CC BY
79
© А.В.Смирнов, В.М.Седов, Лхаахуу Од-Эрдэне, И.Г.Каюков, В.А.Добронравов, И.Ю.Панина, 2006 УДК 616.12-02:616.611:542.67
A.В. Смирное, В.М. Седое, Лхаахуу Од-Эрдэне, И.Г. Каюков,
B.А. Добронравов, И.Ю. Панина
СНИЖЕНИЕ СКОРОСТИ КЛУБОЧКОВОЙ ФИЛЬТРАЦИИ КАК НЕЗАВИСИМЫЙ ФАКТОР РИСКА СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ БОЛЕЗНИ
A.V. Smirnov, V.M. Sedov, Lhaahuu Od-Erdene, I.G. Kayukov, V.A. Dobronravov, I.Yu. Panina
REDUCTION OF THE GLOMERULAR FILTRATION RATE AS AN INDEPENDENT RISK FACTOR OF THE CARDIO-VASCULAR DISEASE
Кафедры пропедевтики внутренних болезней, факультетской хирургии, нефрологии и диализа, научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: сердечно-сосудистая болезнь, хроническая болезнь почек, скорость клубочковой фильтрации. Key words: cardiovascular disease, chronic kidney disease, glomerular filtration rate.
При всем этиологическом многообразии заболеваний сердечно-сосудистой системы наиболее значимой причиной с социальной и эпидемиологической точки зрения является атеросклероз. Как известно, клинические проявления этого патологического процесса в виде конкретных нозологических форм определяются локализацией атеросклеротических бляшек в различных сосудах и степенью окклюзии их просвета. В англо-американской литературе широко используется термин (в ед. числе! - авт.) «сердечнососудистая болезнь» (cardio-vascular disease), который в основном имеет эпидемиологическое, возможно, социальное, но не нозологическое значение. Он отражает патофизиологическую сущность самого атеросклеротического процесса вне зависимости от конкретной его локализации. Таким образом, являясь собирательным понятием, сердечно-сосудистая болезнь (ССБ) включает в себя:
• ИБС (коронарную болезнь сердца), проявляющуюся стенокардией, инфарктом миокарда, сердечной недостаточностью, внезапной смертью.
• Церебро-васкулярную патологию, включающую инсульт, транзиторную ишемическую атаку;
• Атеросклероз периферических артерий (например, синдром Лериша).
• Атеросклероз брюшного и грудного отделов аорты, ведущий к формированию аневризм.
В настоящем сообщении мы в основном будем использовать термин «сердечно-сосудистая болезнь», а там где это будет возможно приводить данные о конкретных нозологических формах.
Впервые о высокой частоте коронарного атеросклероза у больных с терминальной почечной недостаточностью, получающих лечение хроническим гемодиализом (ГД), было сообщено А. Lindner и соавт. в 1974 году [1]. На примере первой когорты больных, начавших получать лечение хроническим гемодиализом в центре Сиетла (США) в 1960 году, авторы установили, что в 60% случаев причиной смерти пациентов являются не последствия самой уремии, а летальные сердечно- сосудистые осложнения, в основе которых лежал атеросклероз коронарных артерий.
В настоящее время установлено, что у пациентов в возрасте 25-35 лет, получающих лечение хроническим гемодиализом, сердечно-сосудистая смертность в 375 раз превышает таковую в общей популяции той же возрастной группы. Существенно, что даже у пациентов 75 лет и старше она остается в 5 раз выше обычных показателей [2]. Высокий процент смертности больных на ГД от сердечно-сосудистых осложнений прослеживается не только в объединенной когорте больных, но и на примере отдельных гемодиализных центров. Так, в отделении гемодиализа С. Петербургского государственного медицинского университета в структуре смертности больных на ГД доля кар-диоваскулярной патологии достигала почти 60% (рис. 1).
Вследствие летальных сердечно-сосудистых осложнений у больных на гемодиализе общая продолжительность жизни значительно сокращена и
n=138 -> 4-10 лет -> п=48
Кахексия. Гиперкапиемия. Инфекции. Неизвестные причины
□ СН
■ ОНМК
□ ОИМ
□ Прочее
58%
Рис. 1. Основные причины смерти больных на гемодиализе (собственные данные). СН - сердечная недостаточность, ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения, ОИМ - острый инфаркт миокарда.
сравнима с таковой при злокачественных опухолях различной локализации с момента их выявления [3]. С самого начала публикации данных A. Lindner и соавт. возникла гипотеза об ускорении развития атеросклероза у больных на гемодиализе [1]. Данная гипотеза не только не отвергается в наши дни, но и находит дополнительные доказательства. Известно, что у больных на гемодиализе широко представлены так называемые нетрадиционные факторы риска ускоренного атерогенеза: окислительный и восстановительный стрессы, дислипопротеидемия, характеризующаяся высокой концентрацией наиболее атерогенных окисленных форм липопротеидов низкой плотности и липопротеида (а), гипергомоци-стеинемия, нарушения кальций-фосфорного обмена
45 40 35 30 25 20 15 10 5 0
□ 38.2
□ 5.2
' - р<0.01 ' - р<0.001
До 1982 1983-1992 1993-2002 □ Больные с ИБС, %
Рис. 2. Доля больных с ИБС к моменту начала диализа в разные годы (собственные данные).
% 100
50 0
в 32
50
100
■■
Присутствуют
Клинико-инструментальные признаки атеросклероза
Отстутствуют
Год терапии
Рис. 3. Атерогенез у больных на гемодиализе (n=76; собственные данные).
и др. [4]. Однако те факты, что более 40% больных к моменту начала терапии ГД уже имеют те или иные клинические проявления атеросклероза [5, 6] (рис. 2), а у большей части из оставшихся клини-ко- инструментальные признаки специфического сосудистого процесса начинают проявляться в первые 2 года лечения (рис. 3) говорят о том, что развитие атеросклероза, обычно требующего десятилетия, начинается задолго до формирования терминальной почечной недостаточности [6].
Подтверждением этой точки зрения могут служить данные японских исследователей, которые выполнили коронарографию 24 больным, находящимся на лечении ГД не более 1 года. Более чем у половины пациентов в анамнезе отмечалась стенокардия, а у 75% имелись электрокардиографические признаки ишемии. По результатам корона-рографии у 15 из 24 больных (63%) был выявлен значительный стеноз коронарных артерий (>75%), причем у 11 из них отмечалось поражение нескольких сосудов. Частота обнаружения атеросклероза коронарных артерий составила 73% у больных со стенокардией и почти 54% у пациентов без симптомов ИБС в анамнезе [5]. В проспективном, когорт-ном исследовании 147 больных с выраженной почечной недостаточностью, но не получающих пока лечения диализом, было установлено, что частота острых сердечно-сосудистых событий у них в 3 раза больше по сравнению с контрольной группой, у которых функция почек была в норме [7].
Т. БИо^ и соавт. [8], применив ультрасоногра-фию, оценили толщину комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий у 110 больных с почечной недостаточностью до диализа, у 345 больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, и у 302 здоровых добровольцев. Все три группы были сравнены по возрасту и полу, среди обследованных не было пациентов с сахарным диабетом. По сравнению с контрольной группой, у пациентов с почечной недостаточностью до ГД и у больных на ГД КИМ сонных артерий был достоверно увеличен. С помощью множественного регрессионного анализа было установлено, что сам факт наличия почечной недостаточности определяет увеличение КИМ в группах больных, независимо от возраста, пола, лечения ГД, уровня АД, курения, содержания а-холестерина. [9].
Результаты наших разработок, также свидетельствуют о том, что при уменьшении СКФ отчетливо увеличивается значение КИМ (рис. 4).
Результаты указанных исследований свидетельствуют о том, что развитие атеросклероза происходит задолго до начала гемодиализной терапии, а фактором ускорения атерогенеза являет-
КИМ<0,9 мм КИМ>0,9 мм
Рис. 4. Скорость клубочковой фильтрации у больных ХБП при нормальном и увеличенном комплексе интима-медиа сонных артерий. * р<0,001.
ся сама почечная недостаточность или те биохимические нарушения, которые ей сопутствуют. Это заставило исследователей в последние 5-6 лет обратиться к изучению влияния нарушения функции почек умеренной или даже легкой степени на состояние сердечно-сосудистой системы и механизмов раннего атеросклероза. В настоящем сообщении мы постараемся рассмотреть данные, которые накоплены к этому моменту, и могут свидетельствовать о влиянии нарушений функции почек умеренной или легкой степени на прогноз сердечно-сосудистых заболеваний (и их осложнений). Мы также попытаемся оценить значимость величины скорости клубочковой фильтрации (СКФ) в качестве независимого фактора риска атеросклероза в общей популяции населения.
Снижение скорости клубочковой фильтрации как фактор риска неблагоприятных исходов у лиц с изначальной сердечно-сосудистой патологией. В одном из наиболее крупных из рандомизированных и проспективных исследований Heart Outcome and Prevention Evaluation (HOPE) первоначально изучалось влияние терапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) - рамиприлом и антиоксидантом - витамином Е на частоту инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смертности у 9297 пациентов. Все люди, вошедшие в исследование, принадлежали к группе высокого риска развития сердечно-сосудистых событий [10]. Дополнительно была изучена частота первичных сердечно-сосудистых исходов (сердечно-сосудистая смертность, острый инфаркт миокарда, инсульт) в группе пациентов с уровнем сывороточного креатинина от 1,4 до 2,3 мг/дл (n=980) и у обследованных с нормальными показателями функции почек (n=8307). Такой же
анализ был проведен после расчета СКФ в группах лиц с уровнем этого параметра менее 65 мл/ мин (n=3394) и более 65 мл/мин (n=5888). Уже простое сравнение пациентов по уровню креатинина или расчетной СКФ (рСКФ) показало, что более трети больных имели начальную степень почечной недостаточности, которая оказывала существенное влияние (независимо от других факторов риска и микроальбуминурии) на первичные сердечно-сосудистые исходы. Так, сердечно-сосудистая смертность в группе обследованных с незначительно повышенным уровнем креатинина сыворотки составляла 22,2% против 15,1% (р<0,001) у лиц с нор-мокреатининемией. Частота острого инфаркта миокарда соответственно равнялась 11,% против 6,6% (р<0,001), а инсульта - 17,8%, против 10,6% (p<0,001). Эффект влияния почечной дисфункции на первичные сердечно-сосудистые исходы был независим не только от традиционных факторов риска и микроальбуминурии, но и от наличия сахарного диабета и/или артериальной гипертен-зии. Интересно отметить, что применение иАПФ (рамиприла) снижало частоту сердечно-сосудистых исходов у больных как с нормальной, так и пониженной функцией почек. W.M. McClellan и со-авт. [11] провели анализ клинико-лабораторных данных госпитализированных 552 больных с острым инфарктом миокарда (ОИМ) и 662 пациентов с застойной сердечной недостаточностью (ЗСН). Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по MDRD (Modified Diet In Renal Disease) формуле. У 51,7% больных с ОИМ и у 60,4% пациентов с ЗСН СКФ отмечалась менее 60 мл/мин/1,73м2. При низкой СКФ (<60 мл/мин/1,73м2) как у больных с ОИМ, так и у пациентов с ЗСН была выше частота повторных госпитализаций в течение месяца после выписки из госпиталя, высокий риск смерти в течение ближайшего года и высокий процент формирования терминальной почечной недостаточности, который достигал почти 50% в случаях с изначальной СКФ < 30 мл/мин/1,73м2. Известно, что частота новых случаев терминальной почечной недостаточности (ТПН) в общей популяции США составляет от 0,13 до 0,15 на 100 человек населения, по данным авторов цитируемой работы ожидаемая частота формирования ТПН у пациентов, госпитализированных по поводу ОИМ, составила бы 1,16 новых случаев на 100 больных, а при ЗСН этот показатель приблизился бы к 2 случаям на 100 пациентов в течение года после первой госпитализации. Авторы заключают, что помимо широкого распространения снижения функции почек у больных с первичной сердечнососудистой патологией она ассоциируется с боль-
Таблица 1
Состояние функции почек у больных с сердечной недостаточностью или с инфарктом миокарда, по данным международных, фармакологических исследований
Название Число обсле- Цель иссле- Среднее значение % пациентов со СКФ
исследования дованных дования СКФмл/мин/1,73 м2 менее 60мл/мин/ 1,73 м2
Больные с сердечной недостаточностью
SOLVD 6630 эналаприл 70,4 32
DIG 6800 дигоксин 61,6 46
CIBIS-2 2647 бисопролол 77,5 33
CHARM 2680 кандесартан 69 35
Больные с острым инфарктом миокарда
SAVE 2183 каптоприл 70 33
VAZIANT 14527 каптоприл 70,2 34
вальсартан
шим риском возникновения осложнений, в том числе летальных, и с более вероятным формированием терминальной почечной недостаточности, требующей начала заместительной почечной терапии.
40 50 "extent score", баллы
Рис. 5. Взаимосвязи между исходным уровнем СКФ и полуколичественной оценкой распространенности ("extent score") коронарного атеросклероза по методу D.R. Sullivan и соавт., у пациентов с ИБС. Собственные данные, 2006.
Рис. 6. Взаимосвязь между исходным уровнем СКФ (МРРР1, мл/мин) и полуколичественной оценкой тяжести повреждения коронарных артерий (к5 - баллы) по методу О.О.Оепв1п1, Собственные данные, 2006.
В плане изучения значимости функционального состояния почек в течении первичной кардиоваску-лярной патологии определенный интерес могут представлять и данные, полученные в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им. акад. И.П. Павлова. Мы исследовали взаимосвязи между тяжестью коронарного атеросклероза, оцениваемого с помощью различных полуколичественных методов обработки данных коронарангиографии и исходным уровнем СКФ, рассчитанной по краткой формуле MDRD у пациентов-мужчин с ИБС. Обнаружены значимые обратные корреляции как между уровнем рСКФ и оценкой распространенности коронарного атеросклероза («extent score» - рис. 5), так и между значениями рСКФ и одним из вариантов оценки тяжести повреждений коронарных артерий (рис. 6).
В большинстве крупных, рандомизированных исследований, посвященных в основном оценке эффективности применения различных препаратов, параллельно было отмечено, что снижение СКФ <60 мл/мин/1,73м2, являющейся определенной пороговой величиной, отмечается не менее, чем у 30-40% пациентов (табл. 1) и сопряжена с высоким риском неблагоприятных осложнений [12-14].
H.Z. Hillege и соавт. [15] при оценке различных гемодинамических и серологических факторов в качестве прогностических признаков у больных с тяжелой, но стабильной сердечной недостаточностью, неожиданно обнаружили, что наибольшей прогностической значимостью в отношении общей смертности данной категории больных является степень снижения СКФ: чем ниже СКФ, тем выше риск летального исхода. Эти авторы установили, что более низкие значения СКФ у больных с ОИМ являются предиктором развития сердечной недостаточности (исключая больных с кардиогенным шоком и острой почечной недостаточностью) [16]. Существенно, что и наши данные указывают на наличие отчетливой обратной зависимости между выраженностью СН и уровнем СКФ у пациентов с коронарным атеросклерозом (рис. 7).
Снижение скорости клубочковой фильтрации у больных, находящихся на лечении в отделении интенсивной терапии, является существенным фактором, влияющим на выживаемость пациентов [17].
86
72
70 -1-.-.-.-.-.-
0 12 3
Функциональный класс СН
Рис. 7. Взаимосвязь между уровнем СКФ и функциональным классом СН (NYHA) у пациентов с коронарным атеросклерозом.
Внутрибольничная смертность вследствие ОИМ при нормальных значениях СКФ составляла 2%, а при почечной недостаточности легкой, средней и тяжелой степени соответственно равнялась 6%, 14% и 21% [18,19].
Снижение функции почек легкой или средней степени тяжести часто выявляется у больных с эссенциальной гипертензией. При анализе результатов исследования NHANES III (National Health and Nutrition Examination Surveys), проведенного в США, начальная гиперкреатининемия (у мужчин > 1,6 мг/дл; у женщин > 1,4 мг/дл) выявлялась у 9,1% при гипертензии любых степеней и только у 1,1% лиц с нормальными цифрами АД (всего было обследовано 16589 чел). Однако, [20] при ориентировке на СКФ, что с современной точки зрения является более правильным, процент лиц с эссен-циальной гипертензией и сниженной функцией почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м2) возрастал до 14,6% [21]. В исследовании HOT (The Hypertension Optimal Treatment) были проанализированы результаты четырехлетнего наблюдения за 18790 пациентами с эссенциальной гипертензией, у большинства из которых (90%) не отмечалось клинико-инструментальных признаков атеросклеротическо-го поражения сосудов. Уровень сывороточного креатинина выше 3 мг/дл служил критерием исключения. У пациентов с начальным уровнем креатинина >1,5 мг/дл, относительный риск развития сердечно-сосудистых осложнений и общей смертности был в 2 раза выше, чем в группе больных с нормокреатининемией.
У лиц среднего и пожилого возраста наличие гиперкреатининемии (у мужчин > 1,5 мг/дл; у женщин > 1,3 мг/дл) увеличивает риск развития инсульта на 60% [22], а деменции сосудистого типа на 37% [23].
В исследовании ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to Prevent Heart Attade trial) были проанализированы данные динамического наблюдения за 42418 пациентами с артериальной гипертензией и наличием одного или более фактора риска ССБ [24]. В соответствии с рекомендациями K/DOQI в отношении классификации хронической болезни почек [25-27] по формуле MDRD рассчитывалась величина СКФ. Из общего числа лиц, взятых под наблюдение, у 15,1% рСКФ была в норме (> 90 мл/мин/1,73м2), а у 56,7% имелось нарушение функции почек легкой степени (рСКФ =60-89 мл/мин/1,73м2), у 17,2% отмечалась средняя степень нарушения функции почек (рСКФ =30-59 мл/мин/1,73м2), а у 0,6% выявлялась почечная недостаточность (рСКФ < 29 мл/мин/1,73м2). Приведенные значения рСКФ соответствовали стадиям I-V, принятой NKF классификации ХБП [2527]. Наличие в анамнезе острого инфаркта миокарда или инсульта у пациентов со II-V стадиями ХБП соответственно регистрировались в 19,2%, 23,4%, 28,7% и в 26,9% случаев. Аналогичная стратификация больных по стадиям ХБП с учетом данных анамнеза о проведенных инвазивных кардиологических пособиях (аорто-коронарное шунтирование, ко-ронароангиопластика, другие виды реваскуляриза-ции миокарда), позволило установить следующую их частоту: 9,2%, 13,6%, 17,2% и 14,4% случаев соответственно стадиям ХБП со II по V. Данное исследование позволило не только подтвердить значение СКФ в качестве фактора риска ССБ, но и обратить внимание медицинской общественности на необходимость использования расчетных формул СКФ во всех случаях ССБ и не ориентироваться только на уровень сывороточного креатинина.
R. Vanholder и соавт. [28] подвергли метаана-лизу 40 исследований, опубликованных с 1986 по 2003 год, в которых рассматривалось влияние начального нарушения функции почек, оцениваемой по уровню креатинина сыворотки крови или по величине СКФ, у лиц с доказанной ССБ на сердечнососудистые исходы. Общую базу данных составили 425 312 пациентов. В 19 из 40 работ (47,5%) за конечную точку наблюдения принимали общую смертность, а в остальных 21 (52,5%) в качестве исходов анализировались сердечно-сосудистые осложнения и смертность от них. Конкретные нозологические формы ССБ в целом были известны в 22,5% случаев. Средний возраст пациентов в объединенной базе данных составил 64 года (5577 лет), а средний срок наблюдения - 3 года (от 0,11 до 8,3 лет). Среднее значение СКФ, рассчитанной по клиренсу креатинина или по формуле MDRD и, при которых отмечалось отчетливое уве-
личение сердечно-сосудистого риска, составило 60 мл/мин/1,73м2, причем наиболее высокий уровень СКФ в качестве независимого фактора риска сердечно- сосудистых исходов у больных ССБ составил 90 мл/мин [29]. По-видимому, вследствие различий в математическом аппарате, средний уровень СКФ, рассчитанный по формуле МОЯБ, который выступал в качестве фактора риска ССБ, был несколько ниже (57 мл/мин) по сравнению со СКФ, рассчитанной по формуле Сосксгой-ваиИ; (65,5 мл/мин). Важно подчеркнуть, что снижение СКФ выступало в качестве независимого сердечно- сосудистого фактора риска, так как в 34 из 40 работ (85%) при статистической обработке результатов действие других традиционных факторов риска исключалось. Авторы, цитируемой работы, также провели дополнительный анализ данных 31 опубликованного сообщения. В эту разработку вошли 8755 пациентов, у которых отмечался по крайней мере один из факторов риска ССБ в начале наблюдения: гипертензия или диабет, сердечная недостаточность или дисфункция левого желудочка, пожилой возраст. В качестве конечных исходов в 51,6% исследований принималась смертность, а в 48,4% работ - сердечнососудистые осложнения и смертность. Средний возраст пациентов в общей базе данных составил 66 лет (от 30 до 77 лет), средний срок наблюдения - 3,9 лет (от 0,4 до 10 лет). Пороговый уровень СКФ в отношении риска сердечно-сосудистых исходов в среднем был определен, как 63,9 мл/мин. Однако в одной из работ он равнялся 90 мл/мин [30]. Большинство исследователей (28 работ или 90,3%) при статистическом анализе наблюдали независимость влияния СКФ на сердечно-сосудистые исходы от других факторов риска ССБ (табл. 2).
Снижение скорости клубочковой фильтрации как фактор риска сердечной сосудистой болезни в общей популяции населения. С целью оценки распространенности ранних нарушений функции почек в общей популяции населения в исследованиях до 2002 года, т.е. до момента создания и принятия мировым сообществом понятия и классификации ХБП [25-27], использовались уровни креатинина сыворотки крови. По результатам Framingham Heart Study распространенность гипер-креатининемии (>1,5 мг/ дл у мужчин и >1,4 мг/ дл у женщин) оценивалась как 8% у мужского населения и 8,9% у женщин [31]. По данным регистра оценки здоровья населения США, доля лиц с повышенными величинами сывороточного креатинина (>1,2 мг/ дл у мужчин и >1,4 мг/ дл у женщин) составила 9,3% у мужской и 5,6% у женской части населения. В расчет принимались также более высокие значения креатинина и случаи заболеваний почек с прогрессирующим нарастанием креа-тининемии [32]. C.A. Jones и соавт, проанализировав результаты NHANES-III (The Third National Health and Nutritional Examination Survey), показали, что у 9,7% мужчин и у 1,8% женщин уровень креатинина сыворотки крови превышал 1,5 мг/дл [33].
С учетом последних рекомендаций NKF (Национального Почечного Фонда США) по ХБП C.M. Clase и соавт. [34], повторно обратились к популя-ционному исследованию NHANES-III, как к крупнейшему в США. Оно проводилось с 1988 по 1994 годы. Авторы преследовали цель оценить распространенность хронической болезни почек в популяции населения США по скорости клубочковой фильтрации, рассчитав ее по формуле MDRD7 или по уравнению Cockcroft-Gault. Общую базу данных, пригодной для расчетов, составили сведения,
Таблица 2
Пороговый уровень СКФ в качестве фактора риска сердечно-сосудистой болезни
[R.Vanholder и соавт., 28]
Категория Число Число пациентов в Средний возраст Прогностически неблагоприят-
пациентов цитируемых объединенной базе (лет) ный в отношении сердечно-
работ данных (средний срок наблюдения) сосудистых исходов * средний уровень СКФ мл/мин
Больные с 40 425 312 (3 года; от 0,1 до 64 (от 51 до 77 лет) 60 мл/мин (МРРР=57 мл/мин;
исходной 8,3 лет) формула СосксгоЙ-ваиН: =65,5
сердечно- мл/мин)
сосудистой
патологией **
Пациенты с 31 87 505 (с 3,9 лет; от 0,4 до 66 (от 39 до 77 лет) 63,9 мл/мин
факторами риска 10,0 лет)
ССБ***
Общая популяция 14 39 441 (9,85 лет; от 5,4 до 16,1 лет) 55,5 (от 50 до 65 лет) 72,2 мл/мин
Примечания: * - Сердечно-сосудистые исходы: общая и сердечно-сосудистая смертность, сердечно-сосудистые осложнения, ** - основные нозологические формы ССБ указаны в тексте, *** - факторы риска ССБ указаны в тексте.
полученные от 13 251 респондентов. Результаты показали, что при расчете СКФ по уравнению MDRD7, 58% населения США (черных и белых) имеют СКФ< 80 мл/ мин/1,73 м2; у 13% СКФ ниже 60 мл/ мин/1,73 м2, а у 0,26% популяции значения СКФ составляют 30 мл/ мин/1,73 м2. При расчете СКФ по формуле Cockcroft-Gault те же градации СКФ были выявлены соответственно у 39, 14 и 0,81% участников исследования NHANES-III [34]. Высокая распространенность ХБП (СКФ < 60 мл/ мин/1,73 м2) отмечается также в странах Европы [35], Японии [36], а также в некоторых регионах Российской Федерации [37-40].
В недавно опубликованной работе D.Nitsch и соавт. (2006) повторно обратились к анализу базы данных крупного когортного исследования (n=9651) SAPAJDIA (The Swiss Cohort Study on Air Pollution and Jung Diseases in Adults) проведенного в Швейцарии и изначально преследующего цель определить роль загрязненной воздушной среды в возникновении легочных заболеваний. Лабораторные данные, доступные для оценки функции почек, были получены у 6317 человек [35]. Распространенность ХБП (рСКФ < 60 мл/мин/1,73 м2) значительно варьировала у мужчин (13%) и женщин (36%), особенно в возрасте 65 лет и старше. Высокая распространенность ХБП подтверждена и в результате эпидемиологического проспективного исследования в г. Хисиаме (Япония) с общим населением 7000 чел., на примере выборки с числом обследованных 2634 чел. [36].
Таким образом, можно констатировать высокую распространенность ХБП, особенно ранних ее стадий среди населения различных географических зон. Следует еще раз подчеркнуть, что речь идет о лицах среднего и даже молодого возрастов без первичной почечной патологии, распространенность ХБП среди лиц пожилого возраста закономерно оказывается еще выше. Справедливости ради необходимо отметить, что в ряде ранних исследований эти сведения не были подтверждены. Поэтому стоит подробнее рассмотреть результаты данных разработок.
Вопрос о связи нарушения функции почек в общей популяции населения с более высокой частотой ССБ и ее осложнениями впервые был изучен во Фрэмингэмском исследовании - The Framingham Heart Study [41]. В исследование было включено 6223 участников (средний возраст 54 года, 54% женщин), срок наблюдения за которыми составил 15 лет. В качестве показателя снижения функции почек был выбран уровень сывороточного креатинина: от 1,5 до 3,0 мг/дл у мужчин и от 1,4 до 3,0 мг/дл у женщин. Верхний предел концентра-
ции креатинина был обозначен для того, чтобы исключить случаи выраженной почечной недостаточности. С начала момента наблюдения у 8,7% мужчин и у 8,0% женщин отмечалось снижение функции почек. К концу 15-летнего срока наблюдения ни у мужчин, ни у женщин снижение функции почек не было связано с увеличением риска сердечно-сосудистых осложнений, однако у мужчин гиперкреатининемия ассоциировалась с увеличением риска общей смертности. Авторы данного исследования вынуждены констатировать отрицательный результат и сделать вывод о том, что увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений скорее определяется не снижением функции почек, а сопутствующими факторами риска ССБ.
К такому же выводу пришли авторы другого проспективного исследования NHANES-I (The First National Health and Nutrition Examination Survey). Базу данных составили 2352 участника, а срок наблюдения равнялся 18 годам. Так же, как и в предыдущем исследовании, в качестве показателя функции почек был избран уровень сывороточного креатинина (от 104 до 146 ммоль/л у женщин и от 122 до 177 ммоль/л у мужчин). Относительный риск общей и сердечно-сосудистой смертности хотя и определялся снижением функции почек, однако после учета других традиционных факторов риска ССБ данная связь терялась [42]. Мы специально уделили место двум вышеприведенным исследованиям, так как они являются скорее исключением из общих представлений, сформировавшихся за последние 3-5 лет в нефрологии и кардиологии. В последующем эти работы неоднократно критиковались на страницах медицинской печати и прежде всего за неадекватный, с точки зрения современных представлений, выбор показателей функционального состояния почек в виде уровня сывороточного креатинина, а не расчетной формулы скорости клубочковой фильтрации [43].
Данные поправки были учтены в исследовании NHANES-II (The Second National Health and Nutrition Examination Survey). NHANES-II представляло собой проспективное исследование большой и репрезентативной выборки генеральной популяции США, насчитывавшей 14 407 участников в возрасте от17 до 74 лет, которые проходили контрольные исследования с 1976 по 1989 годы. Ретроспективный анализ данных исследования с учетом уровня сывороточного креатинина с последующим расчетом скорости клубочковой фильтрации по формуле MDRD был проведен у 6354 субъектов. Уровни рСКФ были определены как > 90 мл/ мин/1,73 м2, от 70 до 89 мл/мин/1,73 м2 и < 70 мл/ мин/1,73 м2. В соответствии с выбранной шкалой
Таблица 3
Влияние функции почек на частоту возникновения сердечно- сосудистых событий и на общую смертность по данным объединенной базы результатов четырех проспективных, популяционных исследований (N=22634) * [по D.E. Weiner и соавт.,47]
СКФ (мл/мин/1,73 м2) 15 - 59 > 60
Сердечно-сосудистые события • % событий • число событий на 1000 человеко-лет • отношение рисков ** 30,1% (500 / 1664) 42,1 13,2% (2762 / 20970) 16,4
1,19 (95% CI; 1,07 - 1,32) p<0,001
Общая смертность • % событий • число событий на 1000 человеко-лет • отношение рисков ** 23,0% (383 / 1664) 30,8 8,1% (1693 / 20970) 9,8
1,36 (95% CI; 1,21 - 1,53) p<0,001
Примечание:*Исследования: ARIC - The Atherosclerosis risk in community study; CHS -Cardiovascular Health study; FHS - The Framingham heart study; FOS - the Framingham offspring study.** C учетом следующих ковариант: возраст, пол, артериальная гипертензия в анамнезе, диабет, систолическое АД, индекс массы тела, общий и а-холестерин, курение и употребление алкоголя на момент обследования, гипертрофия левого желудочка, уровень образования, раса. *** сердечно-сосудистые события: ОИМ, инсульт, летальная ИБС.
градации рСКФ, показатели сердечно-сосудистой смертности составили 4,6; 8,6 и 20,5 случаев на 1000 человеко-лет. После учета таких факторов, как возраст, раса, пол, уровень систолического АД, концентрация общего холестерина плазмы крови, индекс массы тела, сахарный диабет, инфаркт миокарда и инсульт в анамнезе, курение, малоподвижный образ жизни, уровень образования, относительный риск сердечно-сосудистой и общей смертности при рСКФ < 70 мл/ мин/1,73 м2 составил соответственно: 1,68 (1,33-2,13; p<0,001) и 1,51 (1,19-1,914 p<0,0010 [44]. Авторы однозначно приходят к выводу о том, что умеренное снижение скорости клубочковой фильтрации является мощным и независимым фактором риска общей и сердечно-сосудистой смертности в общей популяции населения. Учитывая то обстоятельство, что с возрастом отмечается снижение СКФ, темпы которого после 40 лет оцениваются по клиренсу кре-атинина как 0,75 мл/мин/год [45], а по формуле MDRD и Cockcroft-Gault, соответственно 0,6 и 1 мл/мин/год [34], представляло интерес оценить значение снижения СКФ как независимого фактора риска ССБ у лиц пожилого возраста. В исследование CHS (The Cardiovascular Health Study) было включено 5888 лиц в возрасте 65 лет и старше, по данным, полученным из четырех крупных клинических центров США [46]. Частота клинически явных сердечно-сосудистых осложнений (осложнения ИБС, инсульт) составили 20% у лиц со СКФ >60 мл/ мин/1,73 м2, 25% при СКФ от 40 до 59 мл/ мин/1,73 м2 и более 30% у пациентов ссо СКФ менее 40 мл/ мин/1,73 м2 (p<0,001 для линейного тренда). Такая же связь снижения СКФ была обнаружена и при субклинических проявлениях ССБ. К
последним были отнесены увеличение толщины комплекса интима-медиа, гипертрофия левого желудочка, снижение функции выброса левого желудочка. Связь низких значений СКФ с сердечно-сосудистыми проявлениями носили независимый от других факторов риска характер.
D.E. Weiner и со-авт. объединили данные четырех крупных популяционных исследований, проведенных в США. Общая база данных включала 22634 субъекта. Скорость клубочковой фильтрации рассчитывали по формуле MDRD, анализировались такие сердечно-сосудистые события, как острый инфаркт миокарда, инсульт, летальный исход, вследствие ИБС или ее осложнений. Основные результаты исследования представлены в табл. 3. Относительный риск как сердечно-сосудистых событий (1,19; 95% CI: 1,07- 1,32; p<0,001), так и общая смертность (1,36; 95% CI: 1,21- 1,53; p<0,001) были отчетливо выше у лиц со СКФ < 60 мл/ мин/ 1,73 м2. Предикторное значение низкой СКФ в отношении ССБ не зависело от действия других традиционных факторов риска (табл. 3) [47].
Большинство популяционных исследований, преследовавших цель выяснения связи снижения СКФ с ССБ и ее осложнениями, были выполнены в США, где существенным фактором могли быть различия в частоте сердечно-сосудистых и почечных заболеваний у негроидной и белой расы [34]. В связи с этим заслуживают внимания исследования, выполненные в других регионах мира с населением, различающимся по социально-культурному уровню распространенности патологии сердечно-сосудистой системы и почек, что в конечном итоге важно для вынесения суждений о всеобщей закономерности, существующей между снижением СКФ и ССБ.
В Европе наиболее крупное исследование было выполнено в голландском городе Хоорн (The Hoorn Study) [48]. По дизайну это было проспективное, популяционное, когортное исследование, которое первоначально было ориентировано на изучение распространенности нарушения толерантности к глюкозе и других факторов риска ССБ у постоян-
ных жителей белой расы. Обследован 631 участник в возрасте 50-75 лет, средний срок наблюдения составил 10,2 лет, функцию почек оценивали по формулам Cockcroft-Gault и MDRD в описании A.S. Levey и соавт. (1999) с включением в расчеты значений альбумина сыворотки крови [49]. Уровень СКФ, определенный по формуле MDRD в модификации A.S. Levey и соавт. [49], варьировал от 16,8 до 116,9 мл/мин/1,73 м2. В этом интервале значений показателя на каждое уменьшение СКФ на 5 мл/ мин/1,73 м2 риск сердечно- сосудистой смертности возрастал на 26%. В итоге уменьшение рСКФ с 90 до 60 мл/ мин/1,73 м2 риск сердечнососудистой смертности увеличивался в 4 раза (!). Связь снижения СКФ с исходами ССБ была независима от наличия артериальной гипертензии или сахарного диабета, указаний в анамнезе на предшествующую ССБ, липидного профиля, уровня го-моцистеина плазмы крови, маркеров эндотелиаль-ной дисфункции или воспаления.
При ретроспективном анализе данных популя-ционного исследования, проведенного в Великобритании (n=7690; возраст от 40 до 59 лет) в течение 15 лет, оказалось, что лица с исходным значением кре-атинина сыворотки крови более 1,3 мг/дл имели риск возникновения инсульта на 60% выше, чем участники исследования с нормокреатининемией. При значении уровня креатинина более 1,6 мг/дл риск сердечно-сосудистой и общей смертности и частота сердечно- сосудистых ишемических осложнений возрастала на 20% [22]. К сожалению, в цитируемой работе значения СКФ не рассчитывались.
В японском исследовании (The Hisagama Study), включившем 2634 участника в возрасте 40 лет и старше и продолжавшимся 12 лет, была установлена четкая связь снижения р-СКФ с частотой ИБС у мужчин и с частотой ишемического инсульта у женщин [36].
R. Vanholder и соавт. [28} провели метаанализ данных, опубликованных с 1980 по 2003 годы 14 работ, в которых были обследованы лица без предшествующей ССБ. Общую базу данных составили 39 441 человек, средний возраст равнялся 55,5 годам (50-65 лет), а срок наблюдения колебался от 5,4 до 16,1 лет (в среднем - 9,85 лет). Среднее значение р-СКФ, при котором статистически достоверно возрастал риск сердечно-сосудистых осложнений и смертности, составило 72,2 мл/ мин/1,73 м2 . В большей части работ (71,4%, или 10 работ) был установлен независимый характер предиктор-ного значения снижения СКФ от других традиционных факторов риска. Авторы также подвергли анализу общую базу данных всех 85 опубликованных исследований, включавшую 552 258 субъек-
тов без учета наличия или отсутствия к началу исследования сердечно-сосудистой патологии или других факторов риска ССБ. Следует подчеркнуть, что из 85 исследований только в 3-х не было найдено связи между снижением СКФ и риском возникновения сердечно-сосудистой патологии. Одним из наиболее важных выводов является тот факт, что риск сердечно-сосудистой смертности и осложнений достоверно возрастает уже при умеренном снижении СКФ вне зависимости от метода ее расчета. При анализе 14 работ значение критического (для сердечно-сосудистого прогноза) уровня снижения СКФ было установлено в 75 мл/ мин/1,73 м2.
Есть все основания полагать, что независимый характер связи между снижением СКФ и риском ССБ носит глобальный и универсальный характер и свойственен не только популяции США, Европы, Японии, как это было указано выше. Он отмечается и в других регионах мира и в частности в Китае [50], Новой Зеландии [51], Израиле [52]. Использование более надежных лабораторных методов оценки СКФ свидетельствует о том, что как только этот показатель начинает снижаться появляется линейная зависимость между степенью ее падения и сердечно-сосудистой и общей смертностью [53]. Больные со сниженной СКФ имеют больший риск умереть от сердечно-сосудистых осложнений [54,55], чем дожить до развития терминальной почечной недостаточности и перейти на заместительную почечную терапию [56]. Вполне понятно, что данные обстоятельства заставляют более активно осуществлять меры кардио- и ре-нопротекции. Доказано, что замедление темпов снижения СКФ хотя бы на 10% сопровождается значительным медицинским и экономическим эффектами [57]. Однако любые превентивные мероприятия возможны только тогда, когда имеется единый подход к идентификации патологического процесса и к стратификации больных, в данном случае пациентов со снижением СКФ. Надо сказать, что до 2002 года такого единого подхода не существовало, хотя фактов, свидетельствующих о значении снижения функции почек в увеличении риска ССБ, к тому времени было накоплено достаточно. В наиболее ранних работах исследователи ориентировались, как правило, на уровень сывороточного креатинина и очень часто приходили к различным выводам. Достаточно вспомнить крупные эпидемиологические исследования во Фрэмингеме [41] и американское популяционное исследование NHANES-I [42], результаты которых приводились выше в данном обзоре.
Ситуация существенным образом изменилась, когда в 2002 году национальным почечным фон-
дом США с целью идентификации и стратификации больных с нарушениями функции почек была предложена классификация хронической болезни почек, в основу которой была положена градация степеней снижения расчетной СКФ. Авторы настоящего обзора впервые в отечественной литературе обратили внимание на важное теоретическое и практическое значение данной классификации [26]. Возвращаясь еще раз к данному вопросу, следует подчеркнуть следующее. Увеличение концентрации креатинина сыворотки крови, как правило, свидетельствует уже о далеко зашедшем процессе поражения почечной паренхимы (гибели нефронов). Установлено, что у пациентов с очень умеренным снижением СКФ до 30-50 мл/мин, особенно у лиц пожилого возраста, уровень креатинина крови может оставаться в нормальных пределах [58]. В уже приводившемся выше исследовании японские авторы, установив связь между снижением СКФ и повышенным риском ССБ и ее осложнений, перепроверили свои данные, пересчитав их на уровень сывороточного креатинина, и не смогли подтвердить наличие ранее найденной зависимости [36]. Отдавая предпочтение СКФ в качестве меры оценки функционального состояния почек и осознавая эпидемиологическое значение ее снижения в качестве независимого фактора риска ССБ, следует понимать, что в отношении суждения о системе поражения почечной паренхимы данный показатель также не идеален. Вследствие гибели нефронов в оставшихся клубочках развивается гиперфильтрация, а поэтому значения суммарной СКФ долгое время остаются нормальными, даже если для ее оценки используются такие методы, как клиренс инулина, который относится к «золотому стандарту» определения СКФ [59]. Очевидно, именно поэтому в некоторых эпидемиологических исследованиях пороговое значение СКФ, при котором отмечалось возрастание риска ССБ, оказалось равным 90 мл/ мин/1,73 м2 [28]. Национальный комитет по артериальной гипертензии США рекомендует на сегодняшний день признать критическим уровнем снижения СКФ в качестве независимого фактора риска ССБ 60 мл/ мин/1,73 м2 [60]. Так или иначе уменьшение величины СКФ отчетливо ассоциируется с нарастанием вероятности развития кардио-васкулярной патологии, что должно приниматься во внимание как кардиологами, так и нефрологами.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Lindner A, Charra B, Sherrard DJ. Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis. N Engl J Med 1974; 290: 697-701
2. Foley RN, Parfrey PS, Sarnak MJ. Epidemiology of cardiovascular disease in chronic renal disease. J Am Soc Nephrol 1998; 9: S16-S23
3. Dhingra H, Zaski ME. Outcomes research in dialysis. Semin Nephrol 2003; 23: 295-305
4. Cheung AK, Sarnak MJ, Jan G et al. Atherosclerotic cardiovascular disease in chronic hemodialysis patients. Kidney Int 2000; 58: 353-362
5. Joki N, Hase H, Nakamura R, Jamaguchi T. Onset of coronary artery disease prior to initiation of hemodialysis in patients with end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 718-723
6. Смирнов АВ, Козлов ВВ. Клинические проявления атеросклероза у больных на гемодиализе. Нефрология 1998; 2(2): 68-77
7. Jungers P, Massy Z, Khoa T et al. Incidence and risk factors of atherosclerotic cardiovascular accidents in predialysis chronic renal failure patients: a prospective study. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2597-2602
8. Shoji T, Emoto M, Tabata T et al. Advanced atherosclerosis in predialysis patients with chronic renal failure. Kidney Int 2002; 61: 2187-2192
9. Руденко ТЕ, Кутырина ИМ, Кушнир ВВ, Швецов МЮ. Факторы, влияющие на состояние комплекса интима-медиа сонных и бедренных артерий в начальных стадиях хронической почечной недостаточности. Тер арх 2005; (6): 46-50
10. Mann JFE, Gerstein HC, Pogue J et al. Renal insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial. Ann Int Med 2001; 134: 629-636
11. McClellan WM, Langston RD, Presley R. Medicare patients with cardiovascular disease have a high prevalence of chronic kidney disease and a high rate of progression to endstage renal disease. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1912-1919
12. Al-Ahmat A, Hand WM, Maanjuna G et al. Reduced kidney function and anemia as risk factors for mortality in patients with left ventricular dysfunction. J Am Col Cardiol 2001; 38: 955-962
13. Shlipak MG, Smith GZ, Rathore SS et al. Renal function, digoxin therapy, and heart failure outcomes: Evidence from the digoxin intervention group trial. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 2195-2203
14. Anavekar NS, McMurray JJ, Velazguez EJ et al. Relation between renal dysfunction and cardiovascular outcomes after myocardial infarction. N Engl J Med 2004; 351:1285-1295
15. Hillege HZ, Girbes AR, de Kam PF et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure. Circulation 2000; 102: 203-210
16. Hillege HZ, van Gilst WH, van Veldhuisen DJ et al. Accelerated decline and prognostic impact of renal function after myocardial infarction and the benefits of AGE inhibition: the CATS randomized trial. Eur Heart J 2003; 24: 412-420
17. McCullough PA, Soman SS, Shah SS et al. Risks associated with renal dysfunction in patients in the coronary care unit. J Am Col Cardiol 2000; 36: 679-684
18. Shlipak M, Heidenreich PA, Noguchi H et al. Association of renal insufficiency with treatment and outcomes after myocardial infarction in elderly patients. Ann Intern Med 2002; 137: 555-562
19. Wright SR, Reeder GS, Herzog CH et al. Acute myocardial infarction and renal dysfunction: a high risk combination. Ann Intern Med 2002; 137: 563-570
20. Jones CA. Hypertension and renal dysfunction: NHANES III. J Am Soc Nephrol 2003; 14: S71-S75
21. Segura J, Campo C, Gil P et al. Development of chronic kidney disease and cardiovascular prognosis in essential hypertensive patients. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1616-1622
22. Wannamethee SG, Shaper AG, Perry IJ. Serum creatinine concentration and risk of cardiovascular disease: A possible marker of increased risk for stroke. Stroke 1997; 28: 557-563
23. Seliger SZ, Siscovick DS, Stehman-Breen CO et al. Moderate renal impairment and risk of dementia among older adults: the cardiovascular health cognition study. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1904-1911
24. Rahman M, Brown CD, Coresh J et al. The prevalence of reduced glomerular filtration rate in older hypertensive patients and its association with cardiovascular disease: a report from the antihypertensive and lipid-lowering treatment to patients heart attack trial. Arch Intern Med 2004; 164: 969-976
25. National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 [Suppl 1]: S1-S266
26. Смирнов АВ, Есаян АМ, Каюков ИГ. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений. Нефрология 2002; 6(4): 11-17
27. Смирнов АВ, Каюков ИГ, Есаян АМ, Добронравов ВА, Кучер АГ, Тугушева ФА. Превентивный подход в современной нефрологии. Нефрология 2004; 8(3): 7-14
28. Vanholder R, Massy Z, Argiles A et al. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: 1048-1056
29. Reddan DN, Szczech LA, Tuttb RH. Chronic kidney disease, mortality and treatment strategies among patients with clinically significant coronary artery disease. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2373-2380
30. Manjunath G, Tighiouart H, Coresh et al. Level of kidney function as a risk factor for cardiovascular outcomes in the elderly. Kidney Int 2003; 63: 1121-1129
31. Culleton BF, Larson MG, Evans JC et al. Prevalence and correlates of elevated serum creatinine levels: the framingham heart study. Arch Intern Med 1999; 159: 1785-1790
32. Nissenson AR, Pereira BJ, Colling AJ, Steinberg EP. Prevalence and characteristics of individuals with chronic kidney disease in a large health maintenance organization. Am J Kidney Dis 2001; 37: 1177-1183
33. Jones CA, McQuillan GM, Kusek JW et al. Serum creatinine levels in the US population: Third National Health and Nutrition Examination Survey. Am J Kidney Dis 1998; 32: 992-999
34. Clase CM, Garg AX, Kiberd BA. Prevalence of low glomerular filtration rate in nondiabetic Americans: Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES-III). J Am Soc Nephrol 2002; 13: 1338-1349
35. Nitsch D, Dietrich DF, von Eckardstein A et al. Prevalence of renal impairment and its association with cardiovascular risk factors in a general population: results of the Swiss SAPAZDIA study. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 935-944
36. Ninomija T, Kiyohara J, Kubo M et al. Chronic kidney disease and cardiovascular disease in a general Japanese population: The Hisayama study. Kidney Int 2005; 68: 228-236
37. Добронравов ВА, Смирнов АВ, Драгунов СВ и др. Эпидемиология хронической болезни почек в Вологодской области. Нефрология 2004; 8(1): 36-41
38. Добронравов ВА, Смирнов АВ, Драгунов СВ и др. Эпидемиология хронической почечной недостаточности в Северо-Западном регионе России: на пути к созданию регистра хронической почечной болезни. Тер арх 2004; 76(9): 57-61
39. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Бодур-Ооржак АШ и др. Эпидемиология и факторы риска хронических болезней почек: региональный уровень общей проблемы. Тер арх 2005; (6): 20-27
40. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Бодур-Ооржак АШ и др. Распространенность и заболеваемость поздними стадиями хронической болезни почек в Республике Тыва. Нефрология 9(4): 25-29
41. Culleton BF, Larson MG, Wilson PWF et al. Cardiovascular disease and mortality in a community based
cohort with mild renal insufficiency. Kidney Int 1999; 56: 22142219
42. Garg AX, ClaarkWF, Haynes B, House AA. Moderate renal insufficiency and the risk of cardiovascular mortality: results from the NHANES-I. Kidney Int 2002; 61: 1486-1494
43. Wali RK, Henrich WL. Chronic kidney disease: a risk factor for cardiovascular disease. Cardiol Clin 2005; 23, 3: 343362
44. Munter P, He J, Hamm L, Loria C, Whelton PK. Renal insufficiency and subsequent dealt resulting from cardiovascular disease in the United States. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 745-753
45. Anderson S, Brenner BM. Effects of aging on the renal glomerulus. Am J Med 1983; 80: 435-442
46. Shlipak MG, Fried LF, Crump C et al. Cardiovascular disease risk status in elderly persons with renal insufficiency. Kidney Int 2002; 62(3):997-1004
47. Weiner DE, Tighionart H, Amin MG et al. Chronic kidney disease as a risk factor for cardiovascular disease and all-cause mortality: a pooled analysis of community-based studies. J Am Soc Nephrol 2004; 15: 1307-1315
48. Henry RMA, Kostense PJ, Bos G et al. Mild renal insufficiency is associated with increased cardiovascular mortality: the horn study. Kidney Int 2002; 62: 1402-1407
49. Levey AS, Bosch JP, Lewis JB et al. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999; 130: 461-470
50. Wang JG, Staessen JA, Fagard RH et al. Prognostic significance of serum creatinine and uric acid in older Chinese patients with isolated systolic hypertension. Hypertension 2001; 37: 1069-1074
51. Friedman PJ. Serum creatinine: an independent predictor of survival after stroke. Intern Med 1991; 229: 175179
52. Bursztyn M, Ginsberg G, Spilberg O et al. Mortality in the Jerusalem 70-year-olds longitudinal study: does nifedipine have a role? Geriatr Nephrol Urol 1999; 9:5-10
53. Shlipak MG, Sarnak MJ, Katz R et al. Cystatin C and the risk of death and cardiovascular events among elderly persons. N Engl J Med 2005; 352: 2049-2060
54. Go AS, Chertow GM, Fan D et al. Chronic kidney disease and the risks of death, cardiovascular events, and hospitalization. N Engl J Med 2004; 351:1296-1305
55. Shlipak MG, Fried LF, Cushman M et al. Cardiovascular mortality risk in chronic kidney disease: comparison of traditional and novel risk factors. JAMA 2005; 293:1737-1745
56. White SZ, Cass A, Atkins RG, Chadban SJ. Chronic kidney disease in the general population. Adv Chronic Kidney Dis 2005; 12: 5-13
57. Trivedi HS, Pang MMH, Campbell A, Saab P. Slowing the progression of chronic renal failure: economic benefits and patients perspectives. Am J Kidney Dis 2002; 39:721-729
58. Duncan L, Heathcote J, Djurdjev O, Levin A. Screening for renal disease using serum creatinine: who are we missing? Nephrol Dial Transplant 2001; 16: 1042-1046
59. Amann K, Ritz C, Adameza KM, Ritz E. Why is coronary heart disease of uraemic patients so frequent and so devastating? Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 631-640
60. Chobanian A, Bakris GL, Black HR et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC-7 Report. JAMA 2003; 289: 2560-2572
Поступила в редакцию 18.09.2006 г.
