CC BY
43
Комментарий эксперта: Преждевременные ролы
и перспективы применения прогестерона для их профилактики
В.Е. Радзинский
ГБОУ ВПО «Российский университет дружбы народов», Москва
$
Преждевременные роды - основная причина перинатальной смертности и заболеваемости новорожденных. Именно поэтому так важно раннее выявление женщин с высоким риском преждевременных родов, а также выработка эффективной стратегии профилактики этого осложнения. Ряд исследований показал, что уни-
версальный ультразвуковой скрининг длины шейки матки и лечение вагинальным прогестероном в совокупности представляют собой не только безопасную и экономически выгодную, но и оптимальной стратегией предотвращения преждевременных родов, по сравнению со стандартным терапевтическим подходом.
Ключевые слова:
преждевременные
роды, перинатальная
смертность,
профилактика,
вагинальный
прогестерон,
универсальный
ультразвуковой
скрининг длины
шейки матки
Expert comment: Premature birth and using prospects of progesterone for their prevention V.E. Radzinsky Peoples' Friendship University of Russia, Moscow
Premature birth is the most frequent cause of perinatal mortality and illnesses in newborn. That is why early detection of women at high risk of premature birth and creation of effective complication prevention strategy is so important.
A number of studies have shown that universal cervical length screening and treatment with vaginal progesterone together represent safe, economic and optimum premature birth prevention strategy, as compared with standard therapeutic approach.
Key words:
premature birth, perinatal mortality, prevention strategy, vaginal progesterone, universal cervical length screening
38
aKusnerstvo.maa 35 W 25.U4.2U13 18:21:10
Преждевременные роды - основная проблема пе-ринатологии в РФ и в мире. По данным исследования «Born Too Soon» («Рожденные слишком рано»), проведенного в 2012 г. при участии почти 50 организаций (включая Глобальный альянс по предотвращению преждевременных родов - GAPPS), как минимум каждый десятый ребенок (11,1%) рождается раньше положенного срока [1-3].
Для России актуальность этого вопроса существенно возросла в связи с переходом с января 2012 г. на новые медицинские критерии рождения в соответствии с критериями ВОЗ и приказом Минздравсоц-развития РФ № 1687 от 27.12.2011 г.
Ответ на вопрос, почему преждевременным родам и поиску возможностей для профилактики и снижения их количества уделяется столь значительное внимание на государственном уровне, очевиден.
Преждевременные роды являются основной причиной перинатальной смертности и заболеваемости, на которую приходится 75-80% случаев смерти новорожденных, причем около 40% этих случаев смерти происходит при родах <32 нед. У детей, рожденных недоношенными, вероятность умереть в течение неонатального периода более чем в 40 раз выше, чем у доношенных новорожденных. Несмотря на то, что самый высокий риск приходится на детей, рожденных на более раннем гестаци-онном сроке, повышенная смертность сохраняется даже у младенцев, рожденных между 32 и 36 нед беременности. У выживших детей преждевременные роды приводят к целому ряду неблагоприятных неонатальных исходов, включая хронические заболевания легких, тяжелую травму головного мозга, ретинопатию недоношенных, некротический энтероколит и неонатальный сепсис. В последующем недоношенные дети находятся в группе повышенного риска моторных и сенсорных нарушений, трудностей в обучении и поведенческих проблем.*
Несмотря на то что совершенствование неонатальных служб привело к повышению выживаемости даже глубоко недоношенных детей, основное влияние на сопутствующую смертность и заболеваемость может быть достигнуто только путем раннего выявления женщин с высоким риском преждевременных родов и эффективной стратегией по профилактике этого осложнения. Традиционно антенатальный скрининг ранних самопроизвольных преждевременных родов основан на анализе материнских характеристик, таких как возраст, раса, курение, а главное - факте преждевременных родов в анамнезе. Тем не менее, система оценки риска с учетом этих факторов, как было показано, имеет низкий уровень выявления и высокую частоту ложноположитель-ных результатов.
Несмотря на подготовку к новым реалиям - преждевременные роды с 2012 г. исчисляются с 22 нед беременности - ни одно учреждение не озаботилось возможностью определения фетального фибронектина (FFN) как наиболее эффективного и информативного метода прогно-
зирования ПР. В 2013 г., судя по отсутствию этого метода исследования в перечне утвержденных в РФ, изменения вряд ли произойдут. Тем ценнее оказались последние данные о цервикометрии, якобы не уступающей по результативности прогноза исследования на FFN.
Трансвагинальное ультразвуковое измерение длины шейки матки в сроке 20-24 нед беременности, которому в Великобритании было подвергнуто почти 40 000 женщин, показало, что частота выявления женщин с высоким риском преждевременных родов при измерении длины шейки матки составила 55% по сравнению с 38% при анализе материнских факторов. При использовании комбинации данных диагностических методик этот показатель достиг 69%. Однако 96-99% точности, сообщенных для FFN, этот метод не достигает.
ПРОФИЛАКТИКА ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
Преждевременные роды могут быть вызваны множеством факторов, включая инфекции, сосудистые поражения, перерастяжение матки, нарушение механизмов аллогенного распознавания, стресс и другие патологические процессы (рис. 1). Известно, что для нормального развития беременности необходима повышенная активность эндогенного прогестерона, которая может напрямую способствовать снижению риска преждевременных родов за счет эндокринных и противовоспалительных механизмов. Кроме того, показано, что резкое падение уровня эндогенного прогестерона сопровождается началом родов. Это привело к многочисленным исследованиям по оценке эффективности экзогенного прогестерона для профилактики преждевременных родов.
Существует целый ряд признанных факторов риска самопроизвольных преждевременных родов, в том числе преждевременные роды в анамнезе, короткая шейка матки по УЗИ во II триместре беременности и высокая концентрация фетального фибронектина в вагиналь-ном/цервикальном секрете. Длина шейки матки, по данным УЗИ, является мощным и информативным прогностическим маркером преждевременных родов, более значимым, чем наличие преждевременных родов в анамнезе [4-5].
В недавно проведенном исследовании женщинам с высоким риском преждевременных родов (укороченная шейка матки по данным трансвагинального УЗИ в сроке 20-25 нед беременности) назначали вагинальный прогестерон (Утрожестан® в дозе 200 мг на ночь ежедневно) или плацебо [6]. Это было многоцентровое исследование, в котором авторы проводили ультразвуковой скрининг для выявления пациенток с длиной шейки матки, равной 15 мм и менее. 413 женщин с укороченной шейкой затем были рандомизированы на две группы, одна из них получала микронизирован-ный прогестерон на ночь, а другая - плацебо. Авторы
Ф
* Нельзя не процитировать академика В.Н. Серова: «Преждевременные роды - это всегда рождение больной матерью больного ребенка».
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
39
КОММЕНТАРИИ ЭКСПЕРТА
Рис. 1. Патологические процессы, запускающие преждевременные роды
продемонстрировали снижение частоты преждевременных родов на 44% у женщин с короткой шейкой матки в группе Утрожестана® по сравнению с группой плацебо. Обнадеживающие результаты III фазы проспективного рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого, многоцентрового, международного исследования в параллельных группах, проведенного в 2011 г., подтверждают роль прогестерона в профилактике преждевременных родов [7]. Результаты показали, что у женщин с короткой шейкой матки, по данным трансвагинального УЗИ в сроке 19-24 нед гестации, которые получали Крайнон® - 8% вагинальный гель прогестерона, наблюдалось снижение частоты преждевременных родов до 33 нед на 45%. Более того, перинатальные исходы недоношенных детей были лучше по сравнению с плацебо [6].
Похожие результаты были получены и при вторичном анализе рандомизированного клинического исследования эффективности вагинального прогестерона у женщин с преждевременными родами в анамнезе, у которых измеряли длину шейки матки [8]. К сожалению, при этом не было продемонстрировано статистически значимое снижение клинических последствий преждевременных родов (перинатальной смертности или заболеваемости, связанной с недоношенностью), так как исследование не было разработано с достаточной мощностью для анализа этих конечных точек.
В последнее время появляется все больше доказательств того, что дотация прогестерона снижает частоту самопроизвольных преждевременных родов у женщин группы высокого риска с данной патологией в анамнезе. В 2 ранних исследованиях сравнивали ежедневное применение вагинальных суппозиториев с прогестероном (по 100 мг) или плацебо в сроке 24-34 нед гестации и еженедельные внутримышечные инъекции 17-гидроксипрогестерона (250 мг) или плацебо, начиная с 16-20 нед беременности и до 36-й нед гестации. Оба исследования показали, что оба способа дотации прогестерона значимо снижают риск преждевременных родов у женщин с высоким риском, и это было подтверждено последующим метаанализом [9]. Еще одно исследование
по оценке эффективности профилактического введения вагинального прогестерона в группах высокого риска показало статистически значимые различия по частоте преждевременных родов между группами плацебо и прогестерона (45,7% против 25% соответственно) [10]. В этом исследовании в группе плацебо в сроке до 37 нед рожало больше женщин (57,2%), чем в группе прогестерона (40%). Однако не было выявлено значимых различий в показателях по неонатальной смертности между группами плацебо и прогестерона. Важно отметить, что, согласно последним рекомендациям комитета Американского колледжа акушеров и гинекологов (ACOG), всем женщинам со спонтанными преждевременными родами в анамнезе для профилактики рецидива необходимо добавлять препараты прогестерона [11].
Появляется все больше доказательств того, что дотация прогестерона снижает частоту самопроизвольных преждевременных родов у женщин группы высокого риска, в частности с преждевременными родами в анамнезе.
В целом, имеющиеся данные четко подтверждают роль прогестерона в профилактике преждевременных родов.
МОЖЕТ ЛИ ПРОГЕСТЕРОН УЛУЧШИТЬ НЕОНАТАЛЬНЫЕ ИСХОДЫ?
Результаты прошедших исследований обнадеживают в отношении улучшения неонатальных исходов при применении прогестерона в качестве профилактики преждевременных родов у пациенток группы риска, но научные изыскания продолжаются и в данный момент. Примером этого является независимое исследование 0РРТ1МиМ с участием 1200 пациенток, которое, как ожидается, позволит ответить на ряд ключевых вопросов [12]. Исследование 0РРТ1МиМ является многоцентровым рандомизированным контролируемым исследованием по оценке положительного влияния профилактического введения вагинального натураль-
40
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
Исследование
ОР (фиксированный) 95% ДИ
Вагинальный Плацебо прогестерон
Вес ОР
(%) 95% ДИ
Fonseca 2007
O'Brien 2007
Hassan 2011
Cetingoz 2011
Суммарно
Гетерогенность /2=0%
0,1 0,2 0,5
22/125 38/125 45,4
1/12 4/19 3,7
3/7
21/235
1/9
48/388
5/14 4,0
Рис. 2. Влияние вагинального прогестерона на частоту преждевременных родов в сроке <33 нед беременности [15]
ного прогестерона (Утрожестана®) в дозе 200 мг ежедневно на частоту преждевременных родов в сроке 22-34 нед беременности. В дополнение к первичной оценке акушерских исходов, таких как продолжительность беременности и частота преждевременных родов, в исследовании оцениваются неонатальные исходы (смертность, тяжелые осложнения, когнитивные и нейросенсорные показатели развития детей в течение первых 2 лет жизни, в зависимости от использования/ неиспользования прогестерона в разные сроки беременности). В исследовании согласились участвовать 30 центров в Великобритании с общим числом родов 140 000 в год. Набор пациенток закончился в конце 2011 г., а неонатальное наблюдение будет продолжаться до февраля 2013 г.
СОВРЕМЕННАЯ ТАКТИКА ПО ПРОФИЛАКТИКЕ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ
Помимо чрезвычайно важной оценки влияния на преждевременные роды и неонатальные исходы, исследование 0РРТ1МиМ направлено на изучение того, насколько профилактика прогестероном у женщин с высоким риском преждевременных родов эффективна с экономической точки зрения. Недавно проведенное исследование по экономической эффективности показало, что универсальный ультразвуковой скрининг длины шейки матки и лечение вагинальным прогестероном является самой экономически
выгодной стратегией при лечении преждевременных родов [13]. В другом исследовании сравнивалась эффективность затрат при двух разных стратегиях: отсутствие рутинного скрининга длины шейки матки и однократное рутинное трансвагинальное измерение длины шейки матки в 18-24 недель беременности с последующим назначением вагинального прогестерона при длине шейки матки <15 мм [14]. Это исследование также показало, что рутинный скрининг длины шейки матки и использование вагинального прогестерона оказались лучшей стратегией, чем стандартный подход.
ПРОГЕСТЕРОН ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ПРЕЖДЕВРЕМЕННЫХ РОДОВ: ЧТО ЭТО ЗНАЧИТ?
В целом, имеющиеся данные однозначно свидетельствуют о том, что прогестерон играет важную роль в профилактике преждевременных родов. Эта точка зрения подтверждается результатами недавнего метаанализа, проведенного коллективом авторов во главе с Роберто Ромеро, который предоставил убедительные доказательства пользы от использования вагинального прогестерона для профилактики преждевременных родов и неонаталь-ной заболеваемости/смертности у женщин с укороченной шейкой матки по данным УЗИ (рис. 2) [15]. Вагинальный прогестерон эффективен как при наличии, так и при отсутствии преждевременных родов в анамнезе и укороченной шейке матки. Важно отметить, что проведенный анализ показал отсутствие какого-либо очевидного риска.
Ф
Журнал для непрерывного медицинского образования врачей
41
1
2 5
#
КОММЕНТАРИЙ ЭКСПЕРТА
ЛИТЕРАТУРА
1. Blencowe H. et al. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications // Lancet. - 2012. - Vol. 379. - P. 2162-2172.
2. Dodd J.M. et al. The role of progesterone in prevention of preterm birth // Int. J. Womens Health. - 2009. - Vol. 1. - P. 73-84.
3. Mohangoo A.D. et al. Gestational Age Patterns of Fetal and Neonatal Mortality in Europe: Results from the Euro-Peristat Project // PLoS One. - 2011. - Vol. 6(11). - P. e24727.
4. Hassan S.S. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with asonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Jul. - Vol. 38(1). - P. 18-31.
5. Behrman R.E. et al. Preterm Birth: Causes, Consequences, and Prevention, Nat Inst Med, 2007.
6. Fonseca E.B. et al. Progesterone and the risk of preterm birth among women with a short cervix // N. Engl. J. Med. - 2007. -Vol. 357. - P. 462-469.
7. Hassan S.S. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with asonographic short cervix: a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 18-31.
8. DeFranco E.A. et al. Vaginal progesterone is associated with a decrease in risk for early preterm birth and improved neonatal outcome in women with a short cervix: a secondary analysis
from a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2007. - Vol. 30. - P. 697-705.
9. Errol R. Norwitz, Aaron B. Caughey. Progesterone Supplementation and the Prevention of Preterm Birth // Rev. Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 4(2). - P. 60-72.
10. Cetingoz E., Cam C., Sakalli M. et al. Progesterone effects on preterm birth in high-risk pregnancies: a randomized placebo-controlled trial // Arch. Gynecol. Obstet. - 2011. - Vol. 283. - P. 423-429.
11. ACOG Committee Opinion number 419 October 2008 (replaces no. 291, November 2003). Use of progesterone to reduce preterm birth // Obstet. Gynecol. - 2008. - Vol. 112. - P. 963-965.
12. www.opptimum.org.uk
13. Cahill A.G. et al. Universal Cervical Length Screening and Treatment with Vaginal Progesterone to Prevent Preterm Birth: A Decision and Economic Analysis // Am. J. Obstet. Gynecol. -2010. - Vol. 202(6). - P. 548.e1-548.e8.
14. Werner E.F., Han C.S., Pettker C.M. et al. Universal cervical length screening to prevent preterm birth: a cost-effectiveness analysis // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2011. - Vol. 38. - P. 32-37.
15. Romero R., Nicolaides K., Conde-Agudelo A. et al. Vaginal progesterone in women with an asymptomaticsonographic short cervix in the midtrimester decreases preterm delivery and neonatal morbidity: a systematic review and metaanalysis of individual patient data // Am. J. Obstet. Gynecol. - 2012. -Vol. 206. - P. 124.e1-19.
42
АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №1 2013
