CC BY
65
© А.В.Смирнов, И.Г.Каюков, В.А.Добронравов, 2008 УДК 616.61-036.12-08-084
A.B. Смирнов, И.Г. Каюков, В.А. Добронравов
КОНЦЕПЦИЯ ФАКТОРОВ РИСКА В НЕФРОЛОГИИ: ВОПРОСЫ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
A.V. Smirnov, I.G. Kayukov, V.A. Dobronravov
CONCEPTION OF RISK FACTORS IN NEPHROLOGY: QUESTIONS OF PROPHYLAXIS AND TREATMENT OF CHRONIC KIDNEY DISEASE
Кафедра пропедевтики внутренних болезней, Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П. Павлова, Россия
Ключевые слова: хроническая болезнь почек, факторы риска, профилактика, лечение. Key words: chronic kidney disease, risk factors, prophylaxis, treatment.
Долгое время вопросы профилактики в нефрологии рассматривались в рамках борьбы с инфекционными и токсическими агентами, а рекомендации ограничивались соблюдением правил здорового образа жизни. Данная ситуация объяснялась тем, что в нефрологии, в отличие от кардиологии, отсутствовал единый патофизиологический подход на основе общности механизмов при различных нозологических формах заболевания. Не были установлены и стратифицированы факторы риска, а, следовательно, невозможно было разрабатывать конкретные меры профилактики. На современном уровне развития медицины первичная и вторичная профилактика заболеваний должна предусматривать:
• Патофизиологический подход на основе общности механизмов при различных нозологических формах заболевания.
• Выделение факторов риска на основании по-пуляционных и рандомизированных исследований.
• Стратификацию факторов риска возникновения и прогрессирования заболеваний.
• Мероприятия по ликвидации или коррекции факторов риска.
К концу XX века, когда было установлено, что механизмы прогрессирования различных по этиологии и патогенезу нефропатий идентичны, а меры профилактики могут заключаться в замедлении темпов прогрессирования почечной недостаточности [1-11], возник вопрос о создании единой концептуальной модели патофизиологического состояния, которая в равной мере могла бы отражать единые подходы к профилактике при разных не-фропатиях.
Так возникло представление о хронической болезни почек, которая включала в себя понятия повреждения почечной паренхимы, степень снижения СКФ и, непосредственно, саму почечную недостаточность [12].
Под ХБП стали понимать «наличие повреждения почек или снижение уровня функции почек в течение трех и более месяцев, независимо от диагноза» [12]. Таким образом, термин ХБП был введен, как наднозологическое понятие, отражающее функциональные резервы органа.
В зависимости от градаций уровня СКФ было выделено пять стадий ХБП, при этом только последнюю, при которой СКФ составляет менее 15 мл/ мин, а больному требуется ЗПТ, стали именовать почечной недостаточностью [12].
С введением понятия «хронической болезни почек» и разработкой ее единой концептуальной модели, нефрологи обрели инструмент, с помощью которого они теперь могли осуществлять единый патофизиологический подход к разным нозологическим формам нефропатий на основе общности механизмов их прогрессирования. Второй, необходимой задачей превентивного направления в нефрологии, явилось выделение и стратификация факторов риска (ФР). Напомним, что под факторами риска понимают ряд факторов внешней и внутренней среды, которые:
• Ассоциированы с большой частотой возникновения заболеваний, по данным одномоментных популяционных исследований.
• Увеличивают риск развития заболевания, по данным проспективных популяционных исследований.
Таблица 1
Классификация и характеристика факторов риска ХБП [14]
Типы Определение Описание
Факторы, повышающие восприимчивость Увеличение восприимчивости почечной паренхимы к повреждению Пожилой возраст, семейный анамнез по ХБП, 1 массы почечной паренхимы; низкий вес при рождении; расовые и этнические отличия; низкий уровень исходного образования
Факторы инициации Вызывают непосредственное повреждение почечной паренхимы Диабет; высокое АД; аутоиммунные болезни; системные инфекции; инфекции мочевого тракта; мочевые камни; обструкция нижних МВП; лекарственная токсичность; наследственные болезни
Факторы прогресси-рования Способствуют дальнейшему повреждению почечной паренхимы, после его возникновенияи ускоряют снижение почечной функции Высокий уровень протеинурии; высокое АД; плохой контроль уровня гликемии при СД; возможно дислипидемия, курение
Факторы терминальной почечной недостаточности Увеличение сопутствующей заболева-емостии смертности при почечной недостаточности Низкая доза диализа (К1/У); временный сосудистый доступ; низкий уровень альбумина; высокий уровень фосфора; позднее обращение
• Их устранение или коррекция способствуют снижению риска развития заболевания или предупреждению обострений [13].
В концептуальной модели «хронической болезни почек» выделяют следующие группы ФР. Во-первых, ФР, повышающие восприимчивость почечной паренхимы к повреждающим агентам. Во-вто-
Факторы развития ХБП
Таблица 2
Немодифицируемые
Пожилой возраст Мужской пол
Исходно низкое число нефронов (низкая масса тела при рождении) Расовые и этнические особенности Наследственные факторы (в том числе семейный анамнез по ХБП)
Модифицируемые
Диабет
Артериальная гипертензия
Аутоиммунные болезни
Системные инфекции
Инфекции и конкременты мочевых путей
Обструкция нижних мочевых путей
Лекарственная токсичность
Высокое потребление белка
Дислипопротидемия
Табакокурение
Ожирение/метаболический синдром
Гипергомоцистеинемия
Беременность
Факторы прогрессирования ХБП
Немодифицируемые Модифицируемые
Пожилой возраст Персистирующая активность основного патологи-
Мужской пол ческого процесса
Исходно низкое число нефро- Высокие уровни
нов (низкая масса тела при -системного АД
рождении) -протеинурии
Расовые и этнические особен- Плохой метаболический контроль СД
ности Ожирение/метаболический синдром
Дислипопротеидемия
Табакокурение
Анемия
Метаболический ацидоз
Беременность
Нарушения кальций-фосфорного обмена (гипер-
паратиреоз)
рых, ФР инициации, повреждения почечной ткани. Затем, ФР прогрессирования почечного повреждения и, наконец, ФР ТПН, которые имеют значение для профилактики сердечно-сосудистых и других осложнений у больных, получающих ЗПТ [14] (табл. 1).
Однако столь подробное деление представляется спорным. Например, принадлежность к африканской расе, безусловно, будет фактором повышения восприимчивости почечной паренхимы к повреждению, но и прогрессировать у таких пациентов ХБП тоже будет быстрее. Еще труднее провести грань между факторами инициации и прогресси-рования ХБП (артериальная гипертензия, диабет - см. табл. 1). По нашему мнению, в рассматриваемой классификации не акцентировано такое важное свойство факторов риска, как их модифицируемость или немодифицируемость. Наконец, учтены далеко не все известные на сегодняшний день факторы риска.
С практической точки зрения нам представляется более рациональным говорить о ФР развития и прогрессирования ХБП, подразделяя их на немодифици-руемые и потенциально модифицируемые (табл. 2, 3), хотя отдифференцировать многие факторы развития от факторов прогрессирования невозможно.
Таблица 3
Большинство из традиционных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний одновременно являются и факторами риска ХБП
Рис. 1. Традиционные факторы риска ССБ и ХБП.
Более того, в настоящее время можно считать доказанным, что большинство из традиционных ФР сердечно-сосудистых заболеваний одновременно являются и ФР ХБП. К ним относятся: артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипопроте-идемия, анемия, метаболический синдром, возраст, мужской пол и др. (рис. 1).
С другой стороны, в ходе эволюции ХБП и снижения СКФ, в организме больного формируется целый ряд биохимических сдвигов, которые практически полностью совпадают с так называемыми, неклассическими или нетрадиционными ФР сердечно- сосудистых заболеваний (рис. 2).
Единство патофизиологических взаимоотношений почечной и сердечно-сосудистой патологий, выстраивающихся по закону с/гси/ш чШозж, позволило нам в 2005 году создать новую патогенетическую концепцию, названную нами кардио-ре-нальный континуум [15] (рис. 3). Данная концепция не только расширяет и углубляет понятие ХБП, но и обращает внимание врачей на тот факт, что почка не просто «орган-мишень» при сердечно-сосудистой патологии, как это было принято считать ранее (концепция сердечно-сосудистого континуума), а орган, активно включающийся в цепь патогенетических событий (атерогенез, ремоделирова-
Биохимические сдвиги в организме, ассоциирующиеся со снижением СКФ Нетрадиционные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний
• Микроальбуминурия • Хронический воспалительный стресс • Хронический окислительный стресс • Мелкие ЛНП ЛП(а) • Гипергомоцистеинемия • Гиперурикемия • Микроальбуминурия • Т СРБ • о-ЛНП • Мелкие ЛНП ЛП(а) • Гипергомоцистеинемия • Гиперурикемия?
Рис. 2. Некоторые «нетрадиционные» факторы риска ССБ и ХБП.
ние и др.). Такое включение происходит за счет биохимических сдвигов в организме, обусловленных нарушением неэкскреторных функций почек, которые ассоциируются с нетрадиционными факторами риска развития сердечно-сосудистой патологии (см. рис. 2). Важно подчеркнуть, что, рассматривая кардио-ренальный континуум, речь следует вести не об изменениях сердечно-сосудистой системы у больных с терминальной почечной недостаточностью (кардио-ренальный синдром) или об особенностях течения и прогнозе кардиоваску-лярных болезней у пациентов с «умеренной» или «начальной» степенью снижения функции почек. При градации СКФ от 90 до 45 мл/мин выделительная функция почек может сохраниться достаточной, а уровни азотистых метаболитов (креати-нин, мочевина) в плазме крови остаются практически нормальными. Однако в таких ситуациях уже наблюдается нарастание частоты сердечно-сосудистых осложнений, общей и кардиоваскулярной смертности. Например, в общей популяции населения в возрасте 45-74 лет снижение СКФ ниже 60 мл/мин выступало в качестве независимого фактора риска острого инфаркта миокарда (ОИМ), общей и сердечно-сосудистой летальности [16]. По данным другого анализа, включавшего около 500000 человек, нижний порог снижения СКФ, при котором отмечался рост относительного риска сердечно-сосудистой смертности равнялся 75 мл/мин/ 1,73 м2 [17]. Кроме того, у людей старше 55 лет с исходным уровнем СКФ менее 60 мл/мин риск развития ИБС и ее осложнений, в том числе фатальных, превышал риск формирования ТПН [18]. При этом люди с расчетной СКФ (рСКФ) < 53 мл/мин имели риск появления ИБС на 32% выше, чем индивидуумы с рСКФ > 103 мл/мин/1,73 м2. Иначе говоря, пожилые люди со сниженной СКФ скорее погибнут от сердеяно-сосудистых осложнений, чем доживут до начала ЗПТ.
ССБ - сердечно-сосудистая болезнь ХБП - хроническая болезнь почек
Рис. 3. Кардио-ренальный континуум.
Основные цели, составляющие стратегию превентивной нефрологии, могут быть сформулированы следующим образом. Во-первых, это скрининг ФР и самой ХБП. Во-вторых, это мероприятия по кардио- и ренопротекции. И, наконец, в-третьих, это ранняя коррекция метаболических нарушений почечной недостаточности у пациентов, получающих ЗПТ с целью снижения кардиолетальности и повышение качества жизни.
Американская Ассоциация Сердца и Почек и Совет по Сердечно-Сосудистым Заболеваниям США недавно опубликовали следующие рекомендации по скринингу ХБП у пациентов с сердечнососудистыми заболеваниями или при наличии их факторов риска [19].
Класс I
1. Для оценки СКФ у взрослых пациентов с сердечно-сосудистой патологией должны использоваться уравнения МОКО. рСКФ<60 мл/мин/1,73м2 следует считать ненормальной (уровень доказательности В).
Класс II
1. С целью обнаружения повреждения почек следует использовать соотношение альбумин/кре-атинин в разовой порции мочи. Патологическим следует считать отношение >30 мг/г (уровень доказательности В).
2. Все взрослые пациенты с сердечно-сосудистой патологией должны подвергаться скринингу ХБП с определением рСКФ и отношения альбу-мин/креатинин (уровень доказательности С).
Приведенные выше рекомендации, на наш взгляд, нуждаются в определенных комментариях. Как мы уже отмечали ранее [20], в последнее время получено немало доказательств того, что уровень экскреции альбумина с мочой ниже общепринятых критериев МАУ («lowgrade МА») также ассоциируется с нарастанием риска развития кардиоваскулярных заболеваний и сопровождается повышением уровня общей смертности даже у практически здоровых людей [21-24]. В связи с чем, по-видимому, целесообразно считать нижним порогом МАУ 15 мг/сут (15 мг альбумина/г креатини-на), а не 30 мг/сут (30 мг/г), как предлагалось ранее [20].
В любом случае следует помнить о тех категориях людей, которые должны подвергаться скринингу на микроальбуминурию:
• Диабет
• Гипертензия
• Семейный анамнез ХБП
• Сердечно-сосудистая патология
• Семейный анамнез по сердечно-сосудистой патологии
• Ожирение
• Метаболический синдром
То, что уровень рСКФ<60 мл/мин/1,73м2 следует считать ненормальным, в настоящее время сомнений не вызывает. Однако стоит напомнить о результатах работ, которые мы цитировали выше, и которые свидетельствуют о том что меньшие степени снижения СКФ, например, менее 74-75 мл/ мин/1,73м2, также ассоциируются с ухудшением сердечно-сосудистого прогноза [17].
Как уже отмечалось выше, для целей профилактики очень важно разделить все ФР ХБП на две группы: немодифицируемые и потенциально модифицируемые. В практической работе, не имея возможности повлиять каким-нибудь образом на немодифицируемые факторы, тем не менее, необходимо их учитывать в неразрывной связи с потенциально-модифицируемыми ФР. Например, пожилой мужчина с указаниями в анамнезе на низкий вес при рождении (<2,5 кг, что может косвенно свидетельствовать об исходно низком числе не-фронов) с дислипопротеидемией 11б и ИБС поступает в кардиохирургическое отделение для проведения операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Такой пациент в обязательном порядке должен быть обследован на МАУ, у него должна быть определена рСКФ, а не только уровень креа-тинина сыворотки, больному необходимо, скорреги-ровать уровень АД. После этого следует оценить уровень риска, так как пациенту, возможно, предстоят рентгено-контрастные исследования и тяжелая операция в условиях искусственного кровообращения, предполагающие серьезные гемодинами-ческие нагрузки на почки с вероятным риском развития острой почечной недостаточности (ОПН).
Во всяком случае, как свидетельствуют наши данные, у больных с ИБС, но без явных признаков
Длительность пребывания больного в стационаре после проведения АКШ, сут
Рис. 4. Взаимосвязь между изначальной скоростью клу-бочковой фильтрации и длительностью пребывания больного в стационаре после оперативного вмешательства у пациентов с операциями АКШ (собственные данные).
200 180
с
е" 100 о
♦
♦ г-0,31
р<0,03
♦
♦ ♦ 1 ♦ ♦ ♦
♦ г ♦ * ♦ ♦ ♦ ♦ *
1 ♦ ♦
♦
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 Длительность пребывания бального в стационаре после проведения ангиопластики или стентирования, сут
Рис. 5. Взаимосвязь между скоростью клубочковой фильтрации и длительностью послеоперационного периода у пациентов с ишемической болезнью сердца подвергшихся баллонной ангиопластике или стентированию (собственные данные).
«первичной» почечной патологии (протеинурия, гематурия) длительность пребывания больного в стационаре, как после операции АКШ (рис. 4), так и баллонной коронароангиопластики (рис. 5) достоверно обратно связана с исходным уровнем рСКФ.
Кроме того, вероятность нарастания концентрации сывороточного креатинина на 25% или более от начального уровня, что соответствует развитию неолигоурической ОПН в послеоперационном периоде, также зависела от исходного уровня рСКФ (рис. 6).
Кратко остановимся на трех важных потенциально-модифицируемых факторах риска: протеинурии, системной артериальной гипертензии и дислипопротеидеми.
В настоящее время твердо установлено, что МАУ или протеинурия являются ФР про-грессирования ХБП. Протеи-нурия прямо вызывает повреждение эпителия и мезан-гия клубочков, способствует развитию гломерулосклероза, а реабсорбция белка в эпителии проксимальных канальцев инициирует процесс эпители-ально-мезенхимальной трансдифференциации. Суть последнего процесса заключается в том, что эпителиальные клет-
Рис. 6. Исходный уровень СКФ у больных с ИБС, перенесших (0) и не перенесших (1) неолигоурическую ОПН в раннем послеоперационном после АКШ (собственные данные).
нают менять свой фенотип, превращаясь в гладко-мышечные фибробласты. Последнее ведет к накоплению матрикса интерстиция и, в конечном итоге, к формированию тубулоинтерстициального склероза (рис. 7). В хорошо известном, крупном, многоуровневом, международном исследовании МОКО и ряде других было установлено, что между уровнем АД, величиной протеинурии существует синергизм в действии в отношении скорости прогрессирования ХБП. Чем выше уровень АД и величина суточной протеинурии, тем больше скорость прогрессирования ХБП [25-30].
Именно благодаря этим данным были установ-
ки проксимальных канальцев, после реабсорбции белка начи-
Рис. 7. Протеинурия как фактор прогрессирования хронической болезни почек.
Рис. 8. Целевые уровни АД.
лены рекомендации по достижению целевых значений уровня АД при лечении (рис. 8).
Исходя из представленных данных, следует ожидать, что уменьшение протеинурии должно ассоциироваться с замедлением прогрессирования ХБП. Данный тезис нашел полное подтверждение в целом ряде очень серьезных исследований (EUCLID, REIN, MICROHOPE AIPRI, RENAAL, IDNT, IRMA-2, NIDDM и др.) [1]. При этом основными препаратами, обладающими антипроте-инурическим (и, одновременно, антигипертензив-ным действием) являются:
• Ингибиторы ангиотензин I-превращающего фермента (и-АПФ).
• Антагонисты рецепторов первого типа к ан-гиотензину II (а-АТ^.
• Недигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов (нд-БКК).
Использование и-АПФ и/или а-АТ: с ренопротек-тивной целью имеет некоторые отличия от рекомендаций имеющихся в современной кардиологии.
• и-АПФ и (или) а-АТ: следует назначать всем больным на ранних стадиях развития ХБП при наличии МАУ или протеинурии вне зависимости от уровня АД.
• Клиническим предиктором эффективности ренопротективного действия препаратов является частичная (<2,5 г/сут) или полная (<0,5 г/сут) ремиссия протеинурии через несколько недель или месяцев после начала приема медикаментов.
• Несмотря на то, что и-АПФ и а-АТ: оказывают ренопротективное действие вне зависимости от системного гипотензивного эффекта, при отсутствии достижения целевых значений АД необходимо присоединение гипотензивных средств других групп.
• При наличии избыточного веса (индекс массы тела >27 кг/м2) необходимо добиться снижения массы тела, что усиливает антипротеинуричес-кий эффект препаратов.
• При СКФ ниже 50-55 мл/мин/1,73 м2 назначение ингибиторов АПФ следует проводить на фоне малобелковой диеты: 0,6-0,7 г/кг массы тела, что
увеличивает антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ.
• При недостаточном антипротеинурическом эффекте применения любого препарата одной из групп (и-АПФ или а-АТ:) может быть использована их комбинация.
Как свидетельствуют результаты 19 больших исследований, результаты которых были обобщены в одном из недавних метанализов [31], во всех из них кроме одного, была доказана большая эффективность комбинации и-АПФ и а-АТ: рецепторов, по сравнению с монотерапией. Основной проблемой в практическом использовании сочетанно-го применения и-АПФ и а-АТ: является высокая стоимость такого лечения.
По современным данным блокаторы кальциевых каналов следует рассматривать, как средства комбинированной терапии больных с ХБП. Они должны дополнять базисное лечение и-АПФ. Самостоятельно с ренопротекторной целью БКК могут назначаться только при наличии противопоказаний или непереносимости и-АПФ или а-АТг При этом предпочтение следует отдавать недигидро-пиридиновым БКК (дилтиазем и верапамил).
При одинаковом с дигидропиридинами эффекте в отношении снижения АД, только недигидро-пиридиновые БКК обладают антипротеинуричес-кими, и, следовательно, ренопротективными свойствами [32].
В настоящее время не вызывает сомнений, что дислипопротеидемия, характеризующаяся высокими цифрами общего ХС, не-ЛВП-ХС и низкими значениями ЛВП-ХС, является предиктором снижения функции почек у практически здоровых людей мужского пола с изначально нормальными цифрами креатинина сыворотки крови (п=4483, срок наблюдения с 1982 по 1996 гг.) [33].
Рассматривая роль гиполипидемической терапии в лечении больных с ХБП, следует принимать во внимание тот факт, что она не только способствует снижению атерогенеза, но обладает и ре-нопротективным эффектом. Показано, например, что правастатин сдерживает темпы прогрессиро-вания ХБП, причем эффект его более заметен у лиц с высокой протеинурией и более низкими значениями базальной СКФ [34]. В настоящее время имеются обоснованные рекомендации по назначению пациентам с ХБП статинов в дозах, скорректированных по уровню СКФ (табл. 4).
В заключение подчеркнем, что крупные исследования по оценке эффективности профилактических мероприятий при ХБП показали, что с момента обращения к нефрологу, при выполнении соответствующих рекомендаций, прогрессирование
Таблица 4
Рекомендуемые суточные дозы статинов (мг) при ХБП (К/DOQI, 2003)
Препарат Значение СКФ (мл/мин/1,73м2) В сочетании с циклоспорином
>30 <30 или ГД
Симвастатин 20-80 10-40 10-40
Правастатин 20-40 20-40 20-40
Ловастатин 20-80 10-40 10-40
Флювастатин 20-80 10-40 10-40
Аторвастатин 10-80 10-80 10-40
почечной дисфункции не только можно приостановить и, тем самым, надолго отдалить начало ЗПТ, но и существенно снизить риск сердечно-сосудистой и общей смертности [35].
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Смирнов АВ, Каюков ИГ, Есаян АМ и др. Превентивный подход в современной нефрологии. Нефрология 2004; 8(3): 7-14
2. Смирнов АВ, Есаян АМ, Каюков ИГ. Хроническая болезнь почек: на пути к единству представлений. Нефрология 2002; 6(4): 11-17
3. Есаян АМ. Тканевая ренин-ангиотензиновая система почки. Новая стратегия нефропротекции. Нефрология 2002; 6(3): 8-16
4. Каюков ИГ, Есаян АМ, Кучер АГ, Ермаков ЮА. Роль функционально-гемодинамическтх механизмов в прогрес-сировании хронического гломерулонефрита. Нефрология 1998; 2(1): 7-13
5. Смирнов АВ. Дислипопротеидемии и проблемы не-фропротекции. Нефрология 2002; 6(2): 8-14
6. Рентц Дун Б, Андерсон Ш, Бреннер Б. Гемодинамичес-кие основы прогрессирования почечных болезней. Современная нефрология. II международный нефрологический семинар. М., 1997; 162-172
7. Abbate M, Zoja C, Remuzzi G. How does proteinuria cause progressive renal damage? J Am Soc Nephrol 2006; 17(11): 2974-2984
8. Metcalfe W. How does early chronic kidney disease progress? A background paper prepared for the UK Consensus Conference on early chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2007; 22 [Suppl 9]:ix26-30
9. Eddy AA, Neilson EG. Chronic kidney disease progression. J Am Soc Nephrol 2006; 17(11): 2964-2966
10. Eddy AA. Progression in chronic kidney disease. Adv Chronic Kidney Dis 2005; 12(4): 353-365
11. Yu HT. Progression of chronic renal failure. Arch Intern Med 2003; 163(12): 1417-1429
12. National Kidney Foundation KD: Clinical practice guidelines for chronic Kidney disease: Evaluation, classification and stratification. Am J Kidney Dis 2002; 39 [Suppl 1]: S1-S266
13. Мухин НА, Моисеев ВС. Пропедевтика внутренних болезней. М., 2002
14. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y et al. Definition and classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int 2005; 67(6) :2089-20100
15. Смирнов АВ, Добронравов В.А, Каюков ИГ. Кардио-ренальный континуум: патогенетические основы превентивной нефрологии. Нефрология 2005; 9(3): 7-15
16. Meisinger C, D^ing A, Lцwel H. KORA Study Group. Chronic kidney disease and risk of incident myocardial infarction and all-cause and cardiovascular disease mortality in middle-aged men and women from the general population.
Eur Heart J 2006; 27(10):1245-1250
17. Vanholder R, Massy Z, Argiles A et al. Chronic kidney disease as cause of cardiovascular morbidity and mortality. Nephrol Dial Transplant 2005; 20(6):1048-1056
18. Rahman M, Pressel S, Davis BR et al. Cardiovascular outcomes in high-risk hypertensive patients stratified by baseline glomerular filtration rate. Ann Intern Med 2006; 144(3):172-180
19. A science advisory from the American Heart Association Kidney and Cardiovascular Disease Council. Circulation 2006; 114: 1083-1087
20. Смирнов АВ, Добронравов ВА, Каюков ИГ, Есаян АМ. Хроническая болезнь почек: дальнейшее развитие концепции и классификации. Нефрология 2007; 11(4): 7-17
21. Schmieder RE, Schrader J, Zidek W et al. Low-grade albuminuria and cardiovascular risk: what is the evidence? Clin Res Cardiol 2007; 96(5): 247-257
22. Klausen KP, Scharling H, Jensen G, Jensen JS. New definition of microalbuminuria in hypertensive subjects: association with incident coronary heart disease and death. Hypertension 2005; 46(1): 33-37
23. Brantsma AH, Bakker SJ, Hillege HL et al. Urinary albumin excretion and its relation with C-reactive protein and the metabolic syndrome in the prediction of type 2 diabetes. Diabetes Care 2005t;28(10):2525-2530
24. Forman JP, Brenner BM. «Hypertension» and «microalbuminuria»: The bell tolls for thee. Kidney Int 2006; 69: 22-28
25. Hunsicker LG, Adler S, Caggiula A et al. Predictors of the progression of renal disease in the Modification of Diet in Renal Disease Study. Kidney Int 1997; 51: 1908-1919
26. Remuzzi G, Ruggenenti P, Benigni A. Understanding the nature of renal disease progression. Kidney Int 1997; 51: 215
27. Rossing P, Hommel E, Smidt U, Parving H. Reduction in albuminuria predicts a beneficial effect on diminishing the progression of human diabetic nephropathy during antihypertensive treatment. Diabetologia 1994; 37: 511-516
28. Locatelli F, Del Vecchio L, D'Amico M, Andrulli S. Is it the agent or the blood pressure level that matters for renal protection in chronic nephropathies? J Am Soc Nephrol 2002; 13[Suppl 3]: S196-S201
29. Mann JF, Gerstein HC, Yi QL et al. HOPE Investigators: Progression of renal insufficiency in type 2 diabetes with and without microalbuminuria: Results of the Heart Outcomes and Prevention Evaluation (HOPE) randomized study. Am J Kidney Dis 2003; 42: 936-942
30. Verhave JC, Hillege HL, Burgerhof JG et al. PREVEND Study Group: The association between atherosclerotic risk factors and renal function in the general population. Kidney Int 2005; 67: 1967-1973
31. MacKinnon M, Shurraw S, Akbari A et al. Combination therapy with an angiotensin receptor blocker and an ACE inhibitor in proteinuric renal disease: a systematic review of the efficacy and safety data. Am J Kidney Dis 2006; 48(1): 8-20
32. Bakris GL, Weir MR, Secic M et al. Differential effects of calcium antagonist subclasses on markers of nephropathy progression. Kidney Int 2004; 65(6):1991-2002
33. Schaeffner ES, Kurth T, Curhan GC et al. Cholesterol and the risk of renal dysfunction in apparently healthy men. J Am Soc Nephrol 2003; 14(8): 2084-2091
34. Tonelli M, Moyй L, Sacks FM et al. Effect of pravastatin on loss of renal function in people with moderate chronic renal insufficiency and cardiovascular disease. J Am Soc Nephrol 2003 14(6): 1605-1613
35. Jones C, Roderick P, Harris S, Rogerson M. Decline in kidney function before and after nephrology referral and the effect on survival in moderate to advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant 2006; 21(8): 2133-2143
Поступила в редакцию 11.01.2008 г.
Принята в печать 19.02.2008 г.
