CC BY
47
Лекции
DOI: 10.24412/2071-5315-2023-12948
"Смертельная" коморбидность — сердечно-сосудистые заболевания и онкология: общие патогенетические аспекты (часть I)
^ А.А. Трошина1, 2, М.А. Андреев1, 2, Ю.М. Стойко3, А.В. Максименков3, 4
ФГБУ"Национальный медико-хирургический центр им. Н.И. Пирогова" Минздрава России, Москва 1 Кафедра внутренних болезней Института усовершенствования врачей 2 Кардиологическое отделение с палатой реанимации и интенсивной терапии 3 Кафедра хирургии с курсом хирургической эндокринологии Института усовершенствования врачей 4 Онкологическое отделение хирургических методов лечения № 2
Непрерывный процесс старения населения ведет к пандемии неинфекционных хронических заболеваний, а также к увеличению числа пациентов с коморбидной патологией. Сердечнососудистые, онкологические, респираторные заболевания, сахарный диабет — это основные группы нозологий, приводящих к ухудшению качества жизни пациентов, а также к снижению и в дальнейшем утрате трудоспособности. В реальной клинической практике всё чаще специалисты сталкиваются с наличием сочетания нескольких нозологий у одного пациента. По данным ряда эпидемиологических исследований, сочетание сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и онкологии является наиболее частой коморбидной патологией (преимущественно в старшей возрастной группе), ухудшая качество жизни и прогноз у больных. Эти состояния тесно взаимосвязаны между собой, имея общие факторы риска и патогенетические механизмы. Данную взаимосвязь можно охарактеризовать термином "двусторонние взаимоотношения", что означает: наличие ССЗ повышает вероятность развития онкологии, и наоборот. Биохимические и патофизиологические пути этих взаимоотношений требуют тщательного анализа. Накопленные данные свидетельствуют о том, что идентичные факторы риска могут как привести к ССЗ у одного человека, так и вызвать онкологическое заболевание или даже оба заболевания у другого. Целостный подход позволит оценивать фактические риски как ССЗ, так и онкологии. Статья посвящена обзору общности факторов риска и патогенетических механизмов у пациентов с сочетанием ССЗ и онкологии, так как коморбидность требует более широкого подхода к диагностике и выбору терапии, основанным на оценке сопутствующей патологии и стратификации возможных рисков. Ключевые слова: сердечно-сосудистые заболевания, онкологические заболевания, факторы риска, коморбидность, старение населения.
Введение
На сегодняшний день старение населения — одна из наиболее важных социальных трансформаций, происходящих в
Контактная информация: Трошина Анастасия Александровна, antroshina@mail.ru
обществе. Увеличение продолжительности жизни человека в ассоциации со снижением уровня рождаемости закономерно привело к смещению возрастного состава населения с более молодого возраста на старшие.
В соответствии с классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) к пожилым относятся лица старше 65 лет, к лицам старческого возраста — старше 75 лет. Старение населения является глобальным явлением. Практически в каждой стране мира наблюдается рост численности и доли пожилых людей среди населения. В 2019 г. во всем мире насчитывалось 703 млн. человек в возрасте 65 лет и более. Согласно прогнозам, в 2050 г. это число удвоится до 1,5 млрд., т.е. ожидается, что каждый 6-й человек во всем мире достигнет возраста 65 лет или старше [1].
По данным Росстата, на 1 января 2021 г. в Российской Федерации доля населения старше 60 лет составляла 22,8%, а согласно демографическому прогнозу, к 2035 г. численность населения старшего трудоспособного возраста (61 год и более для мужчин, 56 лет и более для женщин) составит 24,7% [2].
Феномен старения населения, а также более длительная продолжительность жизни являются основными факторами увеличения распространенности хронических неинфекционных заболеваний. С процессом старения населения напрямую связано повышение спроса на медицинскую помощь и, как следствие, увеличение нагрузки на систему здравоохранения. Данная проблема связана не только с увеличением распространенности хронических неинфекционных заболеваний в старших возрастных группах, но и с наличием заболеваний, характеризующихся мульти-факторностью, системностью поражения и коморбидностью.
Несмотря на растущее число исследований, посвященных распространенности коморбидности в разных возрастных, гендерных и социально-экономических группах, ее эпидемиология остается малоизученной.
Определение коморбидности впервые дано американским эпидемиологом А^. Feinstein в 1970 г. По мнению автора, "коморбидность — это любая отдельная но-
зологическая форма/единица, существовавшая, существующая или которая может появиться в ходе клинического течения индексного (исследуемого) заболевания у пациента". В настоящее время под термином "коморбидность" принято понимать сочетание у одного больного 2 или более хронических заболеваний, этиопатогенетически взаимосвязанных между собой или совпадающих по времени появления вне зависимости от активности каждого из них [3].
В отчете ВОЗ от 2016 г. отражено, что в структуре хронических неинфекционных заболеваний длительное время преобладают 4 основные группы: сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ), онкологические заболевания, хронические респираторные заболевания и сахарный диабет (СД). Отмечено, что общая летальность по всему миру составила 41 млн. человек, из них от ССЗ умерло 17,9 млн. (43,6%), от онкологических заболеваний — 9,0 млн. (21,9%), от хронических респираторных заболеваний — 3,8 млн., от СД — 1,6 млн. [4].
По данным Росстата за 2018 г., ССЗ составляют 15,2% от общего числа заболеваний по распространенности в популяции на территории России. Также отмечен рост заболеваемости онкологией: за 2018 г. выявлено 624 709 случаев злокачественных новообразований, из них 426 760 (68,3%) у пациентов пожилого возраста и старше [5].
Сердечно-сосудистые заболевания (в частности, сердечная недостаточность) и онкологические заболевания являются ведущими причинами обращения за медицинской помощью во всем мире. В США приблизительно 15 млн. человек страдают ССЗ (исключая артериальную гипертонию (АГ)) и 14 млн. имеют онкологию в анамнезе [6]. В Европе смертность составляет 23,6% при острой сердечной недостаточности и 6,4% для хронического течения. В то же время более 25% всех людей в Европе умирают от рака: ~30% смертей среди мужчин, ~25% среди женщин [7].
Лекции
Общность факторов риска ССЗ и онкологии: доказательная база
В одном из первых исследований в небольшой когорте пациентов (США, 2013 г., п = 961, средний возраст 75,5 года, 54% женщин; группа контроля без хронической сердечной недостаточности (ХСН), п = 961) у пациентов с анамнезом и клинической картиной ХСН в 60% наблюдений был диагностирован рак (отношение шансов (ОШ) 1,6; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,14—2,26) [8]. Заболеваемость сохранялась высокой после проведения анализа с коррекцией данных по индексу массы тела, индексу коморбидности Чарлсон и индексу курения пачка/лет. Было отмечено, что риск развития онкологии зависит от наличия ХСН, а развитие онкологии у пациентов с ХСН увеличивает риск летального исхода (ОШ 1,68; 95% ДИ 1,33-2,14) [9].
В исследовании Troms0 (Норвегия, п = 28 763, 15,7 года наблюдения) было продемонстрировано, что у 146 из 1747 пациентов с инфарктом миокарда (ИМ) в последующем были диагностированы онкологические заболевания. При многофакторном анализе модели исследования было отмечено, что развитие ИМ ассоциируется с большим риском развития онкологии - 46% случаев в сравнении с группой пациентов без ИМ (ОШ 1,46; 95% ДИ 1,21-1,77). Наибольшая заболеваемость раком отмечалась в течение первых 6 мес после ИМ (с более высокими значениями ОШ в 2,2 раза: ОШ 2,15; 95% ДИ 1,29-3,58) по сравнению с пациентами без ИМ. В течение 2-летнего периода наблюдения у пациентов с ИМ в 60% случаев было зафиксировано развитие онкологии (ОШ 1,60; 95% ДИ 1,27-2,03) [10].
В ретроспективном многоцентровом популяционном исследовании (Китай, 2019 г.) был проведен анализ 710 170 историй болезни онкологических больных в период с февраля 1995 г. по июнь 2018 г. В целом 13% всех онкологических пациентов имели хотя бы 1 фактор риска развития ССЗ, а 5% - установленное ССЗ. Такие пациенты чаще обращались за медицинской
помощью, получали онкотерапию, а смертность от всех причин у них была выше по сравнению с пациентами без ССЗ [11].
В исследовании "Заболеваемость раком у пациентов с ХСН: долгосрочное наблюдение" (Дания, 2016 г.), включавшем 9307 амбулаторных больных с ХСН и без предварительно установленного онкологического заболевания, был проведен анализ риска развития рака у данной группы пациентов. Результат сравнивали с общей датской популяцией. 975 онкологических диагнозов в группе пациентов с ХСН и 330 843 в общей популяции соответствовали заболеваемости на 10 000 пациенто-лет 188,9 (95% ДИ 177,2-200,6) и 63,0 (95% ДИ 63,0-63,4) соответственно. Риск развития онкологического заболевания был с коэффициентом заболеваемости 1,24 (95% ДИ 1,15-1,33; р < 0,0001). Типоспецифический анализ показал повышенный коэффициент риска развития всех основных видов рака, кроме рака предстательной железы. Смертность от всех причин была выше у онкологических больных с сопутствующей ХСН по сравнению с пациентами из общей популяции [12].
Представленные обзоры подтверждают, что сочетание ССЗ и онкологии является наиболее частой коморбидной патологией, ухудшая качество жизни и прогноз у пациентов, и является значимым социальным и экономическим бременем в современной системе здравоохранения.
Факторы риска и общие патогенетические процессы ССЗ и онкологии
Курение
Пандемия курения табака является одной из самых серьезных угроз общественному здравоохранению, ежегодно унося жизни более 8 млн. человек по всему миру, при этом около 1,2 млн. приходится на пассивное курение [13, 14]. В 2019 г. почти 14% взрослых жителей США в возрасте 18 лет и старше курили сигареты. Более
16 млн. американцев живут с заболеваниями, связанными с курением [15].
По данным ВОЗ, постоянно потребляет табак около 40% взрослого населения России (36,4 млн.). В 2018 г. распространенность курения среди людей старше 15 лет составляла 28,3% (40,9% для мужчин, 15,7% для женщин). Согласно отчету министра здравоохранения М. Мурашко в мае 2022 г.: "Распространенность курения в нашей стране снижается. Так, если в 2009 г. курили 39,5% взрослых, то уже в 2020 г. распространенность курения составила 21,5 %, а в 2021 г. составила 20,3%. Число курильщиков сократилось почти на 6%". Данные подтверждаются результатами мониторингового опроса, посвященного проблеме курения, представленными Всероссийским центром изучения общественного мнения в июле 2022 г. Последние 5 лет доля курильщиков в России остается неизменной — на сегодняшний день это 1/3 граждан (33%). Кампания по оформлению пачек сигарет предупреждающими надписями о вреде курения, сопровождаемых рисунками, стартовала в России в 2013 г. С этого момента доля курящих россиян начала снижаться (2013 г. - 41%, 2022 г. - 33%). В то же время растет доля бросивших курить, за 9 лет — в 1,7 раза (2013 г. — 10%, 2022 г. — 17%) [13—15].
Курильщики чаще, чем некурящие, страдают ССЗ и онкологическими заболеваниями. Курение увеличивает риск развития ишемической болезни сердца и инсульта более чем в 2 раза, рака легких в 25 раз для мужчин и в 25,7 раза для женщин [16].
Табачные изделия содержат разнообразные химические канцерогены. На сегодняшний день более 60 канцерогенов в сигаретном дыме идентифицированы и оценены Международным агентством по изучению рака, среди них специфические для табака нитрозамины, полиароматические углеводороды и ароматические амины [16, 17].
В то время как канцерогены провоцируют возникновение рака, вызывая генные
мутации и/или аддукты ДНК и белков, никотин способствует прогрессированию рака, активируя оксидативный стресс и сигнальные пути, которые способствуют росту опухолевых клеток, ангиогенезу, ме-тастазированию опухоли и ее инвазии в окружающие ткани [17].
Известно, что среди более чем 7000 химических веществ в сигаретном дыме многие компоненты опосредуют патологические изменения в сердечно-сосудистой системе. Токсичные химические вещества, такие как оксид углерода, полициклические ароматические углеводороды, никотин, тяжелые металлы и их оксиды, оказывают прямое негативное воздействие на сосудистую стенку, вызывая развитие эн-дотелиальной дисфункции и запуская процессы воспаления и оксидативного стресса, обладают прямым протромботическим воздействием, что обусловливает развитие гиперкоагуляции, способствуют атерогене-зу, стимулируют симпатическую нервную систему, что, в свою очередь, приводит к развитию и/или усугублению течения ССЗ [18, 19].
Метаболический синдром
Метаболический синдром (МС) характеризуется увеличением массы висцерального жира, инсулинорезистентностью, нарушением углеводного, липидного, пури-нового обмена и развитием АГ. Сочетание ожирения, АГ, дислипидемии, нарушения толерантности к глюкозе обозначается термином "смертельный квартет".
В настоящее время МС считается пандемией XXI века, его распространенность составляет 20—40%. В России 40% населения имеет 2 компонента МС, 11% — 3 и более. Наиболее часто (30—40% случаев) МС диагностируется у лиц среднего и старшего возраста. Распространенность МС среди больных ожирением составляет 49%, среди лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе — 50%, а при СД — 80% [20]. Каждый компонент МС как по отдельности, так и в совокупности способствует прогресси-
Лекции
рованию ССЗ и смертности. Кроме того, согласно данным литературы, случаи развития онкологии также имеют тесную взаимосвязь с компонентами МС. В 2012 г. был опубликован обзор 119 исследований, включавших 38 940 онкологических пациентов (18 180 мужчин, 20 201 женщина и 559 случаев рака желчных протоков, когда не было указано деление по полу). Было установлено, что МС имеет тесную корреляционную связь с раком печени, колоректальным раком и слабую корреляционную связь с раком мочевого пузыря. При подгрупповом анализе было отмечено, что в развитии колоректального рака наибольшую роль играют как отдельные компоненты МС (СД, уровень триглице-ридов >150 мг/дл, АГ), так и сочетание СД и окружности талии или индекса массы тела [21].
Артериальная гипертония
По данным ВОЗ, около 1,4 млрд. человек во всем мире имеют высокое артериальное давление (АД), но только 14% контролируют его [15]. Все наблюдательные исследования, демонстрирующие взаимосвязь между АГ и риском развития онкологии, показали смешанные результаты. В крупном европейском исследовании "МС и рак" (577 799 пациентов, средний возраст 44 года, период наблюдения 12 лет) была проведена оценка взаимосвязи между уровнем АД и риском развития рака. Число случаев онкологических заболеваний составило 22 184 у мужчин и 14 744 у женщин, смерть от рака была зафиксирована у 8724 и 4525 человек соответственно. У мужчин уровень АД был прямо взаимосвязан с общим числом случаев выявленных злокачественных опухолей ротоглотки, толстой кишки, прямой кишки, легких, мочевого пузыря, почек, меланомы и немеланом-ного рака кожи (с увеличением отношения рисков (ОР) на каждые 10 мм рт. ст.: 1,07; 95% ДИ 1,04-1,09). У женщин уровень АД не был связан с общей заболеваемостью раком, однако влиял на увеличение риска
развития рака печени, поджелудочной железы, шейки матки, тела матки и мелано-мы [22]. Патофизиология АГ и онкологии тесно переплетена, однако основные механизмы до сих пор не установлены. Существует предположение, что ангиотензин II, уровень которого повышен у пациентов с АГ, может стимулировать продукцию фактора роста эндотелия сосудов, который, в свою очередь, усиливает связанный с опухолевым ростом ангиогенез [14]. Модели на животных предполагают нарушение регуляции апоптоза из-за повышенного АД [8]. Помимо этого у пациентов с АГ часто отмечаются другие факторы риска, такие как пожилой возраст, курение, ожирение и малоподвижный образ жизни, которые увеличивают риск развития онкологии.
В работе A.R. Dyer et al. был проведен однофакторный многомерный анализ взаимосвязи уровня АД, измеренного на момент начала исследования, с последующей 14-летней смертностью среди мужчин в возрасте 40—59 лет (n = 1233), включенных в проспективное исследование Chicago Peoples Gas Company Study. Было показано, что возраст, высокий уровень холестерина, количество выкуриваемых сигарет в сутки связаны с повышением уровня АД и с последующей смертностью от рака у мужчин, участвовавших в этом исследовании [23].
Анализ базы данных пациентов с онкологией Австралии и Новой Зеландии (n = 86 593) продемонстрировал наличие взаимосвязи между имеющейся АГ, уровнем АД и приемом антигипертензивной терапии с увеличением частоты встречаемости онкологических заболеваний и смертности от них. Средний период наблюдения составил 15,1 года. За этот период было выявлено 12 070 случаев рака и 4350 случаев со смертельным исходом. Нелеченая и леченая АГ по сравнению с нормотонией была связана с повышенным риском заболеваемости раком (ОР 1,06; 95% ДИ 1,00-1,11 и ОР 1,09; 95% ДИ 1,02-1,16 соответственно) и смертностью (ОР 1,07; 95% ДИ 0,98-1,18
и ОР 1,15; 95% ДИ 1,03-1,28 соответственно) [24].
В проспективном когортном исследовании T. Stocks et al. (n = 577 800) была выявлена взаимосвязь между заболеваемостью АГ и раком у мужчин, а также между АГ и более высокой смертностью от рака как у мужчин, так и у женщин. У мужчин с АГ абсолютный 20-летний риск развития рака составил 15,6%. В этом исследовании была также отмечена статистически значимая положительная корреляционная связь между АГ и смертностью от рака ротоглотки, поджелудочной железы, прямой кишки, легких, предстательной железы и мочевого пузыря у мужчин, а также рака поджелудочной железы, молочной железы и меланомы у женщин. Кроме того, был сделан вывод, что систолическая гипертен-зия связана с повышенным риском смертности от онкологических заболеваний [25].
Заключение
У пациентов с онкологическими заболеваниями и уже имеющимися ССЗ прогноз хуже, чем у пациентов без онкологии. Возрастает риск развития новых сердечно-сосудистых осложнений (ССО), так как смертность пациентов в основном обусловлена сердечно-сосудистыми причинами. Сочетание онкологии и ССЗ с факторами
их риска оказывает значительное влияние на прогноз и качество жизни пациентов. В данном обзоре были рассмотрены не все факторы риска и состояния, которые являются независимыми предикторами неблагоприятного прогноза у такой категории пациентов. Пациентам, имеющим сочетание обеих нозологий, требуется иная стратификация риска, исходя из того, что риск ССО у них может быть значительно выше.
Наличие общих звеньев патогенеза у пациентов с онкологическими заболеваниями и ССЗ может быть основой для разработки критериев комплексной оценки риска. Более того, при наличии факторов риска ССЗ или имеющихся ССЗ у пациентов с онкологией следует пересмотреть стратегии по предупреждению прогресси-рования ССО, особенно с учетом существования клинических рекомендаций по такой профилактике в кардиологии. Коррекция имеющихся факторов риска ССЗ и вторичная профилактика ССЗ должны проводиться у таких пациентов как можно раньше.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru
Cardiovascular Diseases and Cancer: a Fatal Comorbidity. Common Pathogenic Aspects (Part I) A.A. Troshina, M.A. Andreev, Yu.M. Stoiko, and A.V. Maksimenkov
The continuous process of population aging leads to a pandemic of chronic noncommunicable diseases and to an increase in the number of patients with comorbidities. Cardiovascular diseases (CVDs), cancer, respiratory diseases, and diabetes mellitus are the main groups of disorders that have a negative effect on patient's quality of life and cause the reduction of working capacity and following disability. In real clinical practice, there is an increasing incidence of combination of several diseases in one patient. According to some epidemiological studies, the combination of CVD and oncology is the most common comorbid pathology, predominating in the elderly age group, worsening the quality of life and prospective prognosis of patients. These conditions are closely interrelated with each other, having common risk factors and pathophysiological processes. This relationship can be characterized by the term ""bilateral relationship", which means that the presence of CVD increases the likelihood of cancer and vice versa. The biochemical and pathophysiological pathways of this relationship require careful analysis. Accumulated data suggest that identical risk factors can lead to CVD in one person, but can also cause cancer in another, or even both diseases in the same patient. A holistic approach will make it possible to assess the actual risks of both CVDs and cancer. The article is devoted to review of common risk factors and pathogenic mechanisms in patients with a combination of CVD and cancer, as comorbidity requires a broader approach to the diagnosis and choice of therapy, based on the assessment of concomitant pathology and stratification of possible risks.
Key words: cardiovascular diseases, cancer, risk factors, comorbidity, population aging.
