CC BY
34
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12881
Хронические заболевания вен
Применение диосминсодержащих препаратов в лечении хронических заболеваний вен
^ В.И. Головина, И.А. Золотухин
Кафедра факультетской хирургии № 1 Лечебного факультета ФГАОУВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова"Минздрава России, Москва
Хронические заболевания вен (ХЗВ) — одна из наиболее распространенных патологий периферических сосудов во всем мире. Симптомы ХЗВ, такие как тяжесть и боль в ногах, отек, судороги в ночное время, уже на ранней стадии заболевания могут влиять на качество жизни (КЖ). По мере прогрессирования заболевания отмечается снижение КЖ пациентов, что увеличивает затраты государства на лечение и реабилитацию. Это подчеркивает важность и экономическую эффективность лечения пациентов с ХЗВ на самых ранних стадиях заболевания. Венотоники часто используются для лечения симптомов и признаков ХЗВ, начиная с класса COS по СЕАР (С — clinic (клинические проявления), Е — etiology (этиология), А — anatomy (анатомическая локализация), Р — pathogenesis (патогенез)) без клинически видимых признаков. Препарат Венарус, содержащий в себе такие флавоноиды, как гесперидин и диосмин, обладает противовоспалительной активностью, снижает активацию эндотелия и адгезию лейкоцитов, а также сохраняет целостность капилляров, что в итоге улучшает венозный тонус, уменьшает выраженность симптомов ХЗВ и тем самым улучшает КЖ. Настоящая статья основана на данных ранее проведенных исследований и не содержит каких-либо исследований с участием людей или животных, выполненных авторами. Ключевые слова: флеботропные препараты, венотоники, гесперидин, диосмин, Венарус, варикозная болезнь, хроническое заболевание вен, качество жизни, флавоноиды.
Хронические заболевания вен (ХЗВ) нижних конечностей развиваются в результате первичного и вторичного поражения стенок вен с развитием рефлюкса, обструкции или комбинации этих состояний [1, 2]. В группе риска развития ХЗВ находятся те индивидуумы, у которых выявляются такие предрасполагающие факторы, как длительный ортостаз в течение дня (работа), семейный анамнез, беременность, ожирение, пожилой возраст [3—5]. Во многих случаях нарушение функционирования венозных клапанов, формирование венозного реф-люкса сопровождаются развитием хронической венозной недостаточности. Развиваю-
Контактная информация: Головина Вероника Игоревна, nikuskin@inbox.ru
щаяся динамическая венозная гипертензия запускает циклический каскад нарушений микроциркуляции и межклеточных взаимодействий, которые потенцируют нарушения венозной гемодинамики [6].
Стенка вены относительно тонкая по сравнению со стенкой артерии и состоит из 3 гистологических слоев: интимы (в основном эндотелиальные клетки), ме-дии (внутренняя эластическая пластинка и гладкомышечные клетки сосудов) и адвентиции (состоит из фибробластов, встроенных во внеклеточном матриксе, содержит коллаген, эластин и другие белки) [7]. Структура и функция стенки вены регулируются сигнальными ионами, молекулами и ферментами, среди которых можно выделить матриксные металлопротеиназы
Рекомендации по ведению больных
(ММР), Са2+- и Zn2+-зависимые эндопеп-тидазы (секретируемые фибробластами, гладкомышечными клетками сосудов и лейкоцитами), способные расщеплять белки внеклеточного матрикса и регулировать рецепторы, связанные с G-белком, а также клеточную передачу сигналов. Мат-риксные металлопротеиназы также могут регулироваться эндогенными тканевыми ингибиторами металлопротеиназ (TIMP), а дисбаланс в отношении MMP/TIMP может играть роль в регуляции строения и функционирования венозной стенки [8, 9].
Считается, что первичное ХЗВ является результатом воспаления, инициированного взаимодействием лейкоцитов и эндотелия, что приводит к ремоделированию венозной стенки и разрушению клапанов, в то время как вторичное ХЗВ является результатом тромбоза глубоких вен (ТГВ) с последующей реканализацией, нарушением венозного оттока из-за обструкции и разрушения клапанов вен [1, 2]. Как при первичном, так и при вторичном ХЗВ венозная гипертензия и микроциркуляторный стаз запускают провоспалительную реакцию интерлейкина-6, активных форм кислорода и активацию MMP, что, в свою очередь, приводит к изменению структурной целостности и функции венозной стенки и клапанов [10—12].
Все эти нарушения в первую очередь поражают вены нижних конечностей и приводят к появлению таких симптомов, как тяжесть, усталость, боль, судороги в ночное время, зуд, развитию телеангиэктазий, варикозному расширению вен, отекам, венозному дерматиту, венозной экземе, гиперпигментации кожи, липодермато-склерозу и, в наиболее тяжелых случаях, трофической язве [1, 13, 14]. Вместе с тем микроциркуляторные нарушения не обязательно приводят к видимым последствиям, что находит свое отражение в выделении клиницистами особой формы ХЗВ, когда имеются жалобы, характерные для ХЗВ, но без объективных проявлений. Это состояние описывают как класс C0S по клас-
сификации СЕАР (С — clinic (клинические проявления), Е — etiology (этиология), А — anatomy (анатомическая локализация), Р — pathogenesis (патогенез)) [15].
Следует отметить, что ХЗВ даже на ранних этапах ассоциировано со снижением качества жизни (КЖ) пациентов, усиливающимся по мере прогрессирования заболевания, что, в свою очередь, приводит к снижению трудоспособности и экономическому ущербу для государства [16—18]. Среди методик, используемых для измерения КЖ у пациентов с ХЗВ, наиболее известным является опросник по качеству жизни при хронической венозной недостаточности (Chronic Venous Insufficiency Quality of Life Questionnaire, CIVIQ-20). Этот опросник валидирован во многих странах и зарекомендовал себя как чувствительный индикатор изменений в состоянии пациентов с ХЗВ [19, 20]. CIVIQ-20 включает в себя разделы, оценивающие динамику физического, психологического, социального состояния и болевых ощущений. Суммарный показатель колеблется от 0 баллов (наиболее низкое КЖ) до 100 баллов (наиболее высокое КЖ) [21]. Чувствительность опросника позволяет выявлять ухудшение клинического состояния при прогрессировании заболевания или, наоборот, фиксировать улучшение КЖ пациента в процессе его лечения [16, 19]. Кроме того, изменение КЖ может быть более чувствительным в отношении динамики клинического состояния пациента, чем изменение класса по CEAP, и следовательно, оценка КЖ потенциально более оправданна в процессе наблюдения за пациентами [22].
Широкая распространенность симптомов ХЗВ во всем мире была отмечена в крупном международном исследовании VCP (Vein Consult Program) [23]. Это эпидемиологическое исследование ХЗВ охватывало 20 стран и включало более 90 000 амбулаторных пациентов, которые обращались на консультацию к лечащему врачу по любой причине и прошли скрининг на наличие ХЗВ. Из них почти 20% имели ти-
Хронические заболевания вен
пичные субъективные симптомы ХЗВ без клинических проявлений и были отнесены к клиническому классу COS по СЕАР. Еще 21,7% пациентов были отнесены к классу С1. Наиболее частой жалобой была тяжесть в ногах, о которой сообщили 81% пациентов с клиническими проявлениями ХЗВ; о боли в ногах сообщили 70% пациентов, об отечности — 58%. Пациенты также отмечали ощущение покалывания, судороги по ночам, зуд и ощущение жжения. По мере повышения клинического класса ХЗВ ухудшалось КЖ [23]. Вместе с тем примечательным оказался тот факт, что пациенты из Бельгии и Люксембурга c классом C0S имели более низкий балл по CIVIQ, чем пациенты с классом C1. Эти данные подчеркивают необходимость более глубокого изучения класса C0S. Характерные для ХЗВ симптомы у пациентов с классом C0S, возможно, связаны с наличием хронического воспалительного процесса в микроцирку-ляторном русле [24].
Основные задачи в лечении ХЗВ — это облегчение симптомов, уменьшение видимых проявлений и признаков, улучшение КЖ пациента, а также предотвращение дальнейшего прогрессирования заболевания. В качестве базовой терапии рекомендуют изменение образа жизни (отказ от длительных статических нагрузок, снижение массы тела, специальные упражнения для активизации работы мышечной помпы голени), прием веноактивных препаратов, а также эластическую компрессию нижних конечностей [25, 26]. Инвазивные методы лечения применяют при наличии реф-люкса в магистральных подкожных венах, варикозно-расширенных их притоках или при патологии глубоких вен. Эти методы лечения включают в себя минимально ин-вазивные процедуры, такие как склероте-рапия или эндовенозная облитерация при телеангиоэктазиях и/или варикозном расширении вен, а также стентирование или эмболизация при поражении глубокой венозной системы [25, 26].
Флеботропные препараты, которые также называют веноактивными средствами, используют в лечении пациентов с ХЗВ крайне широко. Веноактивные препараты считают важным компонентом комплексного консервативного лечения ХЗВ при любых клинических вариантах, от C0S до C6 класса. Их не только назначают в дополнение к компрессионной терапии, но и используют как самостоятельное средство лечения, когда компрессионная терапия противопоказана ввиду атеросклеротического поражения артерий нижних конечностей, выраженного зуда кожных покровов или низкой толерантности к компрессии у пациентов в жаркий (летний) период [1, 26]. Эти препараты популярны в ряде стран, но при этом практически недоступны в других странах, что отражает неоднородные взгляды на их эффективность и роль в лечении патологии.
Прием веноактивных средств значительно снижает ощущение дискомфорта и уменьшает отек нижних конечностей без изменений индекса венозного наполнения, фракции выброса и доли остаточного объема [27]. Это свидетельствует о том, что до вовлечения крупных сосудов в появлении субъективных симптомов ХЗВ важную роль играют нарушения микроциркуляции. При изучении влияния флеботроп-ных препаратов на микроциркуляцию в исследованиях на животных in vivo было установлено, что эти средства уменьшают проницаемость стенки капилляров, снижают активацию лейкоцитов и их адгезию к эндотелию [28, 29].
В последней версии клинических рекомендаций Европейского общества сосудистых хирургов (European Society for Vascular Surgery, ESVS) по диагностике и лечению ХЗВ, опубликованных в 2022 г., в качестве средств медикаментозной терапии рассматриваются следующие вещества: экстракт иглицы, микронизированная очищенная флавоноидная фракция, добезилат кальция, экстракт конского каштана, гидрокси-этилрутозиды, экстракт листьев красного
Рекомендации по ведению больных
винограда, сулодексид [26]. В действующих российских клинических рекомендациях 2021 г. в отдельные группы выделяют ди-осмин, а также комбинацию гесперидин + + диосмин [30]. Среди всех вышеперечисленных препаратов в России наиболее распространены биофлавоноиды, прежде всего комбинированные препараты, содержащие гесперидин и диосмин.
Диосмин относится к химической группе флавоноидов (растительные полифенолы) — соединений, в основе которых лежит флавоновая структура. Диосмин был впервые обнаружен в 1925 г. и с тех пор используется в качестве природного средства для лечения геморроя, варикозного расширения вен нижних конечностей. Хотя механизм действия флавоноидов до конца не изучен, предположительно, повышение тонуса венозной стенки связано со способностью диосмина ингибировать фермент катехоламин-О-метилтрансферазу, ответственный за превращение норадреналина в адреналин. Таким образом, накопление норадреналина приводит к увеличению венозного тонуса, улучшению лимфатического оттока и уменьшению проницаемости капилляров [31]. Клиническим отражением этого служит уменьшение отека нижних конечностей.
Еще одним важным механизмом действия диосмина является его способность подавлять воспаление благодаря влиянию на взаимодействие моноцитов и лейкоцитов с эндотелием. Установлено, что диосмин и гесперидин угнетают активацию лейкоцитов, а также уменьшают адгезию лейкоцитов к эндотелию и снижают выработку сигнальных молекул, что, в свою очередь, препятствует повреждению микроцир-куляторного русла [32]. В исследованиях in vitro и in vivo было установлено, что за счет своих противовоспалительных и анти-оксидантных свойств диосмин также обладает эндотелиопротективным эффектом, что выражается в улучшении оксигенации тканей венозной стенки, а также в уменьшении свободнорадикального поврежде-
ния клеточных структур и снижении выработки ММР [33—35]. Из диосминсодержа-щих препаратов наиболее часто назначают комбинированный препарат, содержащий помимо диосмина другой флавоноид, гесперидин, который в ряде исследований также продемонстрировал свои противовоспалительные и антиоксидантные свойства [29, 36-42].
Гесперидин также принадлежит к фла-воновым соединениям, наибольшее его количество содержится в цитрусовых [37]. После перорального приема гесперидин гидролизуется микробными рамнозидаза-ми в тонком кишечнике и, главным образом, в толстом кишечнике в агликоновую форму (гесперетин), а затем превращается в глюкурониды в толстом кишечнике. Гес-перетин обнаруживается в плазме через 3 ч после приема внутрь в форме глюкурони-дов (87%) и сульфаглюкуронидов (13%) и достигает максимальной концентрации в период между 5 и 7 ч [38].
Основной противовоспалительный эффект гесперидина обусловлен его способностью подавлять экспрессию индуцируемой NO-синтазы (N0 — оксид азота), снижать уровень диоксида азота, выработку простагландина Е а также подавлять активность провоспалительного фермента циклооксигеназы-2 как на уровне матричной РНК, так на уровне цитокинов [39—42]. Благодаря вышеперечисленным механизмам действия гесперидин уменьшает неблагоприятную воспалительную реакцию, сопровождающую венозную недостаточность.
Одним из наиболее известных препаратов данной группы в нашей стране является двухкомпонентный препарат Венарус (АО "АЛИУМ", Россия), состоящий из 100 мг гесперидина и 900 мг диосмина. Препарат при производстве проходит 2 этапа контроля качества субстанции: выходной — на заводе производителя субстанций и входной — в лаборатории отдела контроля качества АО "АЛИУМ". Препарат Венарус продемонстрировал свою эффективность в
Хронические заболевания вен
снижении выраженности симптомов ХЗВ в ряде клинических исследований. Так, в работе Ю.М. Стойко, В.Г. Гудымовича, в которую вошло 78 пациентов не только с варикозной болезнью нижних конечностей, но также с варикотромбофлебитом, был сделан вывод, что включение препарата в комплексную терапию больных ХЗВ улучшает результаты лечения, уменьшая такие проявления, как боль и послеоперационный отек. Помимо этого на фоне терапии препаратом Венарус отмечено увеличение скоростных и объемно-скоростных показателей гемодинамики в глубоких венах нижних конечностей. У пациентов, принимавших двухкомпонентный препарат, содержащий гесперидин и диосмин, также наблюдалось улучшение показателей КЖ: повышалась социальная активность пациентов, а также улучшалось их психологическое состояние. Применение этого препарата оказывало положительное влияние на рассасывание воспалительных изменений у больных варикотромбофлебитом [43].
Исследование, проведенное В.Г. Гуды-мовичем и соавт., также показало эффективность применения Венаруса у пациентов с ХЗВ (n = 76) на протяжении всего курса лечения (3 мес) с максимальным положительным действием в первые 4 нед. На фоне приема венотоника отмечалось уменьшение ощущения тяжести в ногах, купирование судорог, а также уменьшение венозного отека. Кроме того, повышалось КЖ пациентов благодаря улучшению общего самочувствия, психологического состояния и повышению социальной активности [44]. Д.В. Роднянский, А.А. Фокин сообщали о более быстром купировании венозной экземы у пациентов, принимавших фиксированную комбинацию геспе-ридин + диосмин [45].
А.М. Зудин и соавт. использовали комбинацию гесперидин + диосмин у пациентов с впервые выявленным ТГВ. По результатам исследования, постоянный прием Венаруса в дозе 1000 мг/сут на протяжении 18 мес на 15—20% увеличивал скорость и
объем реканализации тромбированных глубоких вен, а также значимо уменьшал развитие горизонтального и вертикального венозного рефлюкса, тем самым уменьшая клинические проявления ХЗВ [46]. И.Н. Сонькин и соавт. оценивали влияние препарата на развитие посттромботической болезни (ПТБ) у пациентов с проксимальным ТГВ и отметили, что применение Венаруса в дополнение к стандартной схеме лечения ТГВ позволяло не только пролонгировать положительный эффект процедур переменной пневмокомпрессии, но также снизить тяжесть ПТБ [47].
В другом исследовании И.Н. Сонькин и соавт. разделили 110 пациентов с ПТБ на 2 группы: в основной группе (п = 51) проводили комплексное консервативное лечение с применением Венаруса, а в контрольной группе назначали только аналогичное консервативное лечение без применения венотоников [48]. Включение Венаруса в лечебную схему у больных ПТБ способствовало статистически значимому снижению выраженности не только субъективных симптомов ХЗВ (боль, ощущение тяжести, судороги, зуд, парестезии в ногах), но и объективных симптомов ПТБ (таких как претибиальный отек, гиперпигментация, покраснение кожи), тем самым улучшая КЖ пациентов. Наибольшую эффективность при лечении пациентов с ПТБ легкой и средней степени тяжести Венарус продемонстрировал через 2 мес применения [48]. Данные последующего проспективного сравнительного исследования, проведенного И.М. Игнатьевым и соавт. и включавшего 80 пациентов с ПТБ, поровну разделенных на 2 группы, подтвердили эти результаты [49]. Более того, было отмечено более быстрое заживление небольших трофических язв в группе пациентов, принимавших Венарус, что, предположительно, обусловлено эффективностью препарата на уровне микроциркуляторного русла.
Чтобы подробнее понять механизм воздействия флавоноидов на микроциркуля-торное русло, Ю.И. Гурфинкель и соавт.
Рекомендации по ведению больных
оценили изменения параметров микроциркуляции с помощью цифровой капилляроскопии ногтевого ложа пальцев кисти и стопы у 34 пациентов с ХЗВ различной степени тяжести, принимавших Венарус [50]. Были оценены показатели жесткости артерий и функции эндотелия. Наиболее выраженный положительный эффект в виде уменьшения отечного синдрома и ощущения распира-ния в конечностях наблюдался у пациентов с классом С3 по СЕАР. Кроме того, на фоне приема венотоника отмечалось улучшение функции эндотелия и увеличение скорости капиллярного кровотока [50].
Дисфункцию эндотелия считают важным механизмом развития ХЗВ. Одним из основополагающих маркеров дисфункции эндотелия является NO, дефицит которого приводит к каскаду процессов эндотели-альной дисфункции. По данным Р.Е. Калинина и соавт., прием Венаруса вызывал увеличение синтеза NO, а также снижение уровня метаболитов NO на протяжении всего периода наблюдения, что свидетельствует о наличии у него эндотелиотропного эффекта [51]. В исследовании I. Zolotukhin et al. изучали концентрацию такого ци-токина, как моноцитарный хемотаксиче-ский белок 1 (МСР-1), играющего роль в привлечении лейкоцитов к эндотелию, в плазме крови, взятой из варикозно-рас-ширенных вен. Спустя 2 мес терапии была зарегистрирована тенденция к снижению концентрации МСР-1 на фоне приема Венаруса, в то время как в контрольной группе, где фармакотерапия не использовалась, его концентрация осталась прежней [52]. Таким образом, фиксированная комбинация гесперидин + диосмин обладает положительным влиянием на функцию эндотелия и механизм молекулярно-кле-точных взаимодействий, лежащих в основе патогенеза ХЗВ.
Каждая стадия ХЗВ представляет определенные проблемы как для пациентов, так и для их лечащих врачей. На ранних стадиях лечение должно быть в первую очередь направлено на предотвращение прогрес-
сирования заболевания путем изменения образа жизни, а также использования методов консервативного лечения. По мере прогрессирования ХЗВ стандартом лечения становятся хирургические вмешательства с целью удаления или облитерации варикозно-расширенных вен. В целом, на каждой стадии ХЗВ существуют различные варианты ведения пациентов, и стратегия лечения будет зависеть не только от стадии заболевания, но и от характеристик конкретного пациента.
Веноактивные препараты, в том числе содержащие фиксированную комбинацию гесперидин + диосмин, обеспечивают терапевтическое преимущество на каждой стадии ХЗВ, уменьшая симптомы и воспаление, характерные для ХЗВ, а также снижая болевой синдром в послеоперационном периоде и способствуя более быстрому заживлению трофических язв, не только за счет комбинации действия включенных веществ, но также за счет самостоятельного противовоспалительного эффекта каждого из компонентов. Благодаря стандартизированной дозировке геспериди-на (100 мг) в составе комбинированного препарата Венарус мы, возможно, можем рассчитывать на большую стабильность самостоятельного противовоспалительного эффекта гесперидина в составе этой комбинации. В последних рекомендациях ESVS по ведению пациентов с ХЗВ фле-ботропные препараты имеют класс рекомендаций IIa с уровнем доказательности А [26]. В клинических рекомендациях Министерства здравоохранения РФ пероральные венотонизирующие препараты представлены как безопасные средства устранения симптомов ХЗВ с уровнем достоверности доказательств 1 и уровнем убедительности рекомендаций А [30]. Перспективность применения венотоников не вызывает сомнений ввиду их способности положительно влиять на микроциркуляторные процессы, а также замедлять процессы эндотели-альной дисфункции.
Хронические заболевания вен
Конфликт интересов. Статья подготовлена при поддержке АО "АЛИУМ". Компания не оказывала влияния на интерпретацию данных и подготовку текста. И.А. Золотухин сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компаний АО "АЛИУМ", Сервье, Иннотек, Доми-
нанта-Сервис. В.И. Головина сообщает о получении гонораров за лекторскую поддержку от компании Сервье.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
The Use of Diosmin Drugs in the Treatment of Chronic Venous Insufficiency V.I. Golovina and I.A. Zolotukhin
Chronic venous insufficiency (CVI) is one of the world most common diseases of peripheral blood vessels. Such CVI symptoms as the sensation of heavy legs, pain, swelling, and night cramps can impair the quality of life (QL). As the disease progresses, the QL of patients deteriorates, thus increasing the state costs for treatment and rehabilitation. Therefore, the treatment of patients with CVI at the early stages is especially important and economically efficient. Venotonic drugs are often used for treatment of symptoms and signs of CVI, starting from COS CEAP class (C — clinic, E — etiology, A — anatomy, P — pathogenesis) with no apparent clinical manifestations. Venarus is a drug containing such flavonoids as hesperidin and diosmin, shows anti-inflammatory effects, suppresses en-dothelial activation and leukocyte adhesion, as well as preserves the integrity of capillaries, which in turn promotes venous tone, ameliorates the severity of CVI symptoms, and thus improves QL. This article refers to the earlier research data and contains no experiments involving humans or animals performed by any of the authors. Key words: phlebotropic drugs, venotonics, hesperidin, diosmin, Venarus, varicose vein disease, chronic venous insufficiency, quality of life, flavonoids.
