CC BY
3Использованная литература
Козич Ж. М ., Смирнова Л .А. , Мартинков В . Н . Опухолевая прогрессия и роль галектинов // Медицинские новости . 2020;11(314): 3-7 .
Снижение разнообразия аллелей HLA класса I может способствовать раннему проявлению рака молочной железы у носительниц мутации BRCA1
Авторы:
(1) Мартьянов Александр Сергеевич, aleksandr.s.martianov@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(2) Кулигина Екатерина Шотовна, kate.kuligina@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(3) Романько Александр Андреевич, Romanko.aleksandr.a@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(4) Янкевич Татьяна Эдуардовна, ООО «НПФ ДНК-технология», Москва
(5) Иванцов Александр Олегович, shurikiv@mail.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(6) Соколова Татьяна Николаевна, stretanya@yandex.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(7) Горгуль Юлий Андреевич, gorgul.yuliy@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
(8) Kashyap Aniruddh, International Hereditary Cancer Center, Department of Genetics and Pathology, Pomeranian Medical University in Szczecin, Szczecin, Poland
(9) Lubinski Jan, International Hereditary Cancer Center, Department of Genetics and Pathology, Pomeranian Medical University in Szczecin, Szczecin, Poland
(10) Имянитов Евгений Наумович, evgeny@imyanitov.spb.ru, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» Минздрава России, Санкт-Петербург
Ключевые слова
рак молочной железы, BRCA1, HLA I и II, возрастзависимая пенетрантность
Актуальность
У носительниц наследственной мутации BRCA1 почти неизбежно развивается рак молочной железы (РМЖ) и/или яичников, однако пенетрантность патогенных вариантов BRCA1 не достигает 100%, а возраст дебюта заболевания варьирует в широких пределах [1]. Инактивация BRCA1 сопровождается дефицитом гомологичной репарации ДНК, высокой хромосомной нестабильностью и, следовательно, повышенной антигенной нагрузкой опухоли [2, 3]. В свою очередь, гетерозиготное носительство аллелей HLA может способствовать презентации более широкого спектра неоантигенов [4] и увеличивать таким образом эффективность противоопухолевого иммунитета [5, 6]. Мы ожидаем, что возраст манифестации BRCA1-зависимого РМЖ может быть связан с особенностями генотипов системы HLA, в частности наследственной вариабельностью молекул HLA I и II класса и/или носительством определенных аллелей-модификаторов.
Цель
Оценить распределение генотипов HLA класса I и II у пациентов с ранним и поздним дебютом BRCA1-ассоциированных РМЖ.
Материалы и методы
С помощью NGS мы получили информацию о генотипах локусов HLA I (A, B, C) и II (DQB1, DPB1, DRB1, DRB3/4/5) у больных BRCA1-ассоциированным РМЖ с ранним (<39 лет, n=215) и необычно поздним (>57 лет, n=108) сроком постановки диагноза. Для подготовки библиотек использовался набор «HLA-эксперт» («ДНК-Технологии», Россия).
Результаты
Анализ распределения аллелей HLA класса I и II среди больных РМЖ с ранним началом («молодые») по сравнению с больными РМЖ с поздним началом заболевания («пожилые») выявил достоверное увеличение
частоты встречаемости аллеля HLA-C*3:04 в «молодой» группе [7,67% vs. 3,24% (р=0,027)], а HLA-DQB1*6:03 и HLA-DRB1*13:01 преобладали в «пожилой» группе [13,8% vs. 5,1% (р=0,0001) и 9,7% vs. 5,4% (р=0,037) соответственно]. После поправки на множественные сравнения только аллель HLA-DQB1*06:03 показал заметный «защитный» эффект и был связан с более поздней манифестацией заболевания [OR 2,91 (95% CI 1,62-5,22), р=0,0003]. Для всех локусов HLA-I выявлена тенденция к увеличению числа гомозиготных генотипов в группе пациенток с ранним дебютом РМЖ. Для локуса HLA-A эта ассоциация была значимой [14,4% vs. 6,5% (р=0,037)]. Наименьшее разнообразие HLA-I/II (гомозиготное состояние 6 из 7 локусов) было выявлено в 6 случаях, все пациентки имели молодой возраст [OR 6,97 (95% CI 0,39-125,01), р=0,187].
Выводы
Идентифицированы новые генетические модификаторы возрастзависимой пенетрантности мутаций BRCA1: носительство аллеля HLA-DQB1*06:03 имело защитный эффект и способствовало манифестации РМЖ в более позднем возрасте, а гомозиготный генотип HLA-A был ассоциирован с ранним дебютом. Полученные данные могут найти практическое применение при оценке риска раннего развития РМЖ у носительниц мутации BRCA1.
Работа выполнена при поддержке гранта РНФ № 22-15-00278.
Список литературы
1. Kuchenbaecker K . B . et al . Risks of breast, ovarian, and contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers // Jama . 2017 . Т 317 . № 23 . С . 2402-2416.
2 . Nolan E . et al . Combined immune checkpoint blockade as a therapeutic strategy for BRCAI-mutated breast cancer //
Science translational medicine . 2017 . Т 9 . № 393 . С . eaal4922.
3 . Ruangapirom L . et al . Identification of Shared Neoantigens in BRCA1-Related Breast Cancer // Vaccines . 2022 . Т 10 . №
10 . С. 1597 .
4 . Lenz T L . Computational prediction of MHC Il-antigen binding supports divergent allele advantage and explains trans spe-
cies polymorphism // Evolution . 2011. Т 65 . № 8 . С . 2380-2390 .
5 . Chowell D . et al . Evolutionary divergence of HLA class I genotype impacts efficacy of cancer immunotherapy // Nature
medicine . 2019 . Т 25 . № 11. С . 1715-1720 .
6 . Zapata L . et al . Immune selection determines tumor antigenicity and influences response to checkpoint inhibitors // Nature
Genetics . 2023 . С . 1-10 .
Активаторы и ингибиторы ангиогенеза в сыворотке крови больных опухолями костей
Авторы:
(1) Меркурьева Ольга Николаевна, merkureva.o.n@gmail.com, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», Москва
(2) Кузьмин Юрий Борисович, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», Москва
(3) Алферов Александр Андреевич, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», Москва
(4) Бабкина Ирина Валентиновна, ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», Москва
Ключевые слова
эндостатин, VEGF, FGF-2, интерферон альфа, опухоли костей
Актуальность
Образование новых сосудов — одно из важных звеньев патогенетической цепи при развитии онкологических заболеваний, в том числе опухолей костей. Интенсивность неоангиогенеза регулируется балансом про- и антиангиогенных факторов, которые являются потенциальными маркерами в диагностике и оценке прогноза заболевания.
Цель
Оценить сывороточные уровни активаторов (VEGF, FGF-2) и ингибиторов (эндостатин, интерферон альфа) ангиогенеза у пациентов с опухолями костей и корреляционные связи между этими маркерами.
Материалы и методы
В исследуемую группу вошло 54 пациента в возрасте от 15 до 69 лет, средний возраст составил 30,7±2,0 года. У всех пациентов диагноз был верифицирован гистологически (остеосаркома — 29, хондросаркома — 22,
