CC BY
30УДК 616-002.828:611.24:616.155.392
случай успешного
лечения редкого микоза лёгких, вызванного ACREMÖNIUM spp., у пациента с острым миелобластным лейкозом (м4эо)
1 Хостелиди с.н. (доцент кафедры)*,
1 мелехина Ю.Э. (ассистент кафедры),
2 горностаев Д.А. (гематолог), 2 семелев В.н. (начальник отделения), 1 Богомолова т.с. (зав. лаб.), 2 тыренко В.В. (начальник кафедры), 1 климко н.н. (зав. кафедрой)
1 Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова (НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина и кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии); 2 Военно-Медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Россия
© Коллектив авторов, 2014
Микозы легких, вызываемые Acremonium spp., относят к редким микозам. Тем не менее, в последнее время все чаще выявляют данные осложнения у гематологических больных. В статье представлен случай успешного лечения микоза легких у больного острым миелобластным лейкозом на фоне проведения цитоста-тической полихимиотерапии.
Ключевые слова: Acremonium spp., вориконазол, микотиче-ская пневмония, острый миелобластный лейкоз
Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, Тел.: (812) 303-51-46
case of successful treatment of mycotic pneumonia caused by ACREMONIUM spp. at patients with acute myeloid leukemia
1 Khostelidi s.N. (associate professor of the chair), 1 Melekhina Y.E. (assistant of the chair), 2 Gornostaev D.A. (hematologist), 2semelev v.N. (head of the department), 1Bogomolova T.s. (head of the laboratory), 2Tirenko V.V. (head of the chair), 1 Klimko N.N. (head of the chair)
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikov (Kashkin Research Institute of Medical Mycology and Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology); 2 S.M. Kirov Military Medical Academy, St. Petersburg, Russia
© Collective of authors, 2014
Mycosis of lungs caused by Acremonium spp. are concerned to rare fungal infections. However, in recent years increasingly identify these complications in hematological patients. Case report of successful treatment of lung mycosis at patient with acute myeloblastic leukemia in the background of cytotoxic chemotherapy has been presented in the article.
Key words: Acremonium spp., acute myeloid leukemia, mycotic pneumonia, voriconazole
В настоящее время отмечают рост частоты ин-вазивных микозов у иммунокомпрометированных больных. Основные возбудители заболевания -Aspergillus spp. и Candida spp. Однако в последние годы и более редкие возбудители становятся причинами тяжелых оппортунистических инфекций. Количество публикаций, посвященных проблеме редких микозов, ограничено.
материалы и методы
Представлен клинический случай успешного лечения микоза лёгких, вызванного Acremonium spp., у пациента с острым миелобластным лейкозом (М4ЭО). Для постановки диагноза инвазивного микоза использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые EORTC/MSG, 2008 [1]. Авторы провели также анализ данных из научной литературы в базах PubMed (на май 2014 г.), Wiley Interscience (на май 2014 г.). При поиске информации использовали следующие ключевые слова mycotic pneumonia, lungs mycosis, Acremonium spp., acute myeloid leukemia, voriconazole, leukemia.
Описание клинического случая.
Больной Л., 78 лет, 11.02.13 г. был госпитализирован в клинику Военно-Медицинской академии им.
■
С.М. Кирова с жалобами на снижение массы тела на 12 кг за 6 месяцев, повышение температуры тела до 38,5 оС. Также отмечал появление боли в горле в течение трех недель. За медицинской помощью не обращался, самостоятельно принимал антибактериальные препараты с незначительным улучшением самочувствия.
При поступлении: состояние тяжелое, в сознании, температура тела - 37,5 оС. Выраженная общая слабость. Одышка при небольшой физической нагрузке. Кожа бледная. Небные миндалины увеличены, бугристые, гиперемированы. Над легочными полями везикулярное дыхание, ослабленное в нижних отделах с обеих сторон. ЧДД - 20 в 1 минуту. Тоны сердца приглушены, ритм правильный. Артериальное давление - 110/70 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений - до 90 в минуту. Живот при пальпации безболезненный. Печень и селезенка не увеличены. Вес при поступлении - 74 кг.
При обследовании в анализе крови: эр. -2,32-1012/л, Hb - 75 г/л, рц. - 4%, тр. - 91-109/л, л. -45,7-109/л, бласты - 37,5%, мц. -0,5% с/я - 1%, лимф. - 17,5%, мон. - 43%, СОЭ -60 мм/ч. Биохимический анализ крови без клинически значимых изменений.
С учетом полученных данных по периферической крови (лейкоцитоз, бластемия, анемия, тромбоцито-пения), провели цитологическое исследование костного мозга от 15.02.13 г., по результатам которого выявлены цитоморфологические признаки миелоидно-го лейкоза, вариант М4 ЭО. При иммунофенотипи-ровании клеток костного мозга от 19.03.13 г. обнаружили клон клеток с признаками дифференцировки в направлении моноцитопоэза и гранулоцитопоэза с коэкспрессией антигена CD 2, на основании чего был поставлен диагноз «острый миелобластный лейкоз», который по своим фенотипипическим особенностям соответствовал варианту ОМЛ-М4 согласно FAB-классификации. В этот же период (14.03.13 г.) выполнено цитологическое исследование спинномозговой жидкости - данных за нейролейкоз не получено. При компьютерной томографии (КТ) органов грудной и брюшной полости выявили лимфоаденопатию средостения.
На основании данных анамнеза, клинической симптоматики и проведенного обследования, был диагностирован острый миеломонобластный лейкоз с эозинофилией (FAB - М4ЭО), первая атака.
Пациенту назначили циторедуктивную терапию (гидроксикарбамид по схеме), на фоне которой отмечали снижение уровня лейкоцитов до 7-109/л. В дальнейшем, в связи с прогрессированием лейкоза в виде нарастающей тромбоцитопении, агранулоцито-за, пацитопении, лечение было продолжено «малыми дозами цитозара».
На фоне применения цитозара состояние пациента ухудшилось - вновь появились эпизоды повышения температуры тела до 38,7 оС, стали беспокоить кашель, выраженная общая слабость и одышка при незначительной физической нагрузке.
Выполнена КТ органов грудной полости (18.02.13 г.): в Бб, Б10 и в Б7 правого легкого визуализируются два инфильтрата, прилежащие к медиастинальной и междолевой плевре, по периферии которых отчетливо визуализируются просветы сегментарных и субсегментарных бронхов; контуры инфильтратов нечеткие и не ровные, структура неоднородная за счет наличия в центральных отделах воздушных полостей (распад), по периферии инфильтратов визуализируются участки перибронхиальной мелкоочаговой инфильтрации, в правого легкого визуализируются единичные парасептальные буллы размерами 14x10 мм; в левом легком свежие очаговые и инфильтра-тивные изменения не визуализируются. Заключение: очагово-инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого с признаками абсцедирования; бул-лезные изменения в правого легкого; умеренная лимфаденопатия средостения.
Таким образом, была диагностирована абсцеди-рующая плевропневмония нижней доли правого легкого (Б4,б,7,10) неуточненного генеза тяжелой степени; ДН-1 ст.
Пациенту назначена антибактериальная терапия - цефтриаксон (б г/сут.) и амикацин (1,5 г/сут.). В связи с неэффективностью проводимого лечения, в течение трех суток провели замену антибиотиков на имепенем (2,0 г/сут.) и линезолид (1,2 г/сут.) Лихорадка была купирована, кашель и одышка при физической нагрузке сохранялись.
Через две недели от начала терапии антибиотиками была выполнена КТ органов грудной полости (01.03.13 г.): признаки двухсторонней полисегментарной пневмонии с абсцедированием справа; в сравнении с данными предыдущего исследования -отрицательная динамика в виде увеличения объема инфильтративных изменений; эмфизема в верхушке правого легкого; умеренная лимфоаденопатия средостения (Рис. 1).
Рис. 1. КТ-картина двухсторонней полисегментарной пневмонии с признаками абсцедирования в нижней доле правого легкого
В связи с прогрессированием инфекционного процесса на фоне антибиотикотерапии пациенту эмпирически начато лечение каспофунгином в дозе 50 мг/сутки.
Проведены фибробронхоскопия (25.02.13 г.) и биопсия (трансбронхиальная) пораженного легкого (05.03.13 г.). При цитологическом исследовании наблюдали единичные нейтрофилы и клетки бронхиального эпителия. Микобактерии туберкулеза не найдены.
При микроскопии бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) были выявлены нити септированного мицелия. При посеве - рост Асгетотит зрр. (результат получен 07.03.13 г.). В гистологических препаратах ткани легкого отмечали субэпителиальный пнев-мофиброз с выраженной васкуляризацией по типу формирования грануляционной ткани, участками неравномерного отека, в зонах которого обнаружены нитеподобные структуры мицелия.
На основании полученных результатов обследования был выставлен диагноз «микотическая пневмония» (возбудитель - Асгетотит зрр.), в связи с чем каспофунгин был заменен на вориконазол в дозе 400 мг/сутки. Вместе с тем, пациент стал получать стимуляторы лейкопоэза. 15.04.13 г. установлено восстановление уровня нейтрофилов. Общий период агранулоцитоза составил 48 дней.
На фоне проведенного лечения отмечали клиническое улучшение состояния больного и поло-
жительную динамику изменений в легких. При КТ исследовании органов грудной полости в динамике, через 7 дней от начала терапии вориконазолом, наблюдали регресс инфильтративных изменений в обоих легких. Через 3 месяца антимикотической терапии на КТ легких выявили полное разрешение инфекционного процесса (выраженная положительная динамика в сравнении с данными предыдущих исследований; в нижней доле правого легкого на месте ранее определяемых инфильтративных изменений визуализируется фиброзная деформация легочного рисунка; свежих очаговых и инфильтративных изменений в легких нет) (Рис. 2).
Рис. 2. КТ легких в динамике после отмены антимикотической терапии
Таким образом, была зафиксирована полная ремиссия микоза легких, вызванного Асгетотит зрр. В этот же период была диагностирована ремиссия основного заболевания. Общая продолжительность антимикотического лечения составила 130 дней. В последующем, на фоне проведения цитостатической терапии, пациент получал вторичную антимикотиче-скую профилактику вориконазолом.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
Грибы рода Асгетотит являются гиалогифоми-цетами, принадлежат к порядку Нуросгеа1е8, отделу АзсотусоЬа, распространены повсеместно. Наиболее часто их обнаруживают в почве и на растениях. В на-
стоящее время известно более 150 видов Acremonium spp., большинство из которых - сапрофиты и патогены растений. Около десяти видов описаны как условно-патогенные микромицеты для человека и животных: Acremonium alabamensis, Acremonium kiliense (ранее - Sarocladium kiliense), Acremonium roseogriseum (ранее - Gliomastix roseogrisea), Acremonium strictum (ранее - Sarocladium strictum), Acremonium potronii и Acremonium recifei. В то же время, в большинстве опубликованных клинических случаев определить возбудителя до вида не удавалось, что, вероятно, расширяет перечень возможных патогенов среди представителей рода Acremonium [1-3].
Acremonium spp. преимущественно приникают в макроорганизм через поврежденные кожные покровы или слизистые оболочки, обычно вызывая формирование мицетомы или кератитов [4; Fincher R.M.E., et al. //Medicine. - 1991. - Vol. 70; Weissgold D.J. et al.// Ophtalmology. - 1998. - Vol. 105].
У иммунокомпрометированных больных микро-мицеты способны проникать в макроорганизм не только через поврежденные кожные покровы (в результате травм или мацераций кожи в местах фиксации катетеров), но и ингаляционным путем, вызывая поражение придаточных пазух носа и легких, с дальнейшим распространением инфекционного процесса. В научной литературе описаны обусловленные Acremonium spp. артриты, остеомиелит, перитонит, эндокардит, пневмонии, энцефалит и септические состояния [5-10; Fincher R.M.E., et al. // Medicine. - 1991. - Vol. 70; Warris A., et al.// Scand. J. Infect. Dis. -2000. - Vol. 32; Strabelli T.M., et al. // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 1990. - Vol. 23; Miro O., et al. // Med. Clin. (Barc). - 1994. - Vol. 102; Lopes J.O., et al. // Mycopathologia. - 1995. - Vol. 131].
У иммунокомпрометированных больных поражения легких, вызванные Acremonium spp., наблюдали в единичных случаях [11, 12; Herbrecht R., et al. // Eur. J. of Clin. Microbiol. & Infec. Dis. - 2002. - Vol. 21].
Основными факторами риска инвазивных микозов у скомпрометированных больных были: он-когематологические заболевания, состояния после трансплантации кроветворных стволовых клеток и органов, первичные иммунодефициты, длительное пребывание в ОРИТ, перитонеальный диализ и т.д. [13-15; Kremery V. Jr., et al. // Care Cancer. - 1996. -Vol. 4, №1; Schell W.A. and Perfect J.R.// J. of Clin. Microbiol. - 1996. - Vol. 34, №5].
По данным Kremery V.Jr. и соавторов (1996), до 10% онкогематологических больных с инвазивными микозами страдали заболеваниями, вызываемыми Acremonium spp. [Kremery V. Jr., et al. // Care Cancer. - 1996. - Vol. 4, №1].
Отметим, что клиника заболевания у иммуноде-фицитных пациентов сходна с таковой при других инвазивных микозах. В то же время, установлено, что при сохранении факторов риска инвазивных микозов, при поражении внутренних органов Acremonium spp., быстро развивается фунгемия, что отражено в
публикациях [15-17; Kremery V. Jr., et al. // Care Cancer. - 1996. - Vol. 4, №1; Schell W.A. and Perfect J.R.// J. of Clin. Microbiol. - 1996. - Vol. 34, №5].
Для определения распространенности патологического процесса проводят компьютерную томографию в режиме высокого разрешения легких, придаточных пазух носа, органов брюшной полости. При этом КТ признаки поражения органов, в частности легких, сходны с таковыми при других инвазивных микозах. Серологические методы диагностики не разработаны [1-3; Warris A., et al. // Scand. J. Infect. Dis. - 2000. - Vol. 32].
Основными методами, позволяющими диагностировать инвазивные микозы, вызванные Acremonium spp., являются микологические: выявление возбудителя при микроскопии патологического материала, в культуре и гистологическое исследование. Поскольку представители рода Acremonium растут медленно, то чашки Петри необходимо просматривать не менее 14 суток. Другим методом диагностики является патоморфологическое исследование, но идентификация Acremonium spp. может быть затруднена, т.к. гифы гриба по своему строению и ветвлению в тканях напоминают Aspergillus spp. [1, 2; Guarro J., et al.// Clin. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 25]. В проанализированных публикациях более чем у 50% больных идентифицировать возбудителя до вдлд не удалось. Среди установленных возбудителей наиболее частыми были Acremonium kiliense и Acremonium strictum (18% и 18% соответственно) [2, 18].
Таким образом, основными критериями диагностики инвазивных микозов, вызванных Acremonium spp. у иммунодефицитных больных, является выявление грибов этого рода при микологическом обследовании пациента в сочетании с наличием факторов риска, клинической симптоматикой, данными инструментального обследования.
Acremonium spp. устойчивы ко многим противогрибковым препаратам in vitro. По данным некоторых исследователей, определенные виды этого гриба могут быть чувствительными к амфотерицину B и некоторым азолам [18, 19; Guarro J., et al.// Clin. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 25]. Флуконазол, флуцитозин и эхи-нокандины не активны в отношении Acremonium spp. [18, 20]. В первых описанных случаях заболевания сообщают о применении амфотерицина В, ке-токоназола, флуконазола, итраконазола в качестве антимикотической терапии. При дальнейшем ретроспективном анализе выживаемости показано, что перспективным было использование липосомаль-ного амфотерицина В и применение хирургических методов лечения [18].
Новые триазоловые антимикотики (вориконазол, позаконазол и равуконазол) обладают разной степенью активности в отношении Acremonium spp. [19, 20; McGinnis M.R., et al. //Med. Mycol. - 1998. - Vol. 36]. Согласно новым международным рекомендациям по лечению микозов, вызванных Acremonium spp. у иммунокомпрометированных больных с инвазив-
ным процессом, препаратом выбора является вори-коназол (AII). Успешно также применение хирургического вмешательства (удаление очага инфекции) и удаление/замена центрального венозного катетера (CIII). Использование амфотерицина В возможно при отсутствии препаратов первой линии (CII). У больных с поражением кожи и мягких тканей также возможно применение амфотерицина В (BII) и его липидных фракций [18].
Прогноз заболевания у иммунокомпрометиро-ванных больных зависит от клинической формы и тяжести основного заболевания. Так, при локальных формах (поражение кожи, мягких тканей, костей, суставов) у иммунодефицитных больных выживаемость составляет до 100%, при инвазивном поражении внутренних органов - до 75%, при остром диссе-минированном процессе - около 50% на фоне своевременного применения антимикотической терапии [18; Guarro J., et al.// Clin. Infect. Dis. - 1997. - Vol. 25 ].
В описываемом нами клиническом случае у пациента на фоне острого миелолейкоза своевременно удалось диагностировать инвазивный микоз легких, вызванный Легвтопшт spp., в связи с чем эмпирическая терапия эхинокандинами была заменена на вориконазол в стандартных дозах, в то же время, удалось достигнуть восстановления уровня грану-лоцитов. Адекватное антимикотическое лечение и стабилизация основного заболевания позволили сохранить жизнь пациенту.
вывод
Острый миелоидный лейкоз, цитостатическая полихимиотерапия и длительная нейтропения являются факторами риска развития инвазивного микоза, вызванного Легвтопшт spp. Для успешного лечения таких микозов необходимо сочетание адекватной антимикотической терапии и коррекции факторов риска.
цитированная литература
1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. - М.: Ви Джи Групп, 2008. - 336 с.
2. Das S., Saha R., Dar S.A., Ramachandran V.G. Acremonium species: a review of the etiological agents of emerging hyalohyphomycosis //Mycopathologia. - 2010.- Vol. 170, №6. - P. 361-375.
3. Perdomo H., Sutton D.A., Garcia D., et al. Spectrum of clinically relevant Acremonium species in the United States //J. Clin. Microbiol. - 2011. - Vol. 49, №1. - P. 243-256.
4. Sharma A., Hazarika N.K., Barua P., et al. Acremonium strictum: report of a rare emerging agent of cutaneous hyalohyphomycosis with review of literatures // Mycopathologia. - 2013.
5. Durbec M., Bienvenu A.L., Picot S., et al. Maxillary sinus fungal infection by Acremonium // Eur. Ann. Otorhinolaryngol. Head Neck Dis. - 2011. - Vol. 128, №1. - P. 41-43.
6. Beaudreuil S., Buchler M., Al Najjar A., et al. Acute septic arthritis after kidney transplantation due to Acremonium // Nephrol. Dial. Transplant. - 2003. - Vol. 18. - P. 850-851.
7. Pânzaru C., Dan M., Balasanian M.O., et al. Subacute fungal endocarditis due to Acremonium spp: a case study and review of the literature // Rev. Med. Chir. Soc. Med. Nat. Iasi. - 2014. - Vol. 118, №1. - P. 182-185.
8. Geyer A.S., Fox L.P., Husain S., et al. Acremonium mycetoma in a heart transplant recipient // J. Am. Acad. Dermatol. -2006. - Vol. 55. - P. 1095-1100.
9. Khan Z., Al-Obaid K., Ahmad S., et al. Acremonium kiliense: reappraisal of its clinical significance // J. Clin. Microbiol. -2011. -Vol. 49. - P. 2342-2347.
10. Mehmet Yalaz, Suleyha Hilmioglu, Dilek Metin, et al. Fatal disseminated Acremonium strictum infection in a preterm newborn: a very rare cause of neonatal septicaemia // J. of Med. Microbiol. - 2003. - Vol. 52. - P. 835-837.
11. Lopez-Ruiz A., Queipo De Llano M.P., Arana C., Palacios R. Acremonium spp. pneumonia in a patient with acute myelogenous leukemia //Rev. Clin. Esp. - 2012. - Vol. 212, №6. - P. 326-327.
12. Khan Z., Ahmad S., Al-Ghimlas F., et al. Purpureocillium lilacinum as a cause of cavitary pulmonary disease: a new clinical presentation and observations on atypical morphologic characteristics of the isolate // J. Clin. Microbiol. - 2012. - Vol. 50, №5. - P. 1800-1804.
13. Ioakimidou A., Vyzantiadis T.A., Sakellari I., et al. An unusual cluster ofAcremonium kiliense fungaemias in a haematopoietic cell transplantation unit // Diagn. Microbiol. Infect. Dis. - 2013. - Vol. 75, №3. - P. 313-316.
14. Tuon F.F., Pozzi C., Penteado-Filho S.R., et al. Recurrent Acremonium infection in a kidney transplant patient treated with voriconazole: a case report // Rev. Soc. Bras. Med. Trop. - 2010. - Vol. 43, №4. - P. 467-468.
15. Summerbell R.C., Gueidan C., Schroers H.J., et al. Acremonium phylogenetic overveiw and revision of Gliomastix, Scarocladium and Trichothecium // Persoonia. - 2011. - Vol. 68. - P. 139-162.
16. Калинина И.И., Петрова У.Н., Горонкова О.В. и др. Инфекции, вызванные редкими плесневыми грибами, в гематологии // Онкогематология.- 2012. - №4. - С. 35-39.
17. Miyakis S., Velegraki A., Delikou S., et al. Invasive Acremonium strictum infection in a bone marrow transplant recipient // Pediatr. Infect. Dis. J. - 2006. - Vol. 25. - P. 273-275.
18. Tortorano A.M., Richardson M., Roilides E., et al. ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others // Clin. Microbiol. Infect. - 2014. - Vol. 20, Suppl 3. - P. 27-46.
19. Sabatelli F., Patel R., Mann P.A., et al. In vitro activities of posaconazole, fluconazole, itraconazole, voriconazole, and amphotericin B against a large collection of clinically important molds and yeasts // Antimicrob. Agents Chemother. -2006. - Vol. 50. - P. 2009-2015.
20. Mattei D., Mordini N., Lo Nigro C., et al. Successful treatment of Acremonium fungemia with voriconazole // Mycoses. -2003. - Vol. 46. - P. 511-514.
Поступила в редакцию журнала 18.08.2014 Рецензент: А.К. Мирзабалаева
