дренажа, снижение капиллярной проницаемости и защиту от воспалительных процессов [28]. Множественные механизмы действия позволяют оказывать существенное влияние на различные аспекты венозной гемодинамики и микроциркуляторного кровообращения. Фармакологические эффекты диосмина изучались в ряде исследований
Хронические заболевания вен
in vitro и in vivo. Обнаружено, что соединение обладает противовоспалительным, антиоксидантным, антигиперлипидемиче-ским и антифиброзным действием.
Диосмин продемонстрировал множество положительных эффектов в ряде клинических исследований. Токсикологические исследования показали, что диосмин имеет благоприятный профиль безопасности. Таким образом, диосмин является потенциально эффективным и безопасным средством для лечения различных заболеваний. Однако диосмин оказывает ингибирующее действие на ряд метаболических ферментов. Перспективным является изучение потенциального терапевтического эффекта и безопасности диосмина при различных заболеваниях в клинических исследованиях, принимая во внимание потенциальные лекарственные взаимодействия [29].
В клинических исследованиях показано, что диосмин обеспечивает симптоматическое облегчение при ХЗВ НК, уменьшает ощущение тяжести в ногах и отечность, а также редуцирует трофические расстройства, связанные с хронической венозной недостаточностью (ХВН) [30, 31]. Результаты исследований подтверждают терапевтическую ценность диосмина в управлении проявлениями ХЗВ НК. Однако, несмотря на широкое использование диосмина, дополнительные исследования необходимы для более глубокого понимания его молекулярных механизмов действия, а также для определения оптимальных дозировок и режимов назначения для различных категорий пациентов.
Исходя из данных, представленных в литературе и полученных из практического опыта применения, диосмин продолжает занимать важное место в арсенале медикаментозных средств для лечения ХЗВ.
Клинико-фармакологические особенности ГСД
Гесперидин — важный биофлавоноид, представленный в больших количествах в цитрусовых, характеризуется выраженны-
ми антиоксидантными, противовоспалительными и антиканцерогенными свойствами, что открывает широкие перспективы для его использования в профилактике и лечении различных заболеваний, в том числе ХЗВ НК, не только с целью уменьшения симптомов, но и с целью контроля выраженности веноспецифического воспаления как основного механизма развития варикозной трансформации.
В исследованиях указывается на возможность применения ГСД в качестве нейропротективного агента: была продемонстрирована его способность снижать выраженность окислительного стресса и интенсивность апоптоза в нейрональных клетках, что может быть использовано при лечении нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера [32].
Кроме того, ГСД оказывает значительное кардиопротективное действие: улучшает эндотелиальную функцию, снижает артериальное давление и обладает антиате-росклеротическими эффектами [33]. Это делает его перспективным кандидатом для включения в стратегии профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
К таргетам молекул ГСД можно отнести:
• клеточную киназу;
• воспалительные факторы;
• ядерный фактор kB (NF-kB);
• детоксикационные ферменты;
• протоонкоген MYCH;
• MMRP1 (белок множественной лекарственной резистентности 1);
• активаторный белок 1 (AP-1);
• STAT3.
Тем не менее, несмотря на большое число исследований и экспериментов in vitro и in vivo, количество рандомизированных клинических исследований, оценивающих эффективность и безопасность ГСД в конкретных клинических ситуациях, остается ограниченным. В целом имеющиеся данные подчеркивают многообещающий терапевтический потенциал ГСД.
-Лечебное дело шз|!
Фармакокинетические свойства
Биодоступность ГСД при пероральном приеме обусловлена его структурой и растворимостью. Исследования демонстрируют вероятное повышение биодоступности при совместном приеме ГСД с другими веществами, например с витамином С [34].
Гесперидин метаболизируется в организме с образованием нескольких метаболитов, большей частью в кишечнике с участием микробиоты и в печени. Один из основных метаболитов, ГСТ, обладает повышенной биодоступностью и фармакологической активностью [35].
Гесперидин и его метаболиты распределяются по различным тканям в организме. Элиминация происходит главным образом через почки [36].
Определение точного периода полувыведения ГСД затруднено из-за его перехода в активные метаболиты. Предварительные данные указывают на то, что период полувыведения может составлять от нескольких часов до нескольких дней в зависимости от индивидуальных особенностей организма.
Фармакодинамические свойства
Из обзора D. Karetova et а1. следует, что ГСД обладает собственным фармакоди-намическим эффектом — уменьшает неблагоприятную воспалительную реакцию, сопровождающую венозную недостаточность, и косвенно вмешивается в активацию гемостаза и фибринолиза [6]. В экспериментальных исследованиях продемонстрирована способность ГСД ингибировать
ряд цитокинов (в частности, ФНО-a, ИЛ-1 и ИЛ-6), а также вазоадгезивные молекулы (селектин, ICAM и VCAM). Доминирующее клиническое значение имеет подавление фермента ЦОГ-2, синтезирующего сосудорасширяющие провоспалительные простагландины, которые помимо активации инфламмасомы также активируют болевые стимулы. Последующее снижение уровня молекул острой фазы, в частности СРБ, приводит к подавлению воспаления на многих уровнях [37—39].
Согласно данным литературы, исследователи делают акцент на потенциале ГСД в качестве противовоспалительного агента. Исследования в большинстве случаев проводились на клетках RAW 264.7 (клеточная линия макрофагов мыши) с использованием ЛПС в качестве иммуноактиватора.
Исследования in vitro
Первоначальные исследования были направлены на оценку ингибирующих эффектов ГСД (10, 20 и 30 мкмоль) в отношении индуцируемых ферментов ЦОГ-2 и iNOS в ЛПС-активированных клетках RAW 264.7 [40]. Было выявлено, что ГСД дозозависимо подавляет активность ЦОГ-2 и iNOS, что сопровождается снижением выделения PGE2 и NO2 в среду культивирования, а также уменьшением уровня белка iNOS. Снижение активности ЦОГ-2 и экспрессии/активности iNOS в макрофагах способствует усилению противовоспалительного действия.
Таблица 1. Основные противовоспалительные эффекты полифенольного ГСД в клеточной культуре (исследования in vitro) [39]
Клеточная линия Дозы Дизайн ^ исследования Основные результаты Источник
RAW 264.7 10, 20 и 30 мкмоль ЛПС (иммунный активатор) ГСД ■ активность ЦОГ-2 и iNOS, Sakata K. et al. а также высвобождение [40] PGE2 и NO (дозозависимое)
RAW 264.7 0,2; 0,5 и 1,0 мг/мл ЛПС ГСД ■ высвобождение PGE2 Huang Y., и NO Ho S. [41]
RAW 264.7 250-500 мкмоль ЛПС ГСД ■ экспрессия гена ЦОГ-2 Hirata A. et al. [42]
Таблица 1. Окончание
Клеточная линия Дозы Дизайн исследования Основные результаты Источник
RAW 264.7 5-25 и 80-250 мкг/мл ЛПС ГСД ^ выработка NO (дозозависимая) = транскрипция iNOS и активность NF-kB Kazlowska K. et al. [43]
RAW 264.7 IC50 73,4 мкмоль ЛПС ^ активность ЦОГ-1 Lee J.H.,
ГСД и выработка NO = активность 15-ЛО Kim G.H. [44]
RAW 264.7 6,25; 12,5; 25 и 50 мкг/мкмоль ЛПС Смесь флавоноидов ^ цитокины и экспрессия ЦОГ-2 и iNOS (дозозависимая) Kang S.R. et al. [45]
RAW 264.7 20-100 мкг/мкл ЛПС ГСД ^ выработка NO Jeon H.J. et al. [14]
HMC-1 0,1 мг/мл ФМА + ионофор кальция A23187 ГСД ^ экспрессия HIF-1a и уровни VEGF, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и ФНО-a Choi I.Y. et al. [46]
THP-1 50 мкмоль ЛПС U ФНО-a, ИЛ-1Р, ИЛ-6 Yeh C.C. et al.
ГСД и ИЛ-8 [47]
Полиморфно- 100 мкмоль ФМА W люминоловая Zielinska-
ядерные нейтрофилы ГСД хемилюминесценция t активность каспазы-3 Przyjemska M., Ignatowicz E. [48]
BV2-raeTra микроглии 25-100 мкмоль Смесь флавоноидов W выработка NO, ФНО-a и ИЛ-6 (дозозависимая), уровни белка iNOS и мРНК Ho S.C., Kuo C.T. [49]
549 клеток 50 мкмоль ГСД U ИЛ-8, ICAM-1 и VCAM-1 Yeh C.C. et al.
(альвеолярный эпителий II типа) W NF-kB и AP-1 за счет W фосфорилирования Ikb, p38 и JNK (дозозависимая) = ERK1/2 [47]
HUVEC 1-50 мкмоль ГСД W ФНО-a-индуцированная экспрессия VCAM-1 Nizamutdino-va I.T. et al. [50]
HUVEC 30 мкмоль ГСД W экспрессия ICAM-1 Kim S.W. et al. [51]
Эндотелиальные 50 мкмоль клетки аорты H2O2 HPT7G W воспаление, экспрессия ICAM-1 и MHP1 Yamamoto M. et al. [52]
крысы
HaCaT 20 мг/мл H2O2 ГСД W выработка и экспрессия ИЛ-8 и ФНО-a, а также Moon P.D., Kim H.M. [53]
экспрессия ЦОГ-2
HaCaT 5 мкг/мл Термоинактивированные ^ выработка ИЛ-8 и ФНО-a Propionibacterium acnes ГСД Fu S. et al. [54]
Обозначения: мРНК - матричная РНК, ФМА - форбол-миристат ацетат, ERK1/2 - киназы, регулируемые внеклеточными сигналами, 1 и 2, HaCaT - кератиноциты человека, HIF-1a - фактор, индуцируемый гипоксией, 1a, HMC-1 - тучные клетки человека, HPT7G - гесперетин-7-0-Р^-глюкуронид, HUVEC - клетки эндотелия пупочной вены человека, IC50 -концентрация, ингибирующая репликацию на 50%, THP-1 - человеческий миеломоноцит, 15-ЛО - 15-липоксигеназа. Здесь и в табл. 2, 3: MHP1 - микроглиальный лечебный пептид 1, VEGF - фактор роста эндотелия сосудов, -U- - ингиби-рование/уменьшение, t - увеличение, = - отсутствие изменений.
Таблица 2. Основные противовоспалительные эффекты полифенольного ГСД в животных моделях [39]
Модель Условия Исследуемая выборка Основные результаты Источник
Бронхиальная 1 и 5 мг/кг Бронхоальвеолярная ^ медиаторы воспаления: Kim S.H. et al.
астма, перорально (3 раза жидкость и сыворотка уровни [22], Wei D.
индуцированная в неделю) овальбуминспецифических et al. [55]
овальбумином 10 и 30 мг/кг ^Е и цитокинов ТЬ2
(мыши) перорально 1 раз (транскрипционный фактор
в сутки ИЛ-5, ИЛ-4, ИЛ-3, GATA3)
Интраназально
в течение 10 дней
Окклюзия средней 50 мг/кг/сут Фронтальная кора и медиаторы воспаления: Raza S.S. et al.
мозговой артерии перорально и стриатум ФНО-a, ИЛ-1Р, экспрессия [56]
(инсульт) (крысы) (15 дней) iNOS, GFAP
Хорея Гентингтона 100 мг/кг/сут Сетчатка и уровни ФНО-а и Kumar B. et al.
(крысы) (21 день) каспазы-3 [57]
Болезнь 40 мг/кг/сут Кора и уровни ФНО-а, СРБ, Hong Y., An Z.
Альцгеймера внутрижелудочно МНР1 и активность NF-кB [58]
(мыши) (90 дней) А экспрессия и уровни
гемоксигеназы-1
Ддъювантно- 150,0 и 0,25 мг/кг Ухо, лапа и отек уха (45%) Rotelli A.E.
индуцированный ^ объем лапы et al. [59]
артрит (крысы)
Ддъювантно- Нр^ 3 мг Плазма и ФНО-а Kometani T.
индуцированный перорально 3 раза et al. [21]
артрит (крысы) в день
Ддъювантно- 20-160 мг/кг Сыворотка ^ отношение Вс1-2/Вах Li R. et al. [17],
индуцированный внутрижелудочно, и уровни ФНО-а и ИЛ-1Р, Li R. et al. [20]
артрит (крысы) Детралекс отек лап и индекс артрита
Ддъювантно- 200 мг/кг/сут Сыворотка и уровни ФНО-а и ИЛ-10 Li R. et al. [17],
индуцированный Ahmed Y.M.
артрит (крысы) et al. [60]
Стрептозотоцин- - Плазма и ЛПНП, триглицериды Monforte M.T.
индуцированный и общие липиды et al. [61]
диабет (крысы) А ЛПВП
Стрептозотоцин- 100 и 200 мг/кг/сут Сетчатка и плазма и ретинальный ФНО-а, Kumar B. et al.
индуцированный (12 нед Головной мозг ИЛ-ф, VEGF, 1САМ-1, [57], Shi X.
диабет (крысы) или 20 дней) КПГ и ИЛ-6, BDNF et al. [62],
и каспаза-3 El-Marasy S.A.
et al. [63]
Гиперплазия - Слои кожи и инфильтрация Koyuncu H. et
и отек (ухо мыши нейтрофилами al. [64]
CD-1) и гиперплазия
Рак (крысы) Citrus unshiu Mar. Печень, толстая кишка W ФНО-a, ИЛ-6, ИЛ-1В, Tanaka T. et al.
и язык ЦОГ-2 и iNOS [65]
А детоксицирующие
ферменты, фактор
транскрипции Nrf2
Канцерогенез 25 мг/кг/сут Толстая кишка и пролиферация, Saiprasad G.
толстой кишки (17 нед) оксидативный стресс, et al. [66]
(мыши) ОТ-кВ, iNOS и ЦОГ-2
А антиоксидантный статус
Хронические заболевания вен
Таблица 2. Окончание
Модель
Условия Исследуемая выборка Основные результаты Источник
Почечный
канцерогенез
(крысы)
100 мг/кг/сут перорально (16 нед)
Гепатотоксичность 25 и 50 мг/кг (крысы) перорально
(11 дней)
Почки (крысы)
Поражения кожи
Почки
Сыворотка
200 мг/кг/сут перорально (10 дней)
100 мкл (3 мг/мл) местно (10 дней)
Почки
Кожа
Гепатотоксичность Экстракт кожуры (крысы) ямса
Поражение печени Цитрусовые (мыши) флавоноиды
Печень
Печень
W экспрессия bcl-2, NF-kB, iNOS, ФНО-a и PCNA, а также выработка ФНО-a ft экспрессия каспазы-3, каспазы-9 и Bax W провоспалительные цитокины, сывороточные трансаминазы, перекисное окисление липидов в печени, NO, глутатион и антиоксидантные ферменты ft экспрессия NF-kB, iNOS и PPAR-g
W окислительный стресс, ФНО-a, миелопероксидаза и каспаза-3 ft NO
W солнечные ожоги, отек и гиперплазия эпидермиса, ФНО-a, ИЛ-ф, ИЛ-6 и ИЛ-10
ft экспрессия ЦОГ-2, передача сигналов Nrf2
W продукция ФНО-a и NF-kB и экспрессия ЦОГ-2 и iNOS
U ФНО-a, ИЛ-1Р и ИЛ-6 через NF-kB_
Siddiqi A. et al. [67]
Mahmoud A.M. [68]
Sahu B.D. et al. [69]
Petrova A. et al. [70],
de Oliveira C.A. et al. [71]
Yeh Y.H. et al.
[72]
Park H.Y. et al.
[73]
Обозначения: КПГ - конечные продукты фический фактор головного мозга, GFAP -рирующих клеток, PPAR-g - g-рецепторы липопротеиды высокой плотности.
гликирования, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, BDNF - нейротро-- глиальный фибриллярный кислый белок, PCNA - ядерный антиген пролифе-активируемые пероксисомными пролифераторами. Здесь и в табл. 3: ЛПВП -
Еще в одном исследовании анализировалась способность экстрактов цитрусовых, включая ГСД (0,2; 0,5 и 1,0 мкмоль), ингиби-ровать противовоспалительные медиаторы в ЛПС-активированных клетках RAW 264.7 [41]. Как и в предыдущем исследовании, было выявлено ингибирование секреции PGE2 и NO в зависимости от концентрации.
Таким образом, полученные данные демонстрируют потенциал ГСД как самостоятельного эффективного противовоспалительного средства (табл. 1).
Исследования in vivo Исследования на животных указывают на то, что ГСД может значительно влиять
на процессы, связанные с развитием и про-грессированием хронических заболеваний. Особенно значимыми являются его антиканцерогенные свойства, которые, как предполагается, связаны со способностью модулировать сигнальные пути, участвующие в клеточном цикле, апоптозе и ангио-генезе (табл. 2).
Клинические исследования
Противовоспалительное действие сока цитрусовых подтверждено в нескольких исследованиях у людей, однако исследований, сосредоточенных на ГСД, очень мало (табл. 3). В одном из рандомизированных клинических исследований у пациентов с
Таблица 3. Основные противовоспалительные эффекты полифенольного ГСД в клинических исследованиях [39]
Модель Условия Дизайн исследования Основные результаты Источник
Сосудистая 500 мг/сут перорально (3 нед) Рандомизированное плацебоконтролируемое двойное слепое перекрестное исследование ГСД (N0! 00914251) и вчСРБ, САД, растворимый Е-селектин, ХС и апоВ А ЛПВП Rizza S. е! а1. [33]
Генетика (хемотаксис, 292 мг/сут адгезия, перорально инфильтрация (4 нед) и транспорт липидов) Клиническое исследование ГСД (N0! 00983086) Экспрессия 1819 генов (апрегуляция: ССЬ26, CX3CR1 и СХСЫ7; даун-регуляция: ОТ-кВ 1В) РегсИе 0. е! а1. [74]
Инфаркт миокарда 600 мг/сут перорально (4 нед) Рандомизированное двойное и Е-селектин слепое контролируемое А адипонектин клиническое исследование и ХС ЛПВП ГСД (п = 75) Haidari Б. е! а1. [75]
Ревматоидный артрит 3 г/100 мл/сут Двойное слепое перорально контролируемое (12 нед) исследование Нр^ (п = 19) и улучшение СРБ плазмы Коте1ат Т. у 33% пациентов е! а1. [21]
Обозначения: апоВ - аполипопротеин В, вчСРБ - высокочувствительный СРБ, САД - сывороточный амилоид А, ХС -холестерин, КБ-кВ 1В - гены, кодирующие ингибитор КБ-кВ.
метаболическим синдромом при приеме 500 мг/сут ГСД в капсулах в течение 3 нед (КСТ 00914251) наблюдалось значительное снижение концентрации высокочувствительного СРБ, сывороточного амилоида Д и растворимого Е-селектина [33]. Кроме того, ГСД вызывал значительное снижение концентраций общего холестерина и аполипо-протеина В, а также увеличивал концентрацию липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Авторы пришли к выводу, что ГСД оказывает протективное действие на сосуды, что может объяснять благоприятные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы при потреблении цитрусовых (рис. 1).
В другом клиническом исследовании (N0! 00983086) оценивали нутригеном-ный эффект апельсинового сока (500 мл ежедневно) и ГСД (292 мг в капсуле), потребляемых в течение 4 нед, на лейкоциты крови у здоровых добровольцев [74]. Идентифицировано 3422 гена, экспрессия которых изменялась под воздействием апельсинового сока, и 1819 генов, экспрессия которых изменялась под воздействием ГСД. В группах, употребляющих апельсиновый
сок и ГСД, 1582 регулируемых гена были общими. Многие из этих генов имеют отношение к хемотаксису, адгезии, инфильтрации и транспорту липидов. Например, экспрессия генов, кодирующих хемокины, такие как С^26, CX3CR1 или СХ^17, была значительно снижена, в то время как экспрессия КБ-кВ 1В (гены, кодирующие ингибитор КБ-кВ) была повышена.
Еще один эффект ГСД исследовали на воспалительных маркерах и адипоцитоки-нах у пациентов с инфарктом миокарда [75]. В рандомизированном исследовании 75 пациентов с инфарктом миокарда были случайным образом распределены в основную группу (принимали 600 мг/сут чистого ГСД в виде добавки в течение 4 нед) и контрольную группу (плацебо). Добавление ГСД способствовало значительному снижению уровня сывороточного Е-селектина и повышению уровней адипонектина и ЛПВП. Также было отмечено положительное влияние ГСД, которое выражалось в снижении уровней воспалительных маркеров, таких как ИЛ-6, высокочувствительный СРБ и лептин. Эти данные подтверждают наличие
Хронические заболевания вен
ГЕСПЕРИДИН (гесперетин)
ЭНДОТЕЛИЙПРОТЕКЦИЯ
ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6, селектин,
ГСАМ/УСАМ
\ Экспрессия гликозаминогликанов |
Поверхность эндотелия
• Антитромботический эффект
• Репарация дефектов
• Защита против инфекции или метастазов опухоли
ВОСПАЛЕНИЕ
ГЕМОСТАЗ
Регуляторные цитокины: ФНО-а, ИЛ-1Р, ИЛ-6
Снижение активации белков острой фазы (СРБ)
Торможение воспалительных реакций
т
Подавление активации [ тканевого фактора |
Рис. 1. Самостоятельные протективные эффекты ГСД при ХЗВ.
у ГСД противовоспалительных и кардио-протективных эффектов у пациентов после инфаркта миокарда.
Использование препаратов, содержащих комбинацию ГСД и диосмина, в клинической практике
Проявления ХЗВ НК лечат веноактивны-ми препаратами. Их эффекты подтверждены временем и хорошо документированы. Наиболее изученными являются препараты на основе ГСД и диосмина, применяемые перорально. Показано, что комбинированные препараты на основе ГСД и диосмина более эффективны при симптомах ХЗВ, чем монокомпонентные препараты, включающие только диосмин [76].
Лекарственный препарат Венарус — комбинированный препарат ГСД и диосмина в стандартизированных дозировках (1 : 9) — производится в России. В отличие от МОФФ (микронизированная очищенная флавоно-идная фракция) Венарус содержит оба компонента (ГСД и диосмин) в стандартизированной дозировке [77], что гарантирует наличие прогнозируемого антиоксидантного
и противовоспалительного эффектов ГСД в составе лекарственного средства Венарус.
В клинических исследованиях Венарус обеспечивал значимый регресс проявлений ХЗВ, а также повышал качество жизни у пациентов с варикозной болезнью. Венарус улучшает эндотелиальную функцию и микроциркуляцию [78, 79].
Принимая во внимание важную роль NLRP3-инфламмасом в развитии веноспе-цифического воспаления, оксидативного стресса и регулируемого некроза как субстрата трофических нарушений при ХЗВ НК, а также описанные выше эффекты ГСД и диосмина по торможению активности и процесса образования инфламмасом, можно предположить, что применение препарата Венарус у пациентов с варикозной болезнью НК не только эффективно, но и обоснованно с патофизиологической точки зрения. Подавление активности и образования инфламмасом может быть синергичным результатом общих механизмов действия ГСД и диосмина, на котором базируются противовоспалительный, антиоксидантный и другие эффекты,
Клиническая фармакология
\ Пусковой фактор (изменение эндотелия?) |
Экспрессия молекул адгезии на эндотелии |
. Адгезия лейкоцитов, миграция их в стенку вены |
^^ ^ I——^^-н Синтез и выброс медиаторов воспаления '
Флеботоники
Компрессия Хирургия
А
Ремоделирование (варикоз) I
Рис. 2. Точки приложения венотоников при ХЗВ.
составляющие основу клинической эффективности препарата Венарус при ХЗВ НК.
Венарус воздействует на микроциркуляцию, уменьшая проницаемость капилляров и улучшая лимфатический дренаж, что облегчает симптомы, связанные с венозной недостаточностью и геморроем [27]. Благодаря наличию в составе стандартизированных дозировок ГСД и диосмина (1 : 9) препарат способствует защите эндотелия венозной стенки от повреждения и уменьшению адгезии лейкоцитов, что может снижать интенсивность веноспецифиче-ского воспаления и замедлять прогресси-рование ХЗВ НК (рис. 2).
Венарус представляет собой мощный инструмент в лечении заболеваний венозной системы благодаря своим комплексным венотонизирующим и венопротек-тивным свойствам. Применение препарата существенно улучшает качество жизни пациентов, страдающих от венозной недостаточности и связанных с ней состояний, способствуя облегчению боли [27].
Исследование по эффективности/безопасности применения препарата Венарус в терапевтической практике при ХВН и тромбофлебитах поверхностных вен НК было проведено на базе ФГБУ "Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пи-рогова" Минздрава России [80].
Когорта исследования состояла из 78 пациентов (35 мужчин, 43 женщины), распределенных в 4 группы. В 1-ю группу (основная) вошло 20 пациентов (10 мужчин, 10 женщин), страдающих ХВН с отечным
синдромом. Этим пациентам была назначена интегративная терапия, включающая применение компрессионных средств II класса компрессии и прием флеботроп-ного агента — препарата Венарус в течение 90 дней по схеме 1 таблетка (500 мг) 2 раза в день, с обязательным соблюдением рекомендаций по режиму.
Во 2-ю группу (контрольная) вошло 24 пациента (8 мужчин, 16 женщин), у которых также была диагностирована ХВН с отечным синдромом; терапевтический курс включал только компрессионные методики без флеботропной терапии.
В 3-ю группу вошло 20 пациентов (12 мужчин, 8 женщин), которым проводилось консервативное лечение препаратом Венарус по поводу варикотромбофлебита поверхностных вен НК, преимущественно локализованного на голенях, не требующего хирургического вмешательства. Терапевтический режим у этой категории пациентов дополнялся дезагрегантами, нестероидными противовоспалительными средствами, топическими средствами и компрессионной терапией.
В 4-ю группу (контрольная) вошло 14 пациентов (5 мужчин, 9 женщин) с варико-тромбофлебитом, получавших консервативное лечение без применения флеботоников.
Диагностический процесс включал оценку степени варикозной болезни, локализации и характера патологических изменений, выраженности воспалительного процесса в зоне тромбофлебита, измерение малеолярной окружности, а также дуплекс-
Хронические заболевания вен
ное сканирование вен НК на разных этапах лечения. Проводился симметричный, сравнительный, статический и динамический анализ в различных положениях пациентов, в условиях спонтанного кровотока и при выполнении компрессионных тестов.
Исследование параметров качества жизни проводилось с использованием опросника CIVIQ (ChronIc Venous Insufficiency quality of life Questionnaire — опросник качества жизни при хронической венозной недостаточности) спустя 90 сут с момента начала комплексной терапии. Значительное улучшение показателей качества жизни наблюдалось уже через 1 мес после начала терапии препаратом Венарус, с последующим устойчивым положительным эффектом в течение всего курса лечения (90 дней) у большинства пациентов. В контрольных группах (без применения флеботоников) динамика была менее выраженной. Полученные данные указывают на высокую эффективность препарата Венарус.
Венарус представляет собой комбинированный препарат, используемый для лечения симптомов, связанных с ХЗВ НК. Активные компоненты обладают доказанными венотонизирующими и венопротективны-ми свойствами, что делает данный препарат эффективным средством для облегчения состояний, характеризующихся тяжестью в ногах, болезненностью, усталостью и другими проявлениями венозной дисфункции.
Синергизм действия диосмина и ГСД
Диосмин и ГСД, два флавоноида, широко используемые в терапии венозных заболеваний, демонстрируют синергизм при клиническом применении, усиливая и/или дополняя фармакологические эффекты друг друга.
Сравнительный анализ фармакокинети-ческих кривых ГСД и диосмина и их наложение продемонстрировали, что комбинация этих соединений обеспечивает более высокие концентрации действующих веществ, чем монотерапия каждым из
компонентов. Концентрация ГСД в плазме достигает своего пика через 2-4 ч после перорального приема. Максимальная концентрация в плазме составляет приблизительно 175 нг/мл. После достижения пика концентрация ГСД в плазме резко снижается до минимальных значений через 12-14 ч [81].
Концентрация диосмина в плазме достигает своего пика примерно через 2-4 ч после приема. Концентрация диосмина в плазме плавно уменьшается и к 24 ч после перорального приема остается на уровне около 5 нг/мл (рис. 3) [82].
Опубликованные данные научной литературы подчеркивают наличие синергизма фармакодинамических эффектов диосмина и ГСД при лечении венозных заболеваний. Применение диосмина и ГСД в стандартизированных дозировках в составе фиксированной фармацевтической комбинации (Венарус) приводит к усилению выраженности венотонизирующего, противовоспалительного и антиоксидантного эффектов, а также к улучшению микроциркуляции.
Диосмин обладает выраженными вено-тонизирующими и противоотечными свойствами. Он способствует нормализации тонуса венозных стенок, предотвращая их растяжение и проницаемость. Гесперидин, в свою очередь, оказывает в большей степени антиоксидантное и противовоспалительное действие за счет укрепления стенок капилляров и уменьшения их проницаемости. Гесперидин преимущественно выполняет функцию защиты эндотелия, в то время как диосмин в большей степени способствует повышению венозного тонуса. При их совместном действии наблюдается выраженный противовоспалительный эффект. Синергизм данных веществ в составе препарата Венарус обеспечивает не только защиту эндотелия венозной стенки от окислительного повреждения (что свидетельствует о выраженном антиоксидантном действии), но и венотонизирующий, а также противовоспалительный эффекты. Возможным объяснением синергичного противовоспа-
-Лечебное дело шз|!
Клиническая фармакология
50
40
Я
1 30
и
я я
2
20 10
10 12 14 16 Время после приема, ч
18
20
22
24
<Ч ЧО о Г- гя
Время после приема, ч
■ ц8МШР1ш Эталон
Рис. 3. Фармакокинетические кривые ГСД (а) и диосмина (б).
лительного и антиоксидантного эффектов является наличие общих механизмов действия ГСД и диосмина, подавляющих активность и образование инфламмасом.
Следует отметить, что, несмотря на множество исследований об эффективности диосмина и ГСД как самостоятельных фармакологически активных веществ, в клинической медицине наиболее часто используется именно их комбинация с целью
получения максимальной терапевтической эффективности.
В многочисленных клинических исследованиях было продемонстрировано следующее.
• Комбинация ГСД и диосмина существенно снижает выраженность симптомов ХВН и острого геморроя. Этот эффект обусловлен выраженным венотонизи-рующим действием и уменьшением ве-
Хронические заболевания вен
нозных застойных явлений благодаря улучшению лимфодренажа [83].
• Комбинация диосмина и ГСД уменьшает воспалительные процессы и оксида-тивный стресс, что подтверждено снижением уровней маркеров воспаления и свободных радикалов в ряде клинических исследований. Считается, что этот эффект частично обусловлен антиоксидант-ными свойствами ГСД и диосмина [7].
• Именно комбинация диосмина и ГСД улучшает микроциркуляцию, способствуя нормализации проницаемости капилляров и укреплению стенок кровеносных сосудов.
Заключение
Прогнозирование эффекта лекарственного средства основывается на количестве действующего фармакологически активного соединения. Стандартизация дозировок активных компонентов определяет стабильный терапевтический эффект, который врач может ожидать от назначенного лекарственного средства.
Лекарственный препарат Венарус представляет собой фиксированную комбинацию ГСД и диосмина в стандартизированном соотношении 1 : 9. Это отличает Венарус от препаратов, содержащих диос-мин в сочетании со смесью флавоноидов. Четко выверенные, стандартизированные дозировки диосмина и ГСД обеспечивают
большую предсказуемость фармакодина-мических эффектов у данного лекарственного средства:
• ГСД обладает противовоспалительным действием и защищает эндотелий от повреждения;
• диосмин обладает выраженным веното-низирующим действием. Гесперидин и диосмин в составе препарата Венарус совместно оказывают терапевтическое действие, направленное на улучшение тонуса вен и общего состояния венозной системы.
Венарус показан для терапии ХЗВ НК:
• для терапии симптомов венозно-лимфа-тической недостаточности:
- судороги НК;
- ощущение тяжести и распирания в ногах;
- боль;
- усталость ног;
• для терапии проявлений венозно-лимфа-тической недостаточности:
- отеки НК;
- трофические изменения кожи и подкожной клетчатки;
- венозные трофические язвы.
Также Венарус показан для симптоматической терапии острого и хронического геморроя.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Original Clinical and Pharmacological Effects of Hesperidin in the Treatment of Chronic Venous Diseases E.V. Shikh and E.D. Khaitovich
This review focuses on the clinical and pharmacological aspects of using hesperidin and diosmin in the treatment of chronic venous diseases (CVDs). It is noted that CVDs significantly impact the quality of life and manifest as varicose vein disease, post-thrombotic syndrome, angiodysplasia, telangiectasias, and reticular veins. The risk factors include aging, positive family history, obesity, prolonged standing, and a sedentary lifestyle, with a higher prevalence among women. Diosmin, a semi-synthetic flavonoid derived from hesperidin, exhibits a broad spectrum of pharmacological effects, making it promising for the treatment and prevention of venous pathology. The pharmacodynamic properties of diosmin include venotonic effects, improved lymphatic drainage, reduced capillary permeability, and protection against inflammatory processes. According to the clinical trials, diosmin administration was associated with symptomatic relief in CVD, alleviating leg heaviness and swelling, as well as reducing trophic disorders. A comparative analysis of pharmacokinetic curves of hesperidin and diosmin and their superposition demonstrated that the combination of these compounds provided higher concentrations of active substances than monotherapy with each component. Venarus is a fixed combination of hesperidin and diosmin in a standardized ratio of 1 : 9. Dosage standardization for its active components ensures a stable therapeutic effect that a physician can expect from prescribing this medication. Key words: diosmin, hesperidin, chronic venous diseases, synergy of diosmin and hesperidin, Venarus.
