Снижение частоты преждевременных родов во II триместре беременности и неонатальной заболеваемости в результате вагинального применения прогестерона у женщинс бессимптомным укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования: систематический обзор и метаанализ данных по отдельным пациенткам

Ромеро Р.; Николадиес К.; Конде-Агудело А.; Табор А.; Обрейн Дж. М.; Сетингоз Е.; Да Фонсеза Е; Крейси Г.; Клейн К.; Роде Л.; Сома-Пилай П.; Фусей С.; Кам С.; Алфиревес З.; Насан С.С.

ОБЗОРЫ ЛИТЕРАТУРЫ

Снижение частоты преждевременных родов во II триместре беременности и неонатальной заболеваемости в результате вагинального применения прогестерона у женшин с бессимптомным укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования: систематический обзор и метаанализ данных по отдельным пациенткам

$

R. Romero1, K. Nicolaides2,

A. Conde-Agudelo1, A. Tabor3, 4,

J.M. O'Brien5, E. Cetingoz6,

E. Da Fonseca7, G. Creasy8,

K. Klein9, L. Rode3,

P. Soma-Pillay10, S. Fusey11,

C. Cam6, Z. Alfirevic12, S.S. Hassan1, 13

1 Отделение перинатальных исследований Национального института по проблемам детского здоровья и развития человека/Национального института здоровья/ Министерства здравоохранения и социального обеспечения, Бетесда, Мэриленд и Детройт, Мичиган, США

2 Кафедра акушерства и гинекологии клиники Королевского колледжа, Лондон, Великобритания

3 Отделение эмбриональной медицины Клиники Копенгагенского университета, Копенгаген, Дания

4 Факультет медицинских исследований, Копенгагенский университет, Дания

5 Перинатальный диагностический центр Центральной баптистской клиники и кафедры акушерства и гинекологии, Университет Кентукки, Лексингтон, Кентукки, США

6 Отделение акушерства и гинекологии госпиталя Зейнеп Камиль по обучению и исследованию заболеваний у детей и женщин, Ускудар, Стамбул, Турция

7 Отделение акушерства и гинекологии Hospital do Servidor Publico Estadual, «Francisco Morato de Oliveira», Бразилия и Медицинский факультет Университета Сан-Паулу, Сан-Паулу, Бразилия

8 Лаборатории Колумбии, Ливингстон, Нью Джерси, США

9 Отделение акушерства и гинекологии Медицинского университета Вены, Вена, Австрия

10 Отделение акушерства и гинекологии Академического госпиталя им. Стива Бико, Претория, Университет Претории, ЮАР

11 Кафедра акушерства и гинекологии Правительственного медицинского колледжа и клиники, Махараштра, Индия

12 Кафедра здоровья женщин и детей, Ливерпульский университет, Ливерпуль, Великобритания

13 Кафедра акушерства и гинекологии Университета Уэйна / Женский госпиталь им. Hutzel, Детройт, Мичиган, США

Цель - определить, снижает ли вагинальное применение прогестерона во II триметре беременности риск преждевременных родов, неонатальной заболеваемости и смертности у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования (<25 мм).

Дизайн исследования - метаанализ данных по отдельным пациенткам, участвовавшим в рандомизированных контролируемых исследованиях.

Результаты. В анализ были включены 5 исследований высокого качества (всего 775 женщин и 827 новорожденных). На фоне вагинального лечения прогестероном существенно снижалась частота преждевременных родов до 33 нед беременности (отношение рисков 0,58, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,42-0,8), до 35 нед беременности (отношение рисков 0,69, 95% Ди 0,55-0,88) и до 28 нед (отношение рисков 0,5, 95% ДИ 0,30-0,81). Также снижалась

частота респираторного дистресс-синдрома (отношение рисков 0,48, 95% ДИ 0,30-0,76), суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности (отношение рисков 0,57, 95% ДИ 0,40-0,81), частота рождения детей с массой тела менее 1500 г (отношение рисков 0,55, 95% ДИ 0,38-0,80), перевода ребенка в отделение интенсивной терапии (отношение рисков 0,75, 95% ДИ 0,59-0,94), потребности в механической вентиляции (отношение рисков 0,66, 95% ДИ 0,44-0,98). При этом не выявлено существенных различий между группами вагинального прогестерона и плацебо в частоте нежелательных явлений со стороны матери и врожденных аномалий у ребенка.

Вывод. Вагинальное применение прогестерона у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования, снижает риск преждевременных родов, неонатальную заболеваемость и смертность.

Ключевые слова:

недоношенность,

шейка матки,

трансвагинальное

ультразвуковое

исследование,

респираторный

дистресс-синдром,

перевод в отделение

интенсивной

терапии

новорожденных,

искусственная

вентиляция

легких, вес при

рождении <1500 г,

преждевременные

роды, 17-ОПК,

17ОН-прогестерон,

17-а-гидрокси-

прогестерона

капроат

16

Objective: To determine whether the use of vaginal progesterone in asymptomatic women with a sonographic short cervix (<25 mm) in the midtrimester reduces the risk of preterm birth and improves neonatal morbidity and mortality.

Study Design: Individual patient data metaanalysis of randomized controlled trials.

Results: Five trials of high quality were included with a total of 775 women and 827 infants. Treatment with vaginal progesterone was associated with a significant reduction in the rate of preterm birth <33 weeks (relative risk [RR], 0,58; 95% confidence interval [CI], 0,42-0,80), <35 weeks (RR, 0,69; 95% CI, 0,55-0,88), and <28 weeks (RR, 0,50; 95% CI,

0,30-0,81); respiratory distress syndrome (RR, 0,48; 95% CI, 0,30-0,76); composite neonatal morbidity and mortality (RR, 0,57; 95% CI, 0,40-0,81) birthweight <1500 g (RR, 0,55; 95% CI, 0,38-0,80) admission to neonatal intensive care unit (RR, 0,75 95% CI, 0,59-0,94); and requirement for mechanical ventilation (RR, 0,66; 95% CI, 0,44-0,98). There were no significant differences between the vaginal progesterone and placebo groups in the rate of adverse maternal events or congenital anomalies.

Conclusion: Vaginal progesterone administration to asymptomatic women with a sonographic short cervix reduces the risk of preterm birth and neonatal morbidity and mortality.

Key words:

admission

to neonatal

intensive care unit,

birthweight

<1500 g,

mechanical

ventilation,

prematurity,

preterm birth,

progestin,

respiratory

distress syndrome,

transvaginal

ultrasound,

uterine cervix,

17a-hydroxy-

progesterone

caproate

American Journal of Obstetrics and Gynecology. 2011. doi: 10.1016/j.ajog.2011.12.003.

17

$

Преждевременные роды являются основной причиной перинатальной заболеваемости и смертности по всему миру [1]. На долю этого осложнения приходится до 70% неонатальной смертности и приблизительно половина всех случаев долгосрочных нарушений неврологического развития [2]. В ходе недавнего систематического обзора было установлено, что 12,9 млн родов (9,6% от общего количества родов) по всему миру являются преждевременными, из них 11,9 млн (92,3%) происходят в Африке, Азии, Латинской Америке и Карибском архипелаге [3]. За последние 25 лет частота преждевременных родов в США выросла на 36% - с 9,4% в 1981 г. до 12,8% в 2006 г. [4]. Это увеличение считают следствием увеличения частоты элективных преждевременных родов при одноплодной беременности и спонтаных преждевременных родов при многоплодной беременности, что отчасти является следствием распространения вспомогательных репродуктивных технологий [5-15].

Спонтанные преждевременные роды считают одним из «больших» акушерских синдромов [16, 17]. Под этим терминов подразумевают акушерские нарушения, обладающие общими клиническими проявлениями, при этом в их основе лежит множество патологических процессов [18], для них характерна длительная субклиническая фаза, а их причиной может быть комплекс взаимодействий ген-среда [19-22].

Считается, что прогестерон является ключевым гормоном для поддержания беременности, а снижение его активности влечет за собой начало родов [23-26]. Если такое снижение активности происходит во II триместре беременности, может начаться укорочение шейки матки, что будет предрасполагать к развитию преждевременных родов. Таким образом, считается, что в основе синдрома преждевременных родов лежит несвоевременное снижение активности прогестерона [27].

Блокада прогестерона может приводить к клиническим, биохимическим и морфологическим изменениям, которые сопровождаются «созреванием» шейки матки [28-101]. Короткая шейка матки, по данным ультразвукового исследования, является мощнейшим прогностическим фактором для преждевременных родов как при одноплодной, так и при многоплодной беременности [27, 102-109]. Чем короче шейка матки, по данным ультразвукового исследования, тем выше риск преждевременных родов [102-105, 110-123].

Вагинальное применение прогестерона было предложено для предотвращения преждевременных родов у женщин с укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования, во II триместре беременности на основании его биологических эффектов на шейку матки, миометрий и плодные оболочки [124130]. В 2007 г. Fonseca и соавт. от имени Фонда феталь-ной медицины Соединенного Королевства сообщили, что вагинальное применение прогестерона у женщин с длиной шейки матки < 15 мм приводило к существенному снижению частоты спонтанных преждевременных родов до 34 нед беременности [131]. Аналогичные

результаты были получены de Franco и соавт. при вторичном анализе рандомизированных клинических исследований вагинального применения прогестерона, в которых измеряли длину шейки матки у женщин с преждевременными родами в анамнезе [132]. Hassan и соавт. [133] доложили результаты крупнейшего к настоящему моменту клинического исследования, которые свидетельствуют о том, что применение вагинального прогестерона у женщин с длиной шейки матки 10-20 мм снижает частоту преждевременных родов до 33, 28 и до 35 нед и сопровождается существенным снижением частоты респираторного дистресс-синдрома (РДС) [133]. После публикации результатов исследования Hassan и соавт. были обнародованы результаты еще нескольких исследований вагинального применения прогестерона у женщин с высоким риском спонтанных преждевременных родов [134-136], включая подгруппу женщин с укорочением шейки матки.

Метаанализ данных отдельных пациентов - это специфический тип систематического обзора, в ходе которого оригинальные данные исследования по каждому участнику получают непосредственно от исследователя [137]. Такой подход считается «золотым стандартом» обобщения данных нескольких клинических исследований, потому что он обладает статистическими и клиническими преимуществами перед традиционным мета-анализом, который базируется на опубликованных обобщенных данных [138]. К преимуществам данного метода относятся стандартизация и обновление массивов данных, возможность верифицировать качество данных и адекватность анализа, улучшение системности при сопоставлении данных разных исследований (например, в определении исходов), возможность анализа в подгруппах, позволяющего точно выделить группы больных, у которых вмешательство может быть эффективным, изучение взаимосвязи независимых переменных пациента/уровней и эффекта от терапии, а также проведение анализа времени до наступления события [139-141].

При помощи данных отдельных пациенток мы провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований для оценки эффективности и безопасности вагинального применения прогестерона для предотвращения преждевременных родов и неонатальной заболеваемости и смертности у женщин с бессимтомным укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования, во II триместре беременности. Мы также пытались определить, одинакова ли эффективность вагинального прогестерона при одноплодной и многоплодной беременности, а также в других подгруппах.

Материал и методы

Исследование проводилось по проспективно подготовленному протоколу, а отчеты подготовлены в соответствии с предпочтительными пунктами отчетов для систематических обзоров и метаанализов руководств по проведению метаанализов рандомизированных контролируемых исследований [112] и рекомендуемыми руководствами по метаанализу данных индивидуальных пациентов [141].

18

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

Поиск литературы

Поиск мы проводили в базах данных MEDLINE, EMBASE, CINAHL и LILACS (все материалы, добавленные до 30.09.2011 г.), Кокрейновском центральном регистре контролируемых исследований (http://www.mrw. interscience.wiLey.com/cochrane/cochrane_cLcentraL_articLes_fs.htmL) (с 1960 г. по 30.09.2011 г.), Научной сети ISI (http://www.isiknowl.edge. com), Исследовательских регистрах продолжающихся исследований (www.cLinicaLtrials.gov, www.controLLed-trials.com,www.centerwatch.com, www.anzctr.org.au,http://www.nihr.ac.uk и www.umin.ac.jp/ctr) и сети Google scholar, используя комбинации ключевых слов и слов в тексте -«прогестерон» («прогестерон», «прогестины», «гестаген», «прогестаген-ное вещество») и «преждевременные роды» («преждевременные», «незрелость»). Также проводился поиск по протоколам заседаний Общества по медицине матери и плода и международных конгрессов по преждевременным родам, спискам литературы найденных исследований, учебникам, ранее опубликованным систематическим обзорам и обзорным статьям. Мы также общались с экспертами в данной области для получения информации о предстоящих исследованиях. Языковые ограничения не использовались.

Отбор исследований

В анализ включали рандомизированные контролируемые исследования, в ходе которых женщин с бессимптомных укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования (длина шейки матки 25 мм и меньше), во II триместре беременности с целью предотвращения преждевременных родов рандомзировали для получения вагинального прогестерона или плацебо (или без лечения). Работы включали в анализ, если первичной целью исследования было предотвращение преждевременных родов у женщин с укорочением шейки матки или другими факторами риска (неукорочение шейки матки), если были доступны результаты по пациенткам, у которых до рандомизации длина шейки матки составляла 25 мм и менее. Критериями исключения были:

• псевдорандомизированное исследование;

• оценка эффективности прогестерона у пациенток с активными или угрожающими преждевременными родами, кровотечение во II триместре и преждевременный разрыв плодных оболочек;

• оценка применения вагинального прогестерона для профилактики невынашивания только в I триместре беременности;

• отсутствие отчетов по клиническим исходам.

Учитывая, что единого мнения о том, что считать укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования, не существует, в качестве порогового значения мы выбрали длину в 25 мм, так как она соответствует приблизительно 10-му перцентилю для длины шейки матки во II триместре беременности [103]. Кроме того, именно эта длина шейки матки чаще всего используется в исследованиях при оценке прогностической ценности длины шейки матки для преждевременных родов [107, 143].

Два исследователя (R.R. и A.C-A) независимо просматривали все потенциально подходящие статьи на соответствие критериям включения. Все расхождения во мнениях обсуждались совместно.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Сбор данных

Мы обращались к авторам соответствующих работ с запросом на доступ к данным. По каждой рандомизированной пациентке мы запрашивали у исследователей только анонимизированные данные (без идентификаторов) об исходных характеристиках пациенток, исследуемом, контрольном и сопутствующих вмешательствах и заранее установленных характеристиках исходов. Кроме того, мы предлагали авторам войти в состав объединенной исследовательской группы с соавторством в итоговой публикации. Данные, полученные от исследователей, объединяли в основную базу, специально разработанную для обзора. Данные проверяли на предмет отсутствующей информации, ошибок и несоответствий по публикациям результатов оригинальных исследований. Качество и надежность процесса рандомизации оценивали по хронологии последовательности рандомизации и схемам распределения по группам, а также по сбалансированности исходных характеристик между группами исследования. Несоответствия и отсутствующие данные обсуждали с авторами, а в случае необходимости проводили коррекцию.

Оценка исходов

Для оценки эффективности у новорожденных отобрали наиболее клинически значимые показатели в качестве первичных и вторичных ис-

ходов. Первичным исходом считали преждевременные роды до 33 нед беременности. В качестве вторичных исходов оценивали преждевременные роды до 37, 36, 35, 34, 30 и 28 нед беременности, спонтанные преждевременные роды до 33 и 34 нед беременности, РДС, некротизи-рующий энтероколит, внутрижелудочковые кровизлияния (все степени), доказанный неонатальный сепсис, ретинопатию недоношенных, бронхо-легочную дисплазию, перивентрикулярную лейкомаляцию, антеатальную и неонатальную гибель, перинатальную смертность, суммарный показатель перинатальной заболеваемости и смертности (любое из событий: РДС, внутрижелудочковые кровоизлияния, некротизирующий энтероколит, доказанный неонатальный сепсис или неонатальная смерть), оценка по шкале Апгар на 5-й мин <7 балов, масса при рождении <1500 и 2500 г, перевод в отеделение интенсивной терапии новорожденных, применение искусственной вентиляции легких, врожденные пороки развития, любые нежелательные явления у матери, выделения из влагалища, зуд во влагалище, прекращение терапии в связи с нежелательными явлениями, угроза преждевременных родов, нарушение нервно-психического развития в возрасте 18-24 мес. Неонатальную смертность оценивали как и в исходных исследованиях [131, 133, 134, 136, 144].

Оценка риска ошибок

Риск ошибок оценивали по критериям, недавно описанным в Кокрейновском руководстве для систематических обзоров для вмешательств [137]. Мы рассматривали 7 сфер, связанных с риском ошибок для каждого включенного исследования; именно эти показатели связаны с ложной оценкой эффективности терапии:

1. генерация случайных последовательностей;

2. сокрытие распределения в группу;

3. слепой режим для пациенток и персонала;

4. слепой режим оценки исходов;

5. неполные данные по исходам;

6. выборочные отчеты;

7. другие ошибки.

Суждение авторов оценки определяли как низкий, высокий или неясный риск ошибок. Оценка касалась риска значимых, а не любых ошибок. Под значимыми ошибками понимали ошибки, которые могут оказать существенное влияние на результаты или выводы исследования. Риск ошибок для каждого исследования независимо оценивали два рецензента и Д.С-Д). Кроме того, авторы соответствующих исследований подтверждали методологию генерации случайных последовательностей, сокрытия распределения по группам и обеспечения слепого режима. Все расхождения во мнениях относительно оценки риска ошибок обсуждались совместно.

Статистический анализ

Статистический анализ проводили на основании группы назначенного лечения; он включал всех рандомизированных женщин и их плоды/новорожденных. Для определения исходных показателей, исходов для матери и исходов, связанных с гестационным сроком на момент родов, единицей анализа была беременность, для оценки неонатальных исходов - новорожденный. Для оценки безопасности вагинального применения прогестерона включали всех пациенток, получавших терапию прогестероном. Для этого анализа учитывали всех пациенток, принимавших участие во всех исследованиях, даже при отсутствии измерения длины шейки матки. Объединение данных по отдельным пациенткам происходило в два этапа. Первый этап -анализ данных в исходном исследовании, затем для оценки суммарной эффективности (суммарное отношение рисков с 95% ДИ) проводился обзор комбинированной статистики при помощи стандартных технологий обзора данных для метаанализа [145]. Гетерогенность результатов между исследованиями выявляли при помощи количественного показателя I2, который описывает процент суммарной вариабельности между исследованиями. Этот показатель не случаен, он зависит от гетерогенности [146]. Показатель 0% указывает на отсутствие гетерогенности, при этом значение I2, равное 50% или более, свидетельствует о значительной гетерогенности [146]. При отсутствии существенной статистической гетерогенности мы планировали использовать модель фиксированных эффектов. Для определения устойчивости результатов мы также использовали модель случайных эффектов. Для исходов, у которых во включенных исследованиях

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

19

$

было зарегистрировано статистически достоверное снижение или увеличение риска по сравнению с контрольной группой, подсчитывали количество пациенток, которое необходимо пролечить для достижения эффекта (или нанесения вреда) с 95% ДИ [147] Публикации и соответствующие ошибки оценивали визуально, определяя симметрию воронкообразного графика, и статистически при помощи критерия Эггера [148]. Показателем значимой асимметрии было признано значение р<0,1.

Доступ к данным по отдельным пациенткам позволял также провести анализы в подгруппах, чтобы выяснить, является ли вагинальный прогестерон более эффективным в одних подгруппах, чем в других. Так, например, мы оценивали эффективность вагинального применения прогестерона отдельно при одноплодной и многоплодной беременности. Также для изучения эффекта от лечения в соответствии с разными характеристиками пациенток мы проводили анализы в подгруппах, разделенных на основании длины шейки матки (менее 10, 10-20 и 21-25 мм), акушерского анамнеза (отсутствие в анамнезе спонтанных преждевременных родов и, как минимум, одни спонтанные преждевременные роды до 37 нед беременности), возраста матери (менее 20 лет, 20-34 года и >35 лет), расы/этнической принадлежности (европеоиды, негроиды, монголоиды и другие) и индекса массы тела (<18,5, 18,5-24,9, 25,0-29,9, >30 кг/м2). Для изучения зависимости эффекта препарата от характеристик исследования анализ в подгруппах был спланирован с учетом дозы вагинального прогестерона (90-100 по сравнению с 200 мг). Определение и анализ в подгруппах были спланированы до получения данных и их обработки. Эффект от лечения в этих подгруппах оценивали при помощи модели простой логистической регрессии (которая включала эффект взаимодействия лечения в каждой подгруппе), с корректировкой по различиям в исходах между исследованиями. Подходящим методом для изучения различий в эффектах от терапии между подгруппами является тест на взаимодействие между лечением и подгруппой [149, 150]. Такой подход позволяет напрямую выявить и оценить различия в эффектах от терапии между подгруппами. Независимо от количества подгрупп используется один статистический тест. Критерием отсутствия статистически значимой разницы между эффектами от терапии в разных подгруппах являлся показатель взаимодействия р>0,05. Корректировка по исходным характеристикам, имеющим прогностическое значение, даже если они хорошо сбалансированы, может привести к различной оценке эффекта от терапии [151]. В связи с этим для оценки скорректированных эффектов от терапии применяли более широкие модели многофакторной логистической регрессии. В подгруппе беременных двойней на результат анализа могло повлиять отсутствие независимости между исходами двух близнецов. Таким образом, при изучении нежелательных перинатальных исходов у двоен мы использовали не только аналитические методы (которые подразумевают независимость между новорожденными), но и методы, рекомендованные для анализа исследований с кластерной ра-нодомизацией, которые позволяют принимать в расчет зависимость исходов для младенцев из двойни [137, 152]. Для оценки надежности результатов мы запланировали анализ чувствительности путем исключения исследований с любым риском ошибки, включая только исследования, где первичной целью была оценка эффективности вагинального прогестерона у женщин с укорочением шейки матки. Анализы в подгруппах и анализ чувствительности проводились только для первичного исхода «преждевременные роды до 33 нед беременности» и вторичного исхода «суммарный показатель значимой неонатальной заболеваемости и смертности». Анализ проводили при помощи программного обеспечения Review Manager (RevMan) версия 5.1 (Северный Кокрейновский центр, Дания) и SAS версия 9.2 (Институт SAS, Кэри, США).

Информированное согласие каждой пациенткой было подписано при включении в исходное исследование. В ходе данной работы мы не использовали исходные данные для каких-либо других целей, кроме целей исходных исследований. Сбор дополнительных данных не проводили. Таким образом, информированное согласие специально для данного проекта не считается необходимым. Данное исследование было представлено для обзора в Комитет по исследованиям человека Государственного университета Вейна. Исследователи не предоставляли никакой идентификационной информации по пациенткам.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Отбор исследований, детали и качество

Экспертами было обнаружено 2611 цитат, причем 10 из них были отобраны для потенциального включение в анализ (рис. 1). 5 исследований были исключены [125, 153-156]. В 3 из этих исследований изучали применение вагинального прогестерона у женщин высокого риска преждевременных родов (преждевременные роды в анамнезе [125, 154], аномалии развития матки [125], цервикальная недостаточность [125] и двойни [155]), но ни в одном из них не изучали и не регистрировали данные о длине шейки матки. Результаты 2 из этих исследований [125, 154] свидетельствуют о том, что профилактическое применение вагинального прогестерона приводит к снижению риска преждевременных родов у женщин с преждевременными родами в анамнезе, а в исследовании, проведенном Норманом и соавт., было показано, что вагинальное применение прогестерона суммарно не снижает риск показателя родов или антенатальной гибели плода до 24 нед беременности у беременных двойней. В 2 других исследованиях изучали терапию вагинальным прогестероном как дополнение к токолитической терапии при угрозе преждевременных родов [153, 156]. Критериям включения соответствовали 5 исследований (775 женщин: 723 (93,3%) с одноплодной беременностью и 52 (6,7%) с беременностью двойней; 827 плодов/новорожденных: 723 (87,4;) из одноплодных беременностей и 104 (12,6%) из двоен) [131, 133, 134, 136, 144].

Основные характеристики исследований, включенных в метаанализ, данные отдельных пациенток, приведены в табл. 1. Все исследования были двойными слепыми плацебо-контролируемыми. 4 исследования были многоцентровыми и проводились в нескольких центрах, как в развитых, так и в развивающихся странах. 2 исследования были специально спланированы для оценки применения вагинального прогестерона у женщин с укорочением шейки матки, по данным ультразвукового исследования (УЗИ) [131, 133], в одном изучали применение вагинального прогестерона у женщин со спонтанными преждевременными родами в анамнезе [144], в четвертом исследовании оценивали применение вагинального прогестерона у беременных двойней [134], а в пятом изучали применение прогестерона у женщин со спонтанными преждевременными родами в анамнезе, аномалиями развития матки или двойней [136]. В 2 из этих исследований [134, 144] в дополнительных отчетах были представлены данные вторичного анализа для женщин с укорочением шейки матки [132, 135]. Для включения в данный обзор исследований О'Брайан и соавт. [144], Цетингоз и соавт. [136] и Род и соавт. [134] были представлены данные, касающиеся женщин, у которых длина шейки матки до рандомизации составляла 25 мм и менее. 2 исследования [131, 133] были специально спланированы для оценки применения вагинального прогестерона у беременных с укорочением шейки матки. Скрининг был проведен у 56 711 женщин, причем укорочение шейки матки было зафиксировано у 1146 (2,0%) из них. 750 (62,4%) из этих женщин были

20

#

< "о

X

ш

>

> >

X

го =1 "о го

"О

сг ш

I

о

го >

X

п

о

О СП "О

ш ш

0 ш ш

1

ш "о ш

X

го

Таблица 1. Характеристика включенных исследований

Ропэеса Соединенное

[130], 2007 Королевство, Чили, Бразилия, Греция

Женщины

с укорочением шейки матки

Включение: женщины с одноплодной беременностью или с двойней и длиной шейки матки, по данным УЗИ, 15 мм и меньше. Исключение: грубые пороки развития, регулярные болезненные сокращения матки, преждевременный разрыв плодных оболочек в анамнезе и наличие швов на шейке матки

О'Впеп [142], 2007

N3 К

США, ЮАР, Индия, Чехия, Чили, Сальвадор

Женщины со спонтанными преждевременными родами в анамнезе

Включение: женщины с одноплодной беременностью, гестационный возраст 16 0/7 - 22 6/7 нед, возраст 18-45 лет, спонтанные преждевременные роды при одноплодной беременности в сроке 20-35 нед в последней из предшествовавших беременностей. Исключение: запланированное наложение швов на шейку матки, побочные реакции на прогестерон в анамнезе, лечение прогестероном в течение 4 нед до включения, лечение по поводу эпилепсии, психическое заболевание или хроническая гипертензия на момент включения, острая в анамнезе или хроническая застойная сердечная недостаточность, почечная недостаточность, неконтролируемый сахарный диабет, активное заболевание печени, ВИЧ инфекция с концентрацией СЭ4 клеток менее 350 в мм3 и требующая нескольких противовирусных препаратов, предлежание плаценты, подозрение на злокачественное новообразование молочной железы или половых органов, а также эти заболевания в анамнезе, подозрение на тромбоэмболическое событие или тромбоэмболия в анамнезе, аномалия Мюллеровых протоков, грубые пороки развития или хромосомные аномалии, многоплодная беременность

Количество женщин с длиной шейки матки <25 мм/количество плодов или новорожденных Вмешательство Сопутствующие вмешательства Первичный исход

группа вагинального прогестерона группа плацебо

125/136 125/138 Капсулы Наложение Спонтанные

прогестерона швов на прежде-

для вагинального шейку матки временные

применения (1 в группе роды до 34

(200 мг/сут) или вагинального нед

плацебо с 24 прогестерона

до 33 6/7 нед (0,8%) и 0

беременности (0%) в группе

плацебо

12/12 19/19 Прогестерон-гель Нет Прежде-

для вагинального временные

применения роды до

(90 мг/сут) или 33 нед

плацебо с 18-22 беремен-

до 37 0/7 нед ности

беременности.

разрыва плодных

оболочек или

преждевременных

родов

3 I

О X

О "О _С гп

Ей:

2 X

й -в

о го

£

=о т

3» сл

СО 5

5 12

-

- 2

¿8 >5

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

т X т

О О □о X

1 £ Рр £2 о 9 ^

-н со ся Ш > 2 (л _

> о Л

I Й ^ ш

£ ГО о У

О т Р>

ИГО л § о =! о ^ [71 х О. ф СО СП Ф

X й С о.

3 О Ф

> £ X I « 5

03 I 3- ^

о

СГ О •< СП * о о =•

3 = оР

0 X 3 Р1

5 з- о

т^ЫФ

сг [13 > 5'

1 5

т

N3 N3

Сейг^ог [135], 2006

Турция

Женщины с высоким риском преждевременных родов

Включение: женщины с, как минимум, одними спонтанными преждевременными родами в анамнезе, аномалиями развития матки или двойней. Исключение: швы на шейке матки или планируемое их наложение, серьезные аномалии плода

>

<

Е

гп "О

п ч ш

о

I

т

/\

О >

О

х

О ш О п

х го х

0

СП <

X

го

1

Наззап,132 США, Женщины с укороче- Включение: женщины с одноплодной беременностью

2011 Беларусь, нием шейки матки сроком 19 0/7-23 6/7 нед, длина шейки матки, по

Чили, Чехия, данным УЗИ, 10-20 мм и отсутствие жалоб и проявлений.

Индия, характерных для преждевременных родов. Исключение:

Израиль, планируемое наложение швов на шейку матки, аллергия

Италия, на прогестерон, текущее или недавнее лечение

Россия, ЮАР, прогестероном в течение последних 4 нед, хроническое

Украина заболевание, которое может повлиять на участие

в исследовании или на оценку результатов лечения, грубые

аномалии плода или известные хромосомные аномалии.

кровотечение из половых путей, подтвержденный

хориоамнионит или подозрение на него

Р!ос1е,132 2011

Дания, Австрия

Беременные двойней

Включение: женщины с бихориальной двойней, хориональность которых подтверждена результатами УЗИ до 16 нед беременности. Исключение: многоплодная беременность более высокого порядка, возраст менее 18 лет, известная аллергия на прогестерон или арахис, так как активный препарат содержит арахисовое масло, тромбоэмболические события на фоне гормональной терапии в анамнезе, разрыв плодных оболочек, беременность с признаками фето-фетальной трансфузии или лечение по поводу фето-фетальной трансфузии в анамнезе, медицинская редукция плодов, известные крупные структурные или хромосомные аномалии плода, подтвержденное злокачественное новообразование половых органов или молочной железы или подозрение на них, известное заболевание печени

М О

ш

#

9/14 6/8 Вагинальные суппозитории прогестерона (100 мг/сут) или плацебо с 24 до 34 нед беременности Нет Преждевременные роды до 37 нед

235/235 223/223 Прогестерон-гель Экстренное Прежде-

для вагинального наложение временные

применения швов на роды до

(90 мг/сут) или шейку матки 33 нед

плацебо с 20-23 (10 в группе беремен-

до 36 6/7 нед вагинального ности

беременности. прогестерона

разрыва плодных (4,3%) и 6

оболочек или (2,7%) в группе

преждевременных плацебо)

родов

7/14 14/28 Вагинальные Наложение Прежде-

суппозитории швов на временные

прогестерона шейку матки роды до

(200 мг/сут) или (2 в группе 34 нед

плацебо с 20-23 вагинального беремен-

6/7 до 33 6/7 нед прогестерона ности

беременности (28,6%) и 2 (14,3%) в группе плацебо)

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

Идентификация записей путем поиска по базам данных (n=2611) Дополнительные записи, найденные в других источниках (n=0)

После удаления повторов (n=1875)

Скрининг записей (n=1875) - Записей исключено (n=1865)

Оценка полнотекстовых статей на соответствие критериям отбора (n=10) -► Исключено полнотекстовых статей (п=5) • 3 до рандомизации не измеряли шейку матки или не регистрировали данные • 2 вагинальный прогестерон использовали в качестве токолитической терапии при угрозе преждевременных родов

Исследования включены в количественный синтез (n=5)

Процесс иден тификации исследований

Исследования включены в метаанализ (n=5)

Рис. 1. Процесс идентификации исследований

е

ест

о

о д

е

о

с

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

к

р

0 ю

1 S

I 1

ео

ю

и

3

о

е д

е р

с

а р

е

р о

О

а л а н о

с р

е

ш к

1= X

S о х 1= * 3 ев р и йк О vo

[= X s¡

О

ю в

и о

3 т е

о ^

т

в о д S а о и к

о Ö д о X -D н ю и

и с н 3

и а о

и к о д

н с е

е ц е р е т е

о .0 т ^

S н н о С т о и к

и а и е ю

X д р -D и

е е с н 3

р .0 и IT о

й о ¡z н л о к ю и о р о ю е и

е с 3 >

л е -D р

О X m С

Cetingoz 2011 • 0 0 0 0 0 0

Fonseca 2007 0 0 0 0 0 0 0

Hassan 2011 • 0 0 0 0 0 0

O'Brien 2007 0 0 0 0 0 0 0

Rode 2011 0 0 0 0 0 0 0

Низкий риск ошибок Неясный риск ошибок ЩВысокий риск ошибок

Рис. 2. Методологическое качество обзора: риск ошибок для каждого из включенных исследований

рандомизированы. Для метаанализа были представлены данные по 708 женщинам и их 732 новорожденным (приблизительно 90% от общего размера выборки метаанализа данных отдельных пациенток).

Из 3 оставшихся исследований были получены данные по 67 женщинам и 95 новорожденным. В 2 - использовали прогестерон в капсулах для вагинального применения и вагинальных суппозиториях в дозе 200 мг/сут [131, 134], в 2 - применяли вагинально прогестерон-гель в дозе 90 мг/сут [132, 133], а еще в одном исследовании использовали вагинальные суппозитории прогестерона в дозе 100 мг/сут [136] В 2 исследованиях лечение начинали в 24 нед беременности [131, 136] в 2-х - между 20-й и 23-й нед беременности [133, 134], а в одном - между 18-й и 22-й нед беременности [144]. Согласно отчетам 3 исследований [131, 134, 136], беременные получали исследуемый препарат с момента включения до 34 нед беременности, а в 2 исследованиях [133, 144] - с момента включения до 36 6/7 нед беременности. В 3 исследованиях [131, 133, 134] после рандомизации допускалось наложение швов на шейку матки. В исследовании Цетингоз и соавт. [136] швы на шейку матки не накладывали ни одной женщине. В 2 исследованиях [133, 144] первичным исходом были преждевременные роды до 33 нед беременности, в одном [134] - до 34 нед беременности, еще в одном [136] -до 37 нед беременности, а в пятом [131] - спонтанные преждевременные роды до 34 нед беременности.

Все 5 исследований, включенных в метаанализ данных отдельных пациенток, имели высокое методологическое качество и были оценены как исследования с низким риском ошибок (рис. 2). В отчете по одному исследованию не была описана методология генерации случайных последовательностей, но по специальному запросу авторы

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

23

Исследование

ОР (фиксированное) Вагинальный Плацебо Удельный ОР (95% ДИ) (95% ДИ) прогестерон вес

0,1 0,2 0,5 1 2 5

В пользу вагинального прогестерона В пользу плацебо

Рис. 3. Влияние вагинального прогестерона на частоту преждевременных родов до 33 нед беременности

$

сообщили, что использовали таблицы случайных чисел [131]. Во всех 5 исследованиях использовали адекватные меры сокрытия данных о рандомизации, для обеспечения слепого режима у пациенток и медицинского персонала для лечения использовали аналогичное плацебо. Во всех исследованиях оценку исходов проводили в слепом режиме, а для неполных данных по исходам были обеспечены адекватные условия хранения. В отчете по одному исследованию не были приведены результаты вторичных исходов для новорожденных, представляющие интерес для данного анализа, но они были представлены исследователям и А.С-А) вместе с базой данных и были включены в метаанализ [136]. В общем, для всех 5 исследований существенного риска других ошибок не было.

Первичный исход

Терапия вагинальным прогестероном беременных с укорочением шейки матки сопровождалась существенным снижением риска преждевременных родов до 33 нед беременности (12,4% по сравнению с 22,0%; относительный риск [ОР] 0,58, 95% ДИ 0,42-0,80; Р=0%; 775 пациенток) (рис. 3). Количество пациенток с укорочением шейки матки, которых необходимо пролечить вагинальном прогестероном, по сравнению с плацебо для предотвращения одного случая преждевременных родов до 33 нед беременности составило 11 (95% ДИ 8-23).

Вторичные исходы

У пациенток, получавших прогестерон, риск преждевременных родов до 35 нед беременности был существенно ниже, чем в группе плацебо (20,4% по сравнению с 30,5%; ОР 0,69, 95% ДИ 0,55-0,88; Р=0%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 11, 95% ДИ 7-27). То же было показано и для родов до 34 нед (16,0% по сравнению с 27,1%; ОР 0,61, 95% ДИ 0,47-0,81; Р=0%; количество

пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 9, 95% ДИ 7-19), до 30 нед (7,5% по сравнению с 13,2%; ОР 0,58, 95% ДИ 0,38-0,89; Р=0%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 18, 95% ДИ 12-69) и до 28 нед беременности (5,4% по сравнению с 11,1%; ОР 0,50, 95% ДИ 0,30-0,81; Р=0%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая 18, 95% ДИ 13-47) (табл. 2). Кроме того, применение вагинального прогестерона сопровождалось существенным снижением риска спонтанных преждевременных родов до 33 и до 34 нед беременности. Снижение риска преждевременных родов до 36 нед беременности находилось на границе достоверности (ОР 0,82, 95% ДИ 0,67-1,00). При лечении вагинальным прогестероном недостоверно снижается риск перинатальной смертности (3,4% по сравнению с 5,3%; ОР 0,63, 95% ДИ 0,34-1,18; Р=41%). Это снижение в первую очередь было связано со снижением неонатальной смертности (1,9% по сравнению с 3,6%; ОР 0,55, 95% ДИ 0,26-1,19; Р=43%), а неантенатальной смертности (1,5% по сравнению с 1,7%; ОР 0,82, 95% ДИ 0,28-2,42; Р=0%).

У новорожденных от матерей, получавших вагинальный прогестерон, существенно ниже был риск развития РДС (6,1% по сравнению с 12,5%; ОР 0,48, 95% ДИ 0,300,76; Р=0%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 15, 95% ДИ 11-33), существенно ниже суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности (9,7% по сравнению с 1,3%; ОР 0,57, 95% ДИ 0,40-0,81; !2=0%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 13, 95% ДИ 10-30). Дети существенно реже рождались с массой тела менее 1500 г (8,8% по сравнению с 16,5%; ОР 0,55, 95% ДИ 0,38-0,80; Р=6%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 13, 95% ДИ

24

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

Таблица 2. Влияние вагинального прогестерона на вторичные исходы

#

Исход Количество исследований Количество явлений/общее количество Суммарный отношение рисков (95% ДИ) I2,% Количество пациентов, которое необходимо пролечить (95% ДИ)

вагинальный прогестерон плацебо ^тш^т

Преждевременные роды до 37 нед 5 144/388 165/387 G,89 (G,75-1,G6) G

Преждевременные роды до 36 нед 5 1G8/388 136/387 G,82 (G,67-1,GG) G -

Преждевременные роды до 35 нед 5 79/388 118/387 G,69 (G,55-G,88) G 11 (7-27)

Преждевременные роды до 34 нед 5 62/388 1G5/387 G,61 (G,47-G,81) G 9 (7-19)

Преждевременные роды до 30 нед 5 29/388 51/387 G,58 (G,38-G,89) G 18 (12-69)

Преждевременные роды до 28 нед 5 21/388 43/387 G,5G (G,3G-G,81) G 18 (13-47)

Спонтанные преждевременные роды до 33 нед 5 39/388 71/387 G,57 (G,4G-G,81) G 13 (9-29)

Спонтанные преждевременные роды до 34 нед 5 51/388 87/387 G,62 (G,46-G,84) G 12 (8-28)

Респираторный дистресс-синдром 5 25/411 52/416 G,48 (G,3G-G,76) G 15 (11-33)

Некротизирующий энтероколит 5 5/411 6/416 G,88 (G,3G-2,64) G -

Внутрижелудочковое кровоизлияние 5 6/411 9/416 G,74 (G,27-2,G5) G -

Подтвержденный неонатальный сепсис 5 12/411 2G/416 G,64 (G,32-l,29) 13 -

Ретинопатия недоношенных 5 6/411 3/416 1,56 (G,46-5,28) G -

Бронхолегочная дисплазия 2 4/249 5/231 G,76 (G,2l-2,79) NA -

Перивентрикулярная лейкомаляция 2 G/249 G/231 Не оценивалось NA -

Гибель плода 5 6/411 7/416 G,82 (G,28-2,42) G -

Неонатальная гибель 5 8/411 15/416 G,55 (G,26-l,l9) 43

Перинатальная гибель 5 14/411 22/416 G,63 (G,34-l,l8) 41 -

Суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности* 5 4G/411 72/416 G,57 (G,4G-G,81) G 13 (1G-3G)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Оценка по шкале Апгар на 5-й мин менее 7 5 15/4G8 27/412 G,57 (G,32-1,G2) 16 -

Масса при рождении менее 1500 г 5 36/41G 68/413 G,55 (G,38-G,8G) 6 13 (1G-3G)

Масса при рождении менее 2500 г 5 14G/41G 162/413 G,91 (G,76-1,G8) G -

Перевод в отделение интенсивной терапии 5 85/411 121/416 G,75 (G,59-G,94) G 14 (8-57)

Искусственная вентиляция легких 5 35/411 51/416 G,66 (G,44-G,98) G 24 (15-4G8)

Врожденные аномалии 7 3G/1967 34/1954 G,89 (G,55-l,44) G -

Любые нежелательные явления со стороны матери 3 86/624 8G/595 1,G4 (G,79-l,38) G -

Выделения из влагалища 4 244/1G65 248/1G57 1,GG (G,87-l,l5) 33 -

Зуд во влагалище 4 54/1G65 5G/1G57 1,G8 (G,74-l,57) G -

Прекращение терапии в связи с нежелательными явлениями 5 28/1G83 28/1G61 1,G1 (G,6l-l,69) G -

Угроза преждевременных родов 5 115/384 139/383 G,83 (G,68-1,G2) 16 -

Низкая оценка развития и социоэкономического статуса по шкале Авр в возрасте 18 лет** 1 19/5G3 18/488 1,G2 (G,54-l,93) NA

Ф

NA - не применимо, ASQ - Ages and Stages Questionnaire - Опросник «Возраст и стадия развития». * Возникновение одного из следующих событий: респираторный дистресс-синдром, внутрижелудочковое кровоизлияние, некротизирующий энтероколит, подтвержденный неонатальный сепсис или неонатальная гибель. ** Оценка по шкале ASQ менее 115 баллов.

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

25

$

10-30), требовали перевода в отделение интенсивной терапии новорожденных (20,7% по сравнению с 29,1%; ОР 0,75, 95% ДИ 0,59-0,94; 12=0%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 14, 95% ДИ 8-57) и искусственной вентиляции легких (8,5% по сравнению с 12,3%; ОР 0,66, 95% ДИ 0,44-0,98; 12=0%; количество пациенток, которых необходимо пролечить для предотвращения одного случая = 24, 95% ДИ 15-408), чем новорожденные от матерей, получавших плацебо.

Влияние вагинального прогестерона на частоту не-кротизирующего энтероколита, внутрижелудочковых кровоизлияний, доказанного неонатального сепсиса, ретинопатии недоношенных, бронхолегочной дисплазии, перивентрикулярной лейкомаляции, оценки по шкале Апгар на 5-й мин жизни <7, рождения с массой <2500 г и угрозы преждевременных родов обнаружено не было.

Кроме того, между группами вагинального прогестерона и плацебо не было существенной разницы в частоте нежелательных явлений у женщин, частоте прекращения лечения в связи с нежелательными явлениями и врожденных аномалий развития. В одном исследовании [134] было показано, что показатель опросника ASQ (Ages and Stages Questionnaire - возраст и стадия развития - средство оценки нервно-психического развития ребенка) в возрасте 18 мес у детей, рожденных от матерей, получавших прогестерон, составил 193+42,6, а у детей от матерей из группы плацебо - 194+40,6 (p=0,89).

Эффективность вагинального прогестерона при одно-и многоплодной беременности

В табл. 3 представлено влияние вагинального прогестерона на риск нежелательных исходов беременности и на неонатальные исходы при одно- и многоплодной беременности. На основании значений показателя взаимодействия р (все >0,10), был сделан вывод, что эффективность вагинального прогестерона при одно-плодной беременности не больше и не меньше, чем при двойне.

При одноплодной беременности применение вагинального прогестерона сопровождается статистически значимым снижением риска преждевременных родов до 33, 35 и 28 нед беременности, РДС плода, суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности, получения на 5-й мин жизни оценки по шкале Апгар <7, рождения с массой <1500 г и частоты перевода в отделение интенсивной терапии новорожденных. Несмотря на то, что при двойнях вагинальное применение прогестерона не приводило к снижению частоты преждевременных родов до 33 нед беременности (ОР 0,70, 95% ДИ 0,34-1,44), регистрировалось существенное снижение суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности (ОР 0,52, 95% ДИ 0,29-0,93). Существенной разницы между группами плацебо и прогестерона в остальных исходах отмечено не было. Влияние вагинального прогестерона на нежелательные перинатальные исходы при двойнях оценивали двумя путями. Первый метод подразумевал независимость близнецов, а при втором методе не делали

такого допущения. Оба анализа дали одинаковые результаты, лишь с чуть более широким ДИ при использовании метода, применяемого в исследованиях с кластерной рандомизацией (данные не представлены). Положительное влияние на суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности оставался статистически достоверным (ОР 0,56, 95% ДИ 0,30-0,97).

Важно, что вагинальное применение прогестерона приводило к существенному снижению риска преждевременных родов до 33 нед беременности как у женщин с одноплодной беременностью, не имевших преждевременных родов в анамнезе (ОР 0,60, 95% ДИ 0,39-0,92), так и у женщин с одноплодной беременностью, имеющих в анамнезе, как минимум, одни спонтанные преждевременные роды до 37 нед беременности (ОР 0,54, 95% ДИ 0,300,98). Более того, при вагинальном применении прогестерона существенно снижался риск суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности у женщин с одноплодной беременностью, имеющих в анамнезе, как минимум, одни спонтанные преждевременные роды до 37 нед беременности (ОР 0,41; 95% ДИ 0,17-0,98), и у женщин с двойней, не имеющих в анамнезе преждевременных родов (ОР 0,52; 95% ДИ 0,29-0,93).

Анализы в подгруппах и анализ чувствительности

Результаты анализа влияния вагинального прогестерона на первичные исходы в разных подгруппах представлены в табл. 4. Не было выявлено доказательств, что у женщин в какой-либо из заранее определенных подгрупп вагинальное применение прогестерона более эффективно, чем в другой (для всех подгрупп р>0,30). При этом вагинальное применение прогестерона приводило к статистически значимому снижению риска преждевременных родов до 33 нед беременности и суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности у женщин без спонтанных преждевременных родов в анамнезе и женщин с, как минимум, одними спонтанными преждевременными родами до 37 нед беременности в анамнезе, женщин с длиной шейки матки 10-20 мм, женщин в возрасте 20-34 года и женщин европеоидной расы. Не было выявлено существенной разницы в частоте преждевременных родов до 33 нед беременности и суммарном показателе неонатальной заболеваемости и смертности между подгруппами с различной суточной дозировкой прогестерона. Существенное снижение риска преждевременных родов до 33 нед беременности и суммарного показателя перинатальной заболеваемости и смертности было зарегистрировано как у женщин, получавших прогестерон в дозе 90-100 мг/сут, так и в дозе 200 мг/сут.

При ограничении анализа чувствительности двумя исследованиями [131, 133], первичной целью которых была оценка эффективности вагинального прогестерона у женщин с укорочением шейки матки, влияние вагинального прогестерона на риск преждевременных родов до 33 нед беременности и суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности не менялись (суммарный ОР 0,57, 95% ДИ 0,40-0,80 для преждевременных родов до 33 нед беременности, суммарный ОР 0,54, 95% ДИ 0,35-0,82

26

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

Таблица 3. Влияние вагинального прогестерона на нежелательные исходы беременности и перинатальные исходы в зависимости от плодности беременности

#

Исход Одноплодная беременность Двойни -о м и (0 о. г i ьв лт ес тй

количество исследований количество явлений/ общее количество Суммарное ОР (95% ДИ) количество исследований количество явлений/ общее количество Суммарное ОР(95% ДИ)

вагинальный прогестерон плацебо вагинальный прогестерон плацебо ае s« к о i=

Первичный исход

Преждевременные 4 41/365 72/358 0,56 (0,40- 3 7/23 13/29 0,70 (0,34- 0,55 роды до 33 нед 0,80) 1,44)

Вторичные исходы

Преждевременные 4 127/365 141/358 0,91 (0,75- 3 17/23 24/29 0,91 (0,68- 0,88 роды до 37 нед 1,10) 1,23)

Преждевременные роды до 35 нед 4 67/365 100/358 0,67 (0,510,87) 3 12/23 18/29 0,91 (0,571,46) 0,24

Преждевременные 4 20/365 39/358 0,51 (0,31- 3 1/23 4/29 0,44 (0,11- 0,83 роды до 28 нед 0,85) 1,85)

Респираторный дистресс синдром 4 17/365 37/358 0,47 (0,270,81) 3 8/46 15/58 0,48 (0,211,09) 0,68

Некротизирующий 4 5/365 6/358 0,88 (0,29- 3 0/46 0/58 Не оцени- NA энтероколит 2,62) валось

Внутрижелудочковое кровоизлияние 4 5/3 65 7/358 0,68 (0,222,13) 3 1/46 2/58 1,00 (0,1010,11) 0,74

Подтвержденный 4 11/365 14/358 0,80 (0,37- 3 1/46 6/58 0,33 (0,06- 0,30 неонатальный сепсис 1,74) 1,67)

Ретинопатия недоношенных 4 5/365 3/358 1,51 (0,405,69) 3 1/46 0/58 1,42 (0,0542,22) 0,91

Гибель плода 4 6/365 7/358 0,82 (0,28- 3 0/46 0/58 Не оцени- NA 2,40) валось

Неонатальная гибель 4 6/365 11/358 0,53 (0,201,39) 3 2/46 4/58 0,68 (0,232,02) 0,69

Перинатальная гибель 4 12/365 18/358 0,64 (0,31- 3 2/46 4/58 0,68 (0,23- 0,90 1,31) 2,02)

Суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности* 4 29/365 49/358 0,59 (0,380,91) 3 11/46 23/58 0,52(0,29-0,93) 0,69

Оценка по шкале Апгар 4 11/362 23/354 0,48 (0,24- 3 4/46 4/58 1,03 (0,38- 0,20 на 5-й минуте менее 7 0,95) 2,81)

Масса при рождении менее 1500 г 4 28/364 53/355 0,52 (0,340,81) 3 8/46 15/58 0,69 (0,341,39) 0,47

Масса при рождении 4 102/364 117/355 0,86 (0,69- 3 38/46 45/58 1,11 (0,92- 0,11 менее 2500 г 1,07) 1,35)

Перевод в отделение интенсивной терапии 4 59/365 87/358 0,67 (0,500,91) 3 26/46 34/58 0,98 (0,701,35) 0,12

Искусственная 4 28/365 43/358 0,65 (0,41- 3 7/46 8/58 0,68 (0,30- 0,88 вентиляция легких 1,01) 1,56)

Ф

ИЛ -не применимо.

* Возникновение одного из следующих событий: респираторный дистресс-синдром, внутрижелудочковое кровоизлияние, некротизирующий энтероколит, подтвержденный неонатальный сепсис или неонатальная гибель.

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

27

Таблица 3а. Влияние вагинального прогестерона на нежелательные перинатальные исходы у беременных двойней в зависимости от используемого аналитического метода

Исход Суммарное ОР (95% ДИ)

подразумевая независимость между детьми метод кластерных исследований (отсутствие независимости)

Респираторный дистресс-синдром 0,48 (0,21-1,09) 0,58 (0,25-1,39)

Некротизирующий энтероколит Не оценивалось Не оценивалось

Внутрижелудочковое кровоизлияние 1,00 (0,10-10,11) 1,00 (0,05-18,19)

Подтвержденный неонатальный сепсис 0,33 (0,06-1,67) 0,44 (0,04-4,67)

Ретинопатия недоношенных 1,42 (0,05-42,22) 1,36 (0,03-58,74)

Гибель плода Не оценивалось Не оценивалось

Неонатальная гибель 0,68 (0,23-2,02) 0,48 (0,06-3,74)

Перинатальная гибель 0,68 (0,23-2,02) 0,48 (0,06-3,74)

Суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности* 0,52(0,29-0,93) 0,56(0,30-0,97)

Оценка по шкале Апгар на 5-й минуте менее 7 1,03 (0,38-2,81) 0,88 (0,16-4,75)

Масса при рождении менее 1500 г 0,69 (0,34-1,39) 0,73 (0,29-1,83)

Масса при рождении менее 2500 г 1,11 (0,92-1,35) 1,13 (0,91-1,40)

Перевод в отделение интенсивной терапии 0,98 (0,70-1,35) 0,89 (0,60-1,31)

Искусственная вентиляция легких 0,68 (0,30-1,56) 0,60 (0,22-1,65)

* Возникновение одного из следующих событий: респираторный дистресс-синдром, внутрижелудочковое кровоизлияние, некротизирующий энтероколит, подтвержденный неонатальный сепсис или неонатальная гибель.

$

для суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности). Более того, результаты метаанализа существенно не менялись при лечении преждевременных родов до 33 нед беременности (ОР 0,59, 95% ДИ 0,43-0,81) или для суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности (ОР 0,59, 95% ДИ 0,41-0,83). Анализ чувствительности с учетом качества исследований не проводился в связи с тем, что все исследования были расценены как имеющие низкий риск ошибки. Ни на одном воронкообразном графике не было выявлено асимметрии, ни визуально, ни учетом статистической достоверности (по критерию Эггера для всех графиков р>0,10).

КОММЕНТАРИИ

Основные результаты исследования

Вагинальное применение прогестерона у женщин с бессимптомным укорочением шейки матки во II триместре беременности приводит к:

■ существенному снижению частоты преждевременных родов до 33 нед - на 42% (первичный исход);

■ значительному снижению риска преждевременных родов до 35, 34, 30 и 28 нед беременности и снижению частоты преждевременных родов до 36 нед с пограничной значимостью;

■ существенному снижению риска спонтанных преждевременных родов до 33 и 34 нед;

■ значительному снижению частоты развития РДС (6,1% по сравнению с 12,5% в группе плацебо);

■ значимому сокращению суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности на 43%;

■ существенному снижению частоты перевода в отделение интенсивной терапии новорожденных (20,7% по сравнению с 29,1%) и применения искусственной вентиляции легких (8,5% по сравнению с 12,3%);

■ значимому снижению частоты рождения детей с массой менее 1500 г (8,8% по сравнению с 16,5%).

При этом не выявлено существенных различий в частоте нежелательных явлений у матери (13,8 по сравнению с 13,4%), прекращения терапии в связи с нежелательными явлениями (2,6 по сравнению с 2,6%), врожденных аномалий развития (1,5 по сравнению с 1,7%) и нарушений нервно-психического развития в возрасте 18 мес (3,8 по сравнению с 3,7%). Большая часть результатов оставалась статистически значимой при ограничении анализа женщинами с одноплодной беременностью, у беременных с двойней отмечена статистически не значимая тенденция к снижению частоты преждевременных родов до 33 нед беременности. При этом у женщин с двойней зарегистрировано существенное снижение суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности (суммарное ОР 0,52; 95% ДИ 0,29-0,93). Важно, что снижение частоты преждевременных родов до 33 нед беременности и суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности наблюдалось как у женщин, не имеющих спонтанных преждевременных родов в анамнезе, так и у женщин с преждевременными родами в анамнезе. Не было выявлено разницы в эффективности различных доз вагинального прогестерона (90-100 или 200 мг/сут).

Основным эффектом прогестерона было снижение частоты ранних преждевременных родов, однако наши результаты свидетельствуют о том, что вагинальное при-

28

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

Таблица 4. Анализы влияния вагинального прогестерона на частоту преждевременных родов до 33 нед беременности и суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности в подгруппах

Подгруппы Преждевременные роды до 33 нед беременности Суммарный показатель неонатальной заболеваемости и смертности*

n ОР (95% ДИ) Р n ОР (95% ДИ) Р

Характеристики пациенток

Длина шейки матки 0,32 0,93

менее 10 мм 79 0,83 (0,49-1,41) 90 0,62 (0,28-1,38)

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

10-20 мм 653 0,52 (0,35-0,76) 680 0,54 (0,35-0,84)

21-25 мм 43 0,50 (0,10-2,41) 57 0,55 (0,26-1,19)

Акушерский анамнез 0,68 0,40

Отсутствие преждевременных родов 606 0,61 (0,42-0,89) 658 0,62 (0,43-0,91)

в анамнезе

Одни или более преждевременные роды 169 0,54 (0,30-0,98) 169 0,41 (0,17-0,96)

в анамнезе

Возраст матери 0,85 0,31

менее 20 лет 63 0,66 (0,21-2,14) 66 1,05 (0,25-4,37)

20-34 года 620 0,58(0,41-0,84) 659 0,48 (0,31-0,73)

более 35 лет 92 0,49 (0,20-1,15) 102 0,89 (0,33-2,36)

Раса/этническая принадлежность 0,44 0,68

европеоиды 269 0,39 (0,22-0,69) 291 0,57 (0,35-0,93)

негроиды 287 0,74 (0,46-1,19) 293 0,60 (0,32-1,12)

монголоиды 157 0,53 (0,21-1,34) 159 0,87 (0,20-3,78)

другие 41 0,60 (0,19-1,92) 42 0,20 (0,03-1,57)

Индекс массы тела 0,70 0,58

менее 18,5 кг/м2 58 0,35 (0,10-1,20) 62 0,26 (0,05-1,34)

18,5-24,9 кг/м2 359 0,63 (0,36-1,10) 390 0,620(0,37-1,03)

25,0-29,9 кг/м2 187 0,68 (0,39-1,19) 200 0,76 (0,39-1,47)

>30 кг/м2 159 0,49 (0,26-0,92) 163 0,46 (0,21-1,03)

Характеристики исследований

Суточная доза вагинального прогестерона 0,57 0,92

90-100 мг 504 0,53 (0,33-0,85) 511 0,58 (0,35-0,95)

200 мг 271 0,63 (0,41-0,96) 316 0,560(0,34-0,94)

* Возникновение одного из следующих событий: респираторный дистресс-синдром, внутрижелудочковое кровоизлияние, некротизирующий энтероколит, подтвержденный неонатальный сепсис или неонатальная гибель.

менение прогестерона может предотвращать и поздние преждевременные роды (34-36 6/7 нед). Для изучения причин различия в эффективности при предотвращении ранних и поздних преждевременных родов требуется проведение дальнейших исследований. Одной их причин может быть применение прогестерона до 36 6/7 нед беременности в самом крупном из включенных исследований и до 34 нед беременности - в исследовании Fonseca и со-авт. [131]. Несмотря на это, учитывая непропорциональный вклад в серьезную перинатальную заболеваемость и долгосрочное нарушение нервно-психического развития, предотвращение ранних преждевременных родов более важно.

Снижение частоты преждевременных родов считалось суррогатной конечной точкой для неонатальной заболеваемости и смертности. В самом деле, в некоторых исследованиях снижение частоты преждевременных родов не сопровождалось значимым снижением частоты неона-

тальных летальных исходов. Считается, что стратегия предотвращения преждевременных родов должна приводить как к снижению частоты преждевременных родов, так и к снижению неонатальной смертности. Хассан и со-авт. [133] показали, что существенное снижение частоты преждевременных родов до 33 нед беременности сопровождалось значимым снижением частоты РДС на 61%, а Фонсека и соавт. [131] отмечают статистически незначимое снижение риска респираторного дистресс синдрома на 41%. При этом в нашем метаанализе данных отдельных пациенток было показано, что вагинальное применение прогестерона существенно снижает риск РДС на 52%.

Между группами вагинального прогестерона и плацебо не было выявлено существенной разницы в частоте нежелательных явлений у матери, частоте случаев прекращения терапии в связи с нежелательными явлениями и частоте врожденных аномалий. Только в одном исследовании при беременности двойнями [134] изучали

29

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

$

развитие и социоэмоциональный статус детей в возрасте 18 мес. Не было выявлено разницы между детьми, рожденными от матерей из группы прогестерона и группы плацебо. Эти результаты аналогичны неопубликованным наблюдениям в ходе исследования при применении вагинального прогестерона при одноплодной беременности [157].

Анализы в подгруппах

В ходе анализа в подгруппах не было выявлено различий в эффективности вагинального прогестерона в основных интересовавших нас клинических подгруппах. Например, вагинальное применение прогестерона позволяло снизить частоту преждевременных родов у пациенток с укорочением шейки матки, имевших и не имевших в анамнезе преждевременные роды. В то же время, по всей видимости, вагинальное применение прогестерона может быть более эффективно у пациенток с одно-плодной беременностью, длиной шейки матки 10-20 мм, имеющих в анамнезе преждевременные роды, в возрасте 20-34 года, европеоидной расы с индексом массы тела >30 кг/м2, чем у женщин, не обладающих этими характеристиками. Несмотря на то что этот анализ был спланирован заранее, результаты, безусловно, следует интерпретировать с осторожностью.

Важно установить диапазон длины шейки матки, при котором прогестерон эффективен. Fonseca и соавт. [131] отметили, что вагинальный прогестерон снижает частоту спонтанных преждевременных родов до 34 нед беременности у женщин с длиной шейки матки 1-5 мм только на 15%, у пациенток с длиной 6-10 мм - на 25%, а у пациенток с длиной шейки матки 11-15 мм эффективность составила 75%. Одним из вероятных объяснений этого наблюдения является более высокая вероятность внутри-маточных воспалительных процессов и, соответственно, более низкий ответ на прогестерон у беременных с очень короткой шейкой матки [158, 159]. Эти наблюдения были основанием для исключения беременных с длиной шейки матки менее 10 мм в исследованиях Hassan и соавт. Анализ в подгруппах нашего метаанализа свидетельствует, что прогестерон может быть менее эффективен у пациенток с длиной шейки матки менее 10 мм, при этом статистически значимой разницы в эффективности при разной длине шейки матки зафиксировано не было (для преждевременных родов до 33 нед беременности р=0,32, а для суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности - 0,93).

Исследования [131, 133] показали, что у женщин с укорочением шейки матки и спонтанными преждевременными родами в анамнезе применение вагинального прогестерона сопровождается статистически не значимым снижением частоты спонтанных преждевременных родов до 34 нед беременности и преждевременных родов до 33 нед беременности, соответственно. Некоторые интерпретируют эти данные как свидетельство того, что вагинальный прогестерон не снижает частоту преждевременных родов у женщин с преждевременными родами в анамнезе. Такая интерпретация исследований некор-

ректна, так как количество женщин с преждевременными родами в анамнезе в каждом исследовании было небольшим. В самом деле, в упомянутых исследованиях [131, 133] количество пациенток с преждевременными родами до 37 нед беременности в анамнезе составило лишь 15 и 21% от общей выборки соответственно. Более того, первичной целью обоих исследований было изучение влияния вагинального прогестерона на частоту преждевременных родов у беременных с укорочением шейки матки, а не в группе с отягощенным анамнезом. Включение пациенток с преждевременными родами в анамнезе не было основной задачей этих исследований. При этом наш метаанализ проливает свет на данный вопрос, так как увеличение размеров выборки позволяет увеличить статистическую мощность. Мы смогли продемонстрировать, что эффективность прогестерона у женщин с укорочением шейки матки одинакова независимо от наличия в анамнезе преждевременных родов. Не существует биологического объяснения, почему прогестерон не должен быть эффективен у пациенток с преждевременными родами в анамнезе, если у них укорочена шейка матки.

Результаты, представленные в данном обзоре, имеют практическую значимость, так как распространяют показания к применению вагинального прогестерона на женщин с укорочением шейки матки и спонтанными преждевременными родами в анамнезе. Некоторые исследователи утверждали, что единственным эффективно снижающим частоту преждевременных родов терапевтическим вмешательством у женщин с преждевременными родами в анамнезе является 17-а-гидроксипрогестерона капроат [160]. Этот вывод противоречит результатам метаанализа данных отдельных пациенток. Кроме того, результаты недавнего метаанализа свидетельствуют о том, что у женщин с одноплодной беременностью, имеющих в анамнезе спонтанные преждевременные роды и длину шейки матки менее 25 мм, наложение швов на шейку матки (по сравнению с отсутствием швов) позволяет значительно снизить риск преждевременных родов до 35 нед беременности на 30% (ОР 0,70, 95% ДИ 0,55-0,89) и суммарный показатель перинатальной заболеваемости и смертности на 36% (ОР 0,64, 95% ДИ 0,45-0,91) [161]. Согласно результатам нашего метаанализа, вагинальное применение прогестерона у пациенток с одноплодной беременностью, преждевременными родами в анамнезе и укорочением шейки матки, по данным УЗИ, позволяло существенно снизить риск преждевременных родов до 33 нед беременности на 46% (ОР 0,54, 95% ДИ 0,30-0,98). Таким образом, вагинальное применение прогестерона может быть альтернативой наложению швов на шейку матки с целью предотвращения преждевременных родов и неонатальной заболеваемости и смертности у пациенток с одноплодной беременностью, укорочением шейки матки и спонтанными преждевременными родами в анамнезе. Важно, что применение прогестерона не сопровождается риском анестезии, хирургической процедурой как таковой и некоторыми осложнениями, характерными для наложения швов на шейку матки (например, разрыв плодных оболочек) [162-171].

30

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

Данные о роли гестагенов при беременности двойней противоречивы. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях изучали эффективность 17-а-гидроксипрогестерона капроата в предотвращении преждевременных родов у беременных с двойней. Все они дали отрицательные результаты [126, 172-174]. Частота преждевременных родов при беременности двойней возрастает не только за счет спонтанных преждевременных родов, но и за счет других причин. Как при одноплодной, так и при многоплодной беременности преждевременные роды являются синдромом, поэтому не следует ожидать, что один метод лечения может снизить частоту преждевременных родов во всех ситуациях [175]. Мы изучили вопрос эффективности прогестерона у беременных двойней с укорочением шейки матки. Результаты нашего метаанализа данных отдельных пациенток указывают на статистически незначимое снижение частоты преждевременных родов до 33 нед беременности на 30% (30,4% по сравнению с 44,8%; ОР 0,70, 95% ДИ 0,34-1,44). При этом вагинальное применение прогестерона способствовало существенному снижению суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности (23,9% по сравнению с 39,7%; ОР 0,52, 95% ДИ 0,29-0,93). Мы считаем, что для оценки эффективности вагинального прогестерона у беременных с бихориальной двойней и укорочением шейки матки требуется немедленное проведение рандомизированного контролируемого исследования.

В рандомизированных контролируемых исследованиях, включенных в данный метаанализ, использовали 3 различные дозировки и лекарственные формы прогестерона для вагинального применения: прогестерон-гель (90 мг), суппозитории прогестерона 100 мг и суппозитории прогестерона 200 мг. Мы провели анализ в подгруппах, сравнив пациенток, получавших прогестерон в дозе 90-100 мг/сут с получавшими прогестерон в дозе 200 мг/сут, для изучения влияния дозы на эффективность лечения. Применение прогестерона в обеих дозах сопровождалось статистически значимым снижением частоты преждевременных родов до 33 нед и суммарного показателя неонатальной заболеваемости и смертности. Важно отметить, что единственное первичное исследование, в котором было продемонстрировано снижение частоты преждевременных родов, РДС и суммарной заболеваемости, было исследование Хассан и соавт., в котором прогестерон применяли в дозе 90 мг/сут. Это соответствует уровню доказательности эффективности 1. Такой результат нашего метаанализа данных отдельных пациенток указывает на предпочтительность ежедневного вагинального применения прогестерона в дозе 90 мг, так как это та минимальная доза, которая позволяет снизить риск преждевременных родов до 33 нед беременности и неона-тальную заболеваемость и смертность. Пациентки, которые использовали вагинальный прогестерон в дозе 90 мг/сут, применяли его в виде геля, а пациентки, получавшие прогестерон в дозе 100 и 200 мг/сут, использовали суппозитории. Известно, что эти суппозитории расплавляются во влагалище и часть препарата в течение

дня, как правило, теряется. Гель обладает биоадгезив-ностью в отношении стенки влагалища, таким образом, вероятность потери активного вещества снижается.

Мощность и ограничения

Надежность и достоверность наших результатов основана на:

• доступе к данным по отдельным пациенткам, что позволяло провести более скрупулезный анализ, чем при использовании опубликованных данных. Сбор данных по отдельным пациенткам позволил использовать ранее неопубликованные данные, улучшить оценку качества исследования, стандартизировать исходы, провести анализ в группе назначенного лечения и применять оптимальные аналитические методы. Без сбора индивидуальных данных было бы невозможно провести анализ в подгруппах и многофакторный анализ;

• применении наиболее надежной методологии проведения систематических обзоров и метаанализов данных отдельных пациенток рандомизированных контролируемых исследований;

• получении данных по большинству пациенток с укорочением шейки матки, по данным УЗИ, включенных в рандомизированные контролируемые исследования вагинального прогестерона. Мы получили информацию по 775 пациенткам с длиной шейки матки, по данным ультразвукового исследования, <25 мм из 5 исследований. Для нашего метаанализа не были доступны данные по приблизительно 30 женщинам с длиной шейки матки <25 мм из 3 исследований, у которых не подсчитывали или не регистрировали данные о длине шейки матки. Таким образом, мы смогли получить индивидуальные данные о, как минимум, 96% пациенток с укорочением шейки матки, по данным УЗИ, которые были рандомизированы для получения вагинального прогестерона или плацебо. Мы уверены в результатах нашего исследования, так как нам удалось получить большую часть данных;

• высоком методологическом качестве всех исследований, включенных в обзор;

• статистической и клинической гомогенности результатов по первичному исходу и большинству вторичных исходов;

• проведении анализа в подгруппах на основе исходных характеристик пациенток и характеристик, полученных в ходе исследования;

• анализах чувствительности, которые подтверждают наши результаты.

Наше исследование имеет некоторые ограничение. Во-первых, некоторые анализы в подгруппах основаны на малом количестве пациенток. В результате мощность анализа для оценки эффективности в этих подгруппах и для выявления разницы между пациентками в пределах подгрупп (если таковая имела место) была ограничена. Во-вторых, в 3 исследованиях оценивали эффективность вагинального прогестерона у женщин высокого риска по развитию преждевременных родов, при этом исследователи не измеряли длину шейки матки или не регистрировали эти данные. Однако маловероятно, что включение приблизительно 30 пациенток с укорочением шейки матки из этих исследований изменит общую оценку эффективности в нашем метаанализе. В-третьих, к настоящему моменту только в одном исследовании [134] оценивали исходы нервно-психического развития у детей в возрасте 18 мес. Еще в одном отчете в форме резюме утверждается, что влияния на нежелательные исходе в возрасте 24 мес не выявлено [157]. Вместе эти результаты должны подтверждать долгосрочную безопасность применения прогестерона во время беременности. Такой вывод был сделан по результатам исследований использования прогестерона в I триместре беременности у женщин после применения вспомогательных репродуктивных технологий.

Другим ограничением является отсутствие последовательности в сборе данных по неонатальной заболеваемости между исследованиями. Например, в исследовании Hassan и соавт. [133] регистрировали информацию по бронхолегочной дисплазии, а в исследовании Fonseca и соавт. [131] нет. Аналогично в некоторых исследованиях не фиксировали информацию о степени тяжести внутрижелудочко-вых кровоизлияний [134, 136].

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

31

$

ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ВМЕШАТЕЛЬСТВА

К настоящему времени экономическую эффективность рутинного измерения длины шейки матки и лечения вагинальным прогестероном для предотвращения преждевременных родов и, как следствие, неонатальной заболеваемости и смертности изучали в 2 исследованиях. В 2010 г. Кахилл и соавт. [176] сообщили, что стратегия универсального скрининга длины шейки матки во время рутинного УЗИ анатомии плода с выявлением женщин, имеющих длину шейки матки <15 мм, и последующим лечением вагинальным прогестероном наиболее экономически эффективна и предпочтительна над тремя другими: скрининг длины шейки матки у женщин высокого риска по развитию преждевременных родов и лечение их вагинальным прогестероном, лечение 17-а-гидроксипрогестерон капроатом на основе факторов риска без измерения длины шейки матки и отсутствие скрининга и лечения. Эти исследователи подсчитали, что тотальный скрининг длины шейки матки и лечение вагинальным прогестероном, будет наиболее эффективным из предложенных подходов. Недавно Вернер и соавт. [177] сравнили экономическую эффективность двух подходов: отсутствие рутинного скрининга длины шейки матки и однократное рутинное измерение длины шейки матки в сроке 18-24 нед беременности с последующим лечением вагинальным прогестероном при длине шейки матки менее 15 мм. Результаты исследования свидетельствовали, что рутинный скрининг длины шейки матки/использование вагинального прогестерона является предпочтительной стратегией по сравнению со стандартной тактикой ведения. На каждые 100 тыс. женщин, прошедших скрининг потенциально можно предотвратить 22 случая неонатальной гибели или долгосрочных неврологический нарушений, сэкономив при этом приблизительно 19 млн долларов США. В заключение следует сделать вывод, что универсальный скрининг длины шейки матки и лечение вагинальным прогестероном является экономически эффективной стратегией предотвращения преждевременных родов и, как следствие, неонатальной заболеваемости и смертности. К аналогичному выводу из имеющихся данных пришел и Стюарт Кэмпбэлл: «Мы более не можем ничего не делать для предотвращения преждевременных родов» [178].

ПРАКТИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

В настоящем метаанализе данных отдельных пациенток получены убедительные доказательства эффективности вагинального прогестерона в предотвращении преждевременных родов и неонатальной заболеваемости и смертности у женщин с укорочением шейки матки. Важ-

но, что не было получено явных указаний на риск этой терапии. По всей видимости, данный метод лечения более эффективен у пациенток с одноплодной беременностью и длиной шейки матки 10-20 мм. Кроме того, результаты нашего метаанализа свидетельствуют об эффективности вагинального прогестерона у женщин с преждевременными родами в анамнезе и укорочением шейки матки. Таким образом, мы рекомендуем проводить беременным в сроке 19-24 нед трансвагинальное ультразвуковое измерение длины шейки матки. Беременным с укорочением шейки матки и, в первую очередь, с длиной шейки матки 10-20 мм рекомендуется назначать вагинальный прогестерон в дозе 90 мг/сут с 20 до 36 6/7 нед беременности.

Предпосылки для следующих исследований

В настоящее время необходимо провести рандомизированные контролируемые исследования для более точной оценки эффективности вагинального прогестерона в предотвращении преждевременных родов и, как следствие, неонатальной заболеваемости и смертности у беременных двойней и укорочением шейки матки, а также женщин с одноплодной беременностью и длиной шейки матки менее 10 мм [118, 181]. Учитывая высокую вероятность внутриматочного воспалительного процесса в данной подгруппе пациенток, предотвращение преждевременных родов, вероятно, потребует обследования на наличие внутриутробной инфекции/ воспаления [179], а лечение может потребовать антибактериальной и противовоспалительной терапии [158, 159, 180]. Кроме того, требуется больше данных по долгосрочным исходам для детей.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Большинство авторов утверждают, что у них отсутствовали конфликты интересов, за исключением доктора John M. O'Brien, который, как упомянуто в данном разделе, участвовал в исследовании эффективности прогестерон-геля в предотвращении преждевременных родов, спонсировавшемся Columbia Laboratories, Inc., производителем препарата, использовавшегося в исследовании PREGNANT, и предшествовавших исследований вагинального прогестерона у женщин высокого риска по развитию преждевременных родов. Доктор O'Brien является членом экспертного совета и консультантом компании Watson Pharmaceuticals, которая имеет финансовую заинтересованность в распространении прогестерон-геля для вагинального применения для предотвращения преждевременных родов. Он является соавтором патента на применение всех препаратов прогестерона для предотвращения преждевременных родов (патент США 7 884 093 «Прогестерон для лечения и предотвращения спонтанных преждевременных родов»). George Creasy является сотрудником Columbia Laboratories, Inc.

Исследование частично финансировалось в рамках внутренней исследовательской программы Юнис Кеннеди Шрайвер Национального института по проблемам детского здоровья и развития человека, Национального института здоровья, Министерства здравоохранения и социального обеспечения.

32

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Ромеро Роберто (Romero Roberto) - руководитель Отделения перинатальных исследований, программный директор подразделения перинатальных и акушерских исследований внутренней исследовательской программы Национального института по проблемам детского здоровья и развития человека, Национального института здоровья, Министерства здравоохранения и социального обеспечения Бетесда, Мэриленда и Детройта, Мичиган, США

ЛИТЕРАТУРА

1. Goldenberg R.L., Culhane J.F., Iams J.D., Romero R. Epidemiology and causes of preterm birth // Lancet. - 2008. - Vol. 371. -P. 75-84.

2. Mathews T.J., Menacker F., MacDorman M.F. Infant mortality statistics from the 2002 period: linked birth/infant death data set // Natl Vital Stat. Rep. - 2004. - Vol. 53. - P. 1-29.

3. BeckS., Wojdyla D., Say L. et al. The worldwide incidence of preterm birth: a systematic review of maternal mortality and morbidity // Bull. World Health Organ. - 2010. - Vol. 88. -P. 31-38.

4. Martin J.A., Hamilton B.E., Sutton P.D. et al. Births: final data for 2007 // Natl Vital Stat. Rep. - 2010. - Vol. 58. - P. 1-85.

5. Ananth C.V., VintzileosA.M. Epidemiology of preterm birth and its clinical subtypes // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2006. -Vol. 19. - P. 773-782.

6. Ananth C.V., Vintzileos A.M. Maternal-fetal conditions necessitating a medical intervention resulting in preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 1557-1563.

7. Ananth C.V., Joseph K.S., Demissie K., Vintzileos A.M. Trends in twin preterm birth subtypes in the United States, 1989 through 2000: impact on perinatal mortality // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. -Vol. 193. - P. 1076-1082.

8. Chauhan S.P., Scardo J.A., Hayes E. et al. Twins: prevalence, problems, and preterm births // Am. J. Obstet. Gynecol. -2010. - Vol. 203. - P. 305-315.

9. Stone J., Ferrara L., Kamrath J. et al. Contemporary outcomes with the latest 1000 cases of multifetal pregnancy reduction (MPR) // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 199. - P. 406 e1-4.

10. Luke B., Brown M.B. Maternal morbidity and infant death in twin vs triplet and quadruplet pregnancies // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. - P. 401 e1-10.

11. Barri P.N., Coroleu B., Clua E., Tur R. Prevention of prematurity by single embryo transfer // J. Perinat. Med. - 2011.- Vol. 39. -P. 237-240.

12. Pandian Z., Templeton A., Bhattacharya S. Modification of assisted reproduction techniques to prevent preterm birth // Clin. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 47. - P. 833-841; discussion 81-2.

13. Adashi E.Y., Ekins M.N., Lacoursiere Y. On the discharge of Hippocratic obligations: challenges and opportunities // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - P. 885-893.

14. Adashi E.Y., Barri P.N., Berkowitz R. et al. Infertility therapy-associated multiple pregnancies (births): an ongoing epidemic // Reprod. Biomed. Online. - 2003. - Vol. 7. - P. 515-542.

15. Langhoff-Roos J., Kesmodel U., Jacobsson B. et al. Spontaneous preterm delivery in primiparous women at low risk in Denmark: population based study // BMJ. - 2006. - Vol. 332. - P. 937939.

16. Romero R. Prenatal medicine: the child is the father of the man. 1996 // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22. -P. 636-639.

17. Di Renzo G.C. The great obstetrical syndromes // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22. - P. 633-635.

18. Romero R., MazorM., Munoz H. et al. The preterm labor syndrome // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1994. - Vol. 734. - P. 414-429.

19. Gomez R., Romero R., Nien J.K. et al. Antibiotic administration to patients with preterm premature rupture of membranes does not eradicate intra-amniotic infection // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2007. - Vol. 20. - P. 167-173.

20. Ma S., Yang L., Romero R., Cui Y. Varying coefficient model for gene-environment interaction: a non-linear look // Bioinformatics. - 2011. - Vol. 27. - P. 2119-2126.

21. Macones G.A., Parry S., Elkousy M. et al. A polymorphism in the promoter region of TNF and bacterial vaginosis: preliminary evidence of gene-environment interaction in the etiology of spontaneous preterm birth // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. -Vol. 190. - P. 1504-1508; discussion 3A.

22. Parimi N., Tromp G., Kuivaniemi H. et al. Analytical approaches to detect maternal/fetal genotype incompatibilities that increase risk of pre-eclampsia // BMC Med. Genet. - 2008. -Vol. 9. - P. 60.

23. Csapo A.I. The 'see-saw' theory of parturition // Ciba Found. Symp. - 1977. - P. 159-210.

24. Kerenyi T. Forgotten «father of progesterone» // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 202. - P. e10-1.

25. Csapo A. The luteo-placental shift, the guardian of pre-natal life // Postgrad. Med. J. - 1969. - Vol. 45. - P. 57-64.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

26. Csapo A.I., Pulkkinen M.O., Wiest W.G. Effects of luteectomy and progesterone replacement therapy in early pregnant patients // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1973. - Vol. 115. - P. 759-765.

27. Romero R. Prevention of spontaneous preterm birth: the role of sonographic cervical length in identifying patients who may benefit from progesterone treatment // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 675-686.

28. Romero R., Espinoza J., Kusanovic J.P. et al. The preterm parturition syndrome // BJOG. - 2006. - Vol. 113 (Suppl. 3). - P. 17-42.

29. Elovitz M.A., Mrinalini C. The use of progestational agents for preterm birth: lessons from a mouse model // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 195. - P. 1004-1010.

30. Carbonne B., Dallot E., Haddad B. et al. Effects of progesterone on prostaglandin E(2)-induced changes in glycosaminoglycan synthesis by human cervical fibroblasts in culture // Mol. Hum. Reprod. - 2000. - Vol. 6. - P. 661-664.

31. Facchinetti F., Paganelli S., Comitini G. et al. Cervical length changes during preterm cervical ripening: effects of 17-alpha-hydroxyprogesterone caproate // Am. J. Obstet. Gynecol. -2007. - Vol. 196. - P. 453 e1-4; discussion 21.

32. Denison F.C., CalderA.A., Kelly R.W. The action of prostaglandin E2 on the human cervix: stimulation of interleukin 8 and inhibition of secretory leukocyte protease inhibitor // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1999. - Vol. 180. - P. 614-620.

33. Kelly R.W., Leask R., Calder A.A. Choriodecidual production of interleukin-8 and mechanism of parturition // Lancet. - 1992. -Vol. 339. - P. 776-777.

34. Rajabi M., Solomon S., Poole A.R. Hormonal regulation of interstitial collagenase in the uterine cervix of the pregnant guinea pig. Endocrinology 1991;128:863-71.

35. Rodriguez HA, Kass L, Varayoud J, et al. Collagen remodelling in the guinea-pig uterine cervix at term is associated with a decrease in progesterone receptor expression // Mol. Hum. Reprod. - 2003. -Vol. 9. - P. 807-813.

36. Sato T., Ito A., Mori Y. et al. Hormonal regulation of collagenolysis in uterine cervical fibroblasts. Modulation of synthesis of procollagenase, prostromelysin and tissue inhibitor of metalloproteinases (TIMP) by progesterone and oestradiol-17 beta // Biochem. J. - 1991. - Vol. 275(Pt 3). - P. 645-650.

#

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

33

$

37. Uldbjerg N., Ekman G., Malmstrom A. et al. Ripening of the human uterine cervix related to changes in collagen, glycosaminoglycans, and collagenolytic activity // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - Vol. 147. - P. 662-666.

38. Stjernholm Y., Sahlin L., Akerberg S. et al. Cervical ripening in humans: potential roles of estrogen, progesterone, and insulinlike growth factor-I // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1996. - Vol. 174. - P. 1065-1071.

39. Suzumori N., Katano K., Sato T. et al. Conservative treatment by angiographic artery embolization of an 11-week cervical pregnancy after a period of heavy bleeding // Fertil. Steril. -2003. - Vol. 80. - P. 617-619.

40. Chwalisz K., Benson M., Scholz P. et al. Cervical ripening with the cytokines interleukin 8, interleukin 1 beta and tumour necrosis factor alpha in guinea-pigs // Hum. Reprod. - 1994. - Vol. 9. -P. 2173-2181.

41. Chwalisz K., Garfield R.E. Regulation of the uterus and cervix during pregnancy and labor. Role of progesterone and nitric oxide // Ann. N.Y. Acad. Sci. - 1997. - Vol. 828. - P. 238-253.

42. Chwalisz K., Garfield R.E. Nitric oxide as the final metabolic mediator of cervical ripening // Hum. Reprod. - 1998. -Vol. 13. - P. 245-248.

43. Mahendroo M.S., Cala K.M., Russell D.W. 5 alpha-reduced androgens play a key role in murine parturition // Mol. Endocrinol. - 1996. - Vol. 10. - P. 380-392.

44. Mahendroo M.S., Porter A., Russell D.W., Word R.A. The parturition defect in steroid 5alpha-reductase type 1 knockout mice is due to impaired cervical ripening // Mol. Endocrinol. -1999. - Vol. 13. - P. 981-992.

45. Word R.A., Li X.H., Hnat M., Carrick K. Dynamics of cervical remodeling during pregnancy and parturition: mechanisms and current concepts // Semin. Reprod. Med. - 2007. -Vol. 25. - P. 69-79.

46. Garfield R.E., Puri C.P., Csapo A.I. Endocrine, structural, and functional changes in the uterus during premature labor // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1982. - Vol. 142. - P. 21-27.

47. Saito Y., TakahashiS., Maki M. Effects of some drugs on ripening of uterine cervix in nonpregnant castrated and pregnant rats // Tohoku J. Exp. Med. - 1981. - Vol. 133. - P. 205-220.

48. Elovitz M., Wang Z. Medroxyprogesterone acetate, but not progesterone, protects against inflammation-induced parturition and intrauterine fetal demise // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2004. - Vol. 190. - P. 693-701.

49. Ito A., Imada K., Sato T. et al. Suppression of interleukin 8 production by progesterone in rabbit uterine cervix // Biochem. J. - 1994. - Vol. 301(Pt 1). - P. 183-186.

50. MarxS.G., Wentz M.J., Mackay L.B. et al. Effects of progesterone on iNOS, COX-2, and collagen expression in the cervix // J. Histochem. Cytochem. - 2006. - Vol. 54. - P. 623-639.

51. Stiemer B., Elger W. Cervical ripening of the rat in dependence on endocrine milieu; effects of antigestagens // J. Perinat. Med. - 1990. - Vol. 18. - P. 419-429.

52. Zuidema L.J., Khan-Dawood F., Dawood M.Y., Work B.A. Jr. Hormones and cervical ripening: dehydroepiandrosterone sulfate, estradiol, estriol, and progesterone // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1986. - Vol. 155. - P. 1252-1254.

53. Chwalisz K., Shi Shao O., Neff G., Elger J. The effect of antigestagen ZK 98, 199 on the uterine cervix // Acta Endocrinol. - 1987. - Vol. 283. - P. 113.

54. Elliott C.L., Brennand J.E., Calder A.A. The effects of mifepristone on cervical ripening and labor induction in primigravidae // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. - P. 804-809.

55. Norman J. Antiprogesterones // Br. J. Hosp. Med. - 1991. -Vol. 45. - P. 372-375.

56. Giacalone P.L., Daures J.P., Faure J.M. et al. The effects of mifepristone on uterine sensitivity to oxytocin and on fetal heart rate patterns // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. -2001. - Vol. 97. - P. 30-34.

57. Hegele-Hartung C., Chwalisz K., Beier H.M., Elger W. Ripening of the uterine cervix of the guinea-pig after treatment with the progesterone antagonist onapristone (ZK 98.299): an electron microscopic study // Hum. Reprod. - 1989. - Vol. 4. - P. 369-377.

58. Stenlund P.M., Ekman G., Aedo A.R., Bygdeman M. Induction of labor with mifepristone-^ randomized, double-blind study versus placebo // Acta Obstet. Gynecol. Scand. - 1999. -Vol. 78. - P. 793-798.

59. Stys S.J., Clewell W.H., Meschia G. Changes in cervical compliance at parturition independent of uterine activity // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1978. - Vol. 130. - P. 414-418.

60. Wolf J.P., Sinosich M., Anderson T.L. et al. Progesterone antagonist (RU 486) for cervical dilation, labor induction, and delivery in monkeys: effectiveness in combination with oxytocin // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1989. - Vol. 160. -P. 45-47.

61. Allan G.F., Tsai S.Y., Tsai M.J., O'Malley B.W. Ligand-dependent conformational changes in the progesterone receptor are necessary for events that follow DNA binding // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 1992. - Vol. 89. - P. 11750-11754.

62. Beato M. Gene regulation by steroid hormones // Cell. -1989. - Vol. 56. - P. 335-344.

63. Brosens J.J., Tullet J., Varshochi R., Lam E.W. Steroid receptor action // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. - 2004. -Vol. 18. - P. 265-283.

64. Henderson D., Wilson T. Reduced binding of progesterone receptor to its nuclear response element after human labor onset // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 185. - P. 579-585.

65. Merlino A.A., Welsh T.N., Tan H. et al. Nuclear progesterone receptors in the human pregnancy myometrium: evidence that parturition involves functional progesterone withdrawal mediated by increased expression of progesterone receptor-A // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2007. - Vol. 92. - P. 1927-1933.

66. Oh S.Y., Kim C.J., Park I. et al. Progesterone receptor isoform (A/B) ratio of human fetal membranes increases during term parturition // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 193 (3 Pt 2). -P. 1156-1160.

67. Power R.F., Conneely O.M., O'Malley B.W. New insights into activation of the steroid hormone receptor superfamily // Trends Pharmacol. Sci. - 1992. - Vol. 13. - P. 318-323.

68. Rodriguez R., Carson M.A., Weigel N.L. et al. Hormone-induced changes in the in vitro DNA-binding activity of the chicken progesterone receptor // Mol. Endocrinol. - 1989. - Vol. 3. -P. 356-362.

69. Tsai M.J., O'Malley B.W. Molecular mechanisms of action of steroid/thyroid receptor superfamily members // Annu. Rev. Biochem. - 1994. - Vol. 63. - P. 451-486.

70. Vegeto E., Shahbaz M.M., Wen D.X. et al. Human progesterone receptor A form is a cell- and promoter-specific repressor of human progesterone receptor B function // Mol. Endocrinol. -1993. - Vol. 7. - P. 1244-1255.

71. Denner L.A., Weigel N.L., Maxwell B.L. et al. Regulation of progesterone receptor-mediated transcription by phosphorylation // Science. - 1990. - Vol. 250. - P. 1740-1743.

72. Fomin V.P., Cox B.E., Word R.A. Effect of progesterone on intracellular Ca2+ homeostasis in human myometrial smooth muscle cells // Am. J. Physiol. - 1999. - Vol. 276(2 Pt 1). -P. C379-385.

73. McEwen B.S. Non-genomic and genomic effects of steroids on neural activity // Trends Pharmacol. Sci. - 1991. - Vol. 12. -P. 141-147.

74. Meizel S., Turner K.O. Progesterone acts at the plasma membrane of human sperm // Mol. Cell. Endocrinol. - 1991. -Vol. 77. - P. R1-5.

75. MeizelS., TurnerK.O., Nuccitelli R. Progesterone triggers a wave of increased free calcium during the human sperm acrosome reaction // Dev. Biol. - 1997. - Vol. 182. - P. 67-75.

76. Schumacher M. Rapid membrane effects of steroid hormones: an emerging concept in neuroendocrinology // Trends Neurosci. - 1990. - Vol. 13. - P. 359-362.

34

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan

СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

77.

78.

79.

80.

81. 82.

83.

84.

85.

86. 87.

89

90.

91.

92

93.

94.

95

Tian J., Kim S., Heilig E., Ruderman J.V. Identification of XPR-1, a progesterone receptor required for Xenopus oocyte activation // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2000. - Vol. 97. -P. 14358-14363.

Chapman N.R., Kennelly M.M., Harper K.A. et al. Examining the spatio-temporal expression of mRNA encoding the membrane-bound progesterone receptor-alpha isoform in human cervix and myometrium during pregnancy and labour // Mol. Hum. Reprod. - 2006. - Vol. 12. - P. 19-24. Falkenstein E., Heck M., Gerdes D. et al. Specific progesterone binding to a membrane protein and related nongenomic effects on Ca2+-fluxes in sperm // Endocrinology. - 1999. -Vol. 140. - P. 5999-6002.

Falkenstein E., Meyer C., Eisen C. et al. Full-length cDNA sequence of a progesterone membrane-binding protein from porcine vascular smooth muscle cells // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1996. - Vol. 229. - P. 86-89. FalkensteinE.,NormanA.W., WehlingM. Mannheim classification of nongenomically initiated (rapid) steroid action(s) // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2000. - Vol. 85. - P. 2072-2075. Foresta C., Rossato M., Di Virgilio F. Ion fluxes through the progesterone-activated channel of the sperm plasma membrane // Biochem. J. - 1993. - Vol. 294(Pt 1). - P. 279-283. Kofinas A.D., Rose J.C., Koritnik D.R., Meis P.J. Progesterone and estradiol concentrations in nonpregnant and pregnant human myometrium. Effect of progesterone and estradiol on cyclic adenosine monophosphate-phosphodiesterase activity // J. Reprod. Med. - 1990. - Vol. 35. - P. 1045-1050. Losel R., Wehling M. Nongenomic actions of steroid hormones // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2003. - Vol. 4. - P. 46-56. Losel R.M., Falkenstein E., Feuring M. et al. Nongenomic steroid action: controversies, questions, and answers // Physiol. Rev. -2003. - Vol. 83. - P. 965-1016.

Perusquia M., Garcia-Yanez E., Ibanez R., Kubli-Garfias C. Nongenomic mechanism of action of delta-4 and 5-reduced androgens and progestins on the contractility of the isolated rat myometrium // Life Sci. - 1990. - Vol. 47. - P. 1547-1553. Sager G., Orbo A., Jaeger R., Engstrom C. Non-genomic effects of progestins - inhibition of cell growth and increased intracellular levels of cyclic nucleotides // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. - 2003. - Vol. 84. - P. 1-8. Sfakianaki A.K., Norwitz E.R. Mechanisms of progesterone action in inhibiting prematurity // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2006. - Vol. 19. - P. 763-772. Blackmore P.F., Neulen J., Lattanzio F., Beebe S.J. Cell surface-binding sites for progesterone mediate calcium uptake in human sperm // J. Biol. Chem. - 1991. - Vol. 266. -P. 18655-18659.

Fernandes M.S., Pierron V., Michalovich D. et al. Regulated

expression of putative membrane progestin receptor

homologues in human endometrium and gestational tissues //

J. Endocrinol. - 2005. - Vol. 187. - P. 89-101.

Grazzini E., Guillon G., Mouillac B., Zingg H.H. Inhibition of

oxytocin receptor function by direct binding of progesterone

// Nature. - 1998. - Vol. 392. - P. 509-512.

Haukkamaa M. High affinity progesterone binding sites of

human uterine microsomal membranes // J. Steroid Biochem. -

1984. - Vol. 20. - P. 569-573.

Karteris E., Zervou S., Pang Y. et al. Progesterone signaling in human myometrium through two novel membrane G proteincoupled receptors: potential role in functional progesterone withdrawal at term // Mol. Endocrinol. - 2006. - Vol. 20. -P. 1519-1534.

Luconi M., Bonaccorsi L., Maggi M. et al. Identification and characterization of functional nongenomic progesterone receptors on human sperm membrane // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 1998. - Vol. 83. - P. 877-885. Meyer C., Schmid R., Scriba P.C., Wehling M. Purification and partial sequencing of high-affinity progesterone-binding site(s) from porcine liver membranes // Eur. J. Biochem. -1996. - Vol. 239. - P. 726-731.

96.

97

98.

99

Modi D.N., Shah C., Puri C.P. Non-genomic membrane progesterone receptors on human spermatozoa // Soc. Reprod. Fertil. Suppl. - 2007. - Vol. 63. - P. 515-529. Zhu Y., Bond J., Thomas P. Identification, classification, and partial characterization of genes in humans and other vertebrates homologous to a fish membrane progestin receptor // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 2237-2242. Zhu Y., Rice C.D., Pang Y. et al. Cloning, expression, and characterization of a membrane progestin receptor and evidence it is an intermediary in meiotic maturation of fish oocytes // Proc. Natl Acad. Sci. USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 2231-2236. Cicinelli E., de Ziegler D. Transvaginal progesterone: evidence for a new functional 'portal system' flowing from the vagina to the uterus // Hum. Reprod. Update. - 1999. - Vol. 5. - P. 365-372.

100. Romero R., Scoccia B., Mazor M. et al. Evidence for a local change in the progesterone/estrogen ratio in human parturition at term // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1988. - Vol. 159. - P. 657-660.

101. Turner K.O., Garcia M.A., Meizel S. Progesterone initiation of the human sperm acrosome reaction: the obligatory increase in intracellular calcium is independent of the chloride requirement // Mol. Cell. Endocrinol. - 1994. - Vol. 101. - P. 221-225.

102. Andersen H.F., Nugent C.E., WantyS.D., Hayashi R.H. Prediction of risk for preterm delivery by ultrasonographic measurement of cervical length // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1990. -Vol. 163. - P. 859-867.

103. Iams J.D., Goldenberg R.L., Meis P.J. et al. The length of the cervix and the risk of spontaneous premature delivery // N. Engl. J. Med. - 1996. - Vol. 334. - P. 567-572.

104. Hassan S.S., Romero R., Berry S.M. et al. Patients with an ultrasonographic cervical length < or = 15 mm have nearly a 50% risk of early spontaneous preterm delivery // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2000. - Vol. 182. - P. 1458-1467.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

105. To M.S., Skentou C., Liao A.W. et al. Cervical length and funneling at 23 weeks of gestation in the prediction of spontaneous early preterm delivery // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2001. -Vol. 18. - P. 200-203.

106. Celik E., To M., Gajewska K. et al. Cervical length and obstetric history predict spontaneous preterm birth: development and validation of a model to provide individualized risk assessment // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 31. - P. 549-554.

107. Crane J.M., Hutchens D. Transvaginal sonographic measurement of cervical length to predict preterm birth in asymptomatic women at increased risk: a systematic review // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 31. - P. 579-587.

108. Conde-Agudelo A., Romero R., Hassan S.S., Yeo L. Transvaginal sonographic cervical length for the prediction of spontaneous preterm birth in twin pregnancies: a systematic review and metaanalysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 203. -P. 128 e1-12.

109. Vaisbuch E., Romero R., Erez O. et al. Clinical significance of early (< 20 weeks) vs. late (20-24 weeks) detection of sonographic short cervix in asymptomatic women in the mid-trimester // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 36. - P. 471-481.

110. Heath V.C., Southall T.R., Souka A.P. et al. Cervical length at 23 weeks of gestation: prediction of spontaneous preterm delivery // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 12. - P. 312-317.

111. Taipale P., Hiilesmaa V. Sonographic measurement of uterine cervix at 18-22 weeks' gestation and the risk of preterm delivery // Obstet. Gynecol. - 1998. - Vol. 92. - P. 902-907.

112. Heath V.C., Daskalakis G., Zagaliki A. et al. Cervicovaginal fibronectin and cervical length at 23 weeks of gestation: relative risk of early preterm delivery // BJOG. - 2000. - Vol. 107. -P. 1276-1281.

113. To M.S., Alfirevic Z., Heath V.C. et al. Cervical cerclage for prevention of preterm delivery in women with short cervix: randomised controlled trial // Lancet. - 2004. - Vol. 363. -P. 1849-1853.

114. To M.S., Palaniappan V., Skentou C. et al. Elective cerclage vs. ultrasound-indicated cerclage in high-risk pregnancies // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2002. - Vol. 19. - P. 475-477.

#

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

35

$

115. Alfirevic Z., Allen-Coward H., Molina F. et al. Targeted therapy for threatened preterm labor based on sonographic measurement of the cervical length: a randomized controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 29. - P. 47-50.

116. Gomez R., Romero R., Medina L. et al. Cervicovaginal fibronectin improves the prediction of preterm delivery based on sonographic cervical length in patients with preterm uterine contractions and intact membranes // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2005. - Vol. 192. - P. 350-359.

117. Gomez R., Romero R., Nien J.K. et al. A short cervix in women with preterm labor and intact membranes: a risk factor for microbial invasion of the amniotic cavity // Am. J. Obstet. Gynecol. -2005. - Vol. 192. - P. 678-689.

118. Hassan S., Romero R., HendlerI. et al. A sonographic short cervix as the only clinical manifestation of intra-amniotic infection // J. Perinat. Med. - 2006. - Vol. 34. - P. 13-19.

119. Kusanovic J.P., Espinoza J., Romero R. et al. Clinical significance of the presence of amniotic fluid 'sludge' in asymptomatic patients at high risk for spontaneous preterm delivery // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 706-714.

120. Palma-Dias R.S., Fonseca M.M., Stein N.R. et al. Relation of cervical length at 22-24 weeks of gestation to demographic characteristics and obstetric history // Braz. J. Med. Biol. Res. -

2004. - Vol. 37. - P. 737-744.

121. Tekesin I., Eberhart L.H., Schaefer V. et al. Evaluation and validation of a new risk score (CLEOPATRA score) to predict the probability of premature delivery for patients with threatened preterm labor // Ultrasound Obstet. Gynecol. -

2005. - Vol. 26. - P. 699-706.

122. To M.S., Skentou C.A., Royston P. et al. Prediction of patient-specific risk of early preterm delivery using maternal history and sonographic measurement of cervical length: a population-based prospective study // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 27. - P. 362-367.

123. Owen J., Yost N., Berghella V. et al. Mid-trimester endovaginal sonography in women at high risk for spontaneous preterm birth // JAMA. - 2001. - Vol. 286. - P. 1340-1348.

124. Keirse M.J. Progesterone and preterm: seventy years of «deja vu» or «still to be seen»? // Birth. - 2004. - Vol. 31. - P. 230-235.

125. da Fonseca E.B., Bittar R.E., Carvalho M.H., Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study // Am. J. Obstet. Gynecol. -2003. - Vol. 188. - P. 419-424.

126. Hartikainen-Sorri A.L., Kauppila A., Tuimala R. Inefficacy of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of prematurity in twin pregnancy // Obstet. Gynecol. - 1980. -Vol. 56. - P. 692-695.

127. Hauth J.C., Gilstrap L.C., III, Brekken A.L., Hauth J.M. The effect of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate on pregnancy outcome in an active-duty military population // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1983. - Vol. 146. - P. 187-190.

128. Johnson J.W., Austin K.L., Jones G.S. et al. Efficacy of 17alpha-hydroxyprogesterone caproate in the prevention of premature labor // N. Engl. J. Med. - 1975. - Vol. 293. - P. 675-680.

129. Meis P.J., Klebanoff M., Thom E. et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate // N. Engl. J. Med. - 2003. - Vol. 348. - P. 2379-2385.

130. Yemini M., Borenstein R., Dreazen E. et al. Prevention of premature labor by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1985. - Vol. 151. - P. 574-577.

131. Fonseca E.B., Celik E., Parra M. et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 462-469.

132. DeFranco E.A., O'Brien J.M., Adair C.D. et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 697-705.

133. Hassan S.S., Romero R., Vidyadhari D. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 18-31.

134. Rode L., Klein K., Nicolaides K. et al. Prevention of preterm delivery in twin gestations (PREDICT): A multicentre randomised placebo-controlled trial on the effect of vaginal micronised progesterone // Ultrasound Obstet. Gynecol. -2011. - Vol. 38. - P. 272-280.

135. Klein K., Rode L., Nicolaides K. et al. Vaginal micronized progesterone and the risk of preterm delivery in high-risk twin pregnancies - secondary analysis of a placebo-controlled randomized trial and meta-analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 281-287.

136. Cetingoz E., Cam C., Sakalli M. et al. Progesterone effects on preterm birth in high-risk pregnancies: a randomized placebo-controlled trial // Arch. Gynecol. Obstet. - 2011. -Vol. 283. - P. 423-429.

137. Higgins J.P.T., Altman D.G., Sterne J.A.C. Chapter 8: Assessing risk of bias in included studies // Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 510 (updated March 2011) The Cochrane Collaboration 2011 / Eds Higgins J.P.T., Green S. - 2011.

138. Stewart L.A., Parmar M.K. Metaanalysis of the literature or of individual patient data: is there a difference? // Lancet. -1993. - Vol. 341. - P. 418-422.

139. Thompson S.G., Higgins J.P. Treating individuals 4: can meta-analysis help target interventions at individuals most likely to benefit? // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 341-346.

140. Sutton A.J., Kendrick D., Coupland C.A. Meta-analysis of individual- and aggregate-level data // Stat. Med. - 2008. -Vol. 27. - P. 651-669.

141. Riley R.D., Lambert P.C., Abo-Zaid G. Meta-analysis of individual participant data: rationale, conduct, and reporting // BMJ. -2010. - Vol. 340. - P. c221.

142. Liberati A., Altman D.G., Tetzlaff J. et al. The PRISMA statement for reporting systematic reviews and meta-analyses of studies that evaluate healthcare interventions: explanation and elaboration // BMJ. - 2009. - Vol. 339. - P. b2700.

143. Honest H., Bachmann L.M., Coomarasamy A. et al. Accuracy of cervical transvaginal sonography in predicting preterm birth: a systematic review // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2003. -Vol. 22. - P. 305-322.

144. O'Brien J.M., Adair C.D., Lewis D.F. et al. Progesterone vaginal gel for the reduction of recurrent preterm birth: primary results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 687-696.

145. Simmonds M.C., Higgins J.P., Stewart L.A. et al. Meta-analysis of individual patient data from randomized trials: a review of methods used in practice // Clin. Trials. - 2005. - Vol. 2. -P. 209-217.

146. Higgins J.P., ThompsonS.G., Deeks J.J., Altman D.G. Measuring inconsistency in meta-analyses // BMJ. - 2003. - Vol. 327. -P. 557-560.

147. Altman D.G. Confidence intervals for the number needed to treat // BMJ. - 1998. - Vol. 317. - P. 1309-1312.

148. Egger M., Davey Smith G., Schneider M., Minder C. Bias in metaanalysis detected by a simple, graphical test // BMJ. - 1997. -Vol. 315. - P. 629-634.

149. Rothwell P.M. Treating individuals 2. Subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation // Lancet. - 2005. - Vol. 365. - P. 176-186.

150. Klebanoff M.A. Subgroup analysis in obstetrics clinical trials // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 197. - P. 119-122.

36

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013

R. Romero, K. Nicolaides, A. Conde-Agudelo, A. Tabor, J.M. O'Brien, E. Cetingoz, E. Da Fonseca, G. Creasy, K. Klein, L. Rode, P. Soma-Pillay, Sh. Fusey, C. Cam, Z. Alfirevic, S.S. Hassan

СНИЖЕНИЕ ЧАСТОТЫ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ ВО II ТРИМЕСТРЕ БЕРЕМЕННОСТИ И НЕОНАТАЛЬНОЙ ЗАБОЛЕВАЕМОСТИ В РЕЗУЛЬТАТЕ ВАГИНАЛЬНОГО ПРИМЕНЕНИЯ ПРОГЕСТЕРОНА У ЖЕНЩИН С БЕССИМПТОМНЫМ УКОРОЧЕНИЕМ ШЕЙКИ МАТКИ, ПО ДАННЫМ УЛЬТРАЗВУКОВОГО ИССЛЕДОВАНИЯ: СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ДАННЫХ ПО ОТДЕЛЬНЫМ ПАЦИЕНТКАМ

151. Berlin J.A., Santanna J., Schmid C.H. et al. Individual patient-versus group-level data meta-regressions for the investigation of treatment effect modifiers: ecological bias rears its ugly head // Stat. Med. - 2002. - Vol. 21. - P. 371-387.

152. Gates S., Brocklehurst P. How should randomised trials including multiple pregnancies be analysed? // BJOG. -2004. - Vol. 111. - P. 213-219.

153. Borna S., Sahabi N. Progesterone for maintenance tocolytic therapy after threatened preterm labour: a randomised controlled trial // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynaecol. - 2008. -Vol. 48. - P. 58-63.

154. Majhi P., Bagga R., Kalra J., Sharma M. Intravaginal use of natural micronised progesterone to prevent pre-term birth: a randomised trial in India // J. Obstet. Gynaecol. - 2009. -Vol. 29. - P. 493-498.

155. Norman J.E., Mackenzie F., Owen P. et al. Progesterone for the prevention of preterm birth in twin pregnancy (STOPPIT): a randomised, double-blind, placebo-controlled study and meta-analysis // Lancet. - 2009. - Vol. 373. - P. 2034-2040.

156. SharamiS.H., ZahiriZ., Shakiba M., Milani F. Maintenance therapy by vaginal progesterone after threatened idiopathic preterm labor: A randomized placebo-controlled double-blind trial // Int. J. Fertil. Steril. - 2010. - Vol. 4. - P. 45-50.

157. O'Brien J.I.M., PhillipsJ.A., CreasyG.W. Two year infant outcomes for children exposed to supplemental intravaginal progesterone gel in utero: secondary analysis of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Am. J. Obstet. Gynecol. Supplement for the SMFM. December 2011. Volume and page to be provided by AJOG.

158. Kiefer D.G., Keeler S.M., Rust O.A. et al. Is midtrimester short cervix a sign of intraamniotic inflammation? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 200. - P. 374 e1-5.

159. Vaisbuch E., Hassan S.S., Mazaki-Tovi S. et al. Patients with an asymptomatic short cervix (<or=15 mm) have a high rate of subclinical intraamniotic inflammation: implications for patient counseling // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. -Vol. 202. - P. 433 e1-8.

160. Lockwood C. The real progesterone story // Contemp. OB/GYN. -2011. - Vol. 56(5). - P. 10-15.

161. Berghella V., Rafael T.J., Szychowski J.M. et al. Cerclage for short cervix on ultrasonography in women with singleton gestations and previous preterm birth: a meta-analysis // Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 117. - P. 663-671.

162. Gupta M., Emary K., Impey L. Emergency cervical cerclage: predictors of success // J. Matern. Fetal Neonatal Med. -Vol. 23 (7). - P. 670-674.

163. Owen J., Hankins G., Iams J.D. et al. Multicenter randomized trial of cerclage for preterm birth prevention in high-risk women with shortened midtrimester cervical length // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 201. - P. 375. e1-8.

164. FoxN.S., Chervenak F.A. Cervical cerclage: a review of the evidence // Obstet. Gynecol. Surv. - 2008. - Vol. 63. - P. 58-65.

165. Vidaeff A.C., Ramin S.M. Management strategies for the prevention of preterm birth: Part II - Update on cervical cerclage // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. - 2009. - Vol. 21. - P. 485-490.

166. Abenhaim H.A., Tulandi T. Cervical insufficiency: re-evaluating the prophylactic cervical cerclage // J. Matern. Fetal Neonatal Med. - 2009. - Vol. 22. - P. 510-516.

167. Zaveri V., Aghajafari F., Amankwah K., Hannah M. Abdominal versus vaginal cerclage after a failed transvaginal cerclage: a systematic review // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2002. -Vol. 187. - P. 868-872.

168. Romero R., Espinoza J., Erez O., Hassan S. The role of cervical cerclage in obstetric practice: can the patient who could benefit from this procedure be identified? // Am. J. Obstet. Gynecol. -2006. - Vol. 194. - P. 1-9.

169. Hassan S.S., Romero R., Maymon E. et al. Does cervical cerclage prevent preterm delivery in patients with a short cervix? // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2001. - Vol. 184. - P. 1325-1329.

170. Althuisius S.M., Dekker G.A., Hummel P., van Geijn H.P. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial: emergency cerclage with bed rest versus bed rest alone // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2003. - Vol. 189. - P. 907-10.

171. Althuisius S.M., Dekker G.A., van Geijn H.P. et al. Cervical incompetence prevention randomized cerclage trial (CIPRACT): study design and preliminary results // Am. J. Obstet. Gynecol. -2000. - Vol. 183. - P. 823-829.

172. Rouse D.J., Caritis S.N., Peaceman A.M. et al. A trial of 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate to prevent prematurity in twins // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357. - P. 454-461.

173. Briery C.M., Veillon E.W., Klauser C.K. et al. Progesterone does not prevent preterm births in women with twins // South. Med. J. -2009. - Vol. 102. - P. 900-904.

174. Combs C.A., Garite T., Maurel K. et al. 17-hydroxyprogesterone caproate for twin pregnancy: a double-blind, randomized clinical trial // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 204. - P. 211. e1-8.

175. Romero R., Gomez R., Mazor M. et al. The preterm labor syndrome // Preterm Labor / Eds M. Elder, R. Romero, R. Lamont. - New York, NY: Churchill Livingstone, 1997. - P. 29-49.

176. Cahill A.G., Odibo A.O., Caughey A.B. et al. Universal cervical length screening and treatment with vaginal progesterone to prevent preterm birth: a decision and economic analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2010. - Vol. 202. - P. 548 e1-8.

177. Werner E.F., Han C.S., Pettker C.M. et al. Universal cervical length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 32-37.

178. Campbell S. Universal cervical-length screening and vaginal progesterone prevents early preterm births, reduces neonatal morbidity and is cost saving: doing nothing is no longer an option // Ultrasound Obstet. Gynecol.: the official journal of the International Society of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. - 2011. - Vol. 38. - P. 1-9.

179. Sakai M., Shiozaki A., Tabata M. et al. Evaluation of effectiveness of prophylactic cerclage of a short cervix according to interleukin-8 in cervical mucus // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2006. - Vol. 194 (1) P. 14-19.

180. Romero R., Schaudinn C., Kusanovic J.P. et al. Detection of a microbial biofilm in intraamniotic infection // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 198. - P. 135.e1-5.

#

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

37

Аннотация научной статьи по наукам о здоровье, автор научной работы — Ромеро Р., Николадиес К., Конде-агудело А., Табор А., Обрейн Дж М.

Похожие темы научных работ по наукам о здоровье , автор научной работы — Ромеро Р., Николадиес К., Конде-агудело А., Табор А., Обрейн Дж М.

Vaginal progesterone in women withan asymptomatic sonographic short cervixin the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data