CC BY
13УДК 616.8-08: 616.992.282: 612.33: 616.155.392
СЛУЧАЙ УСПЕШНОГО ЛЕЧЕНИЯ МУКОРОЗА ТОНКОЙ КИШКИ У ПАЦИЕНТА С ОСТРЫМ МИЕЛОБЛАСТНЫМ ЛЕЙКОЗОМ И ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
^остелиди С.Н. (ассистент кафедры)*, 23юзгин И.С. (зав.отд.), 2Ружинская О.С. (гематолог), 2Рябыкина О.Е. (гематолог), 2Седлецкий P.P. (хирург), 2Михальченко Г.В. (хирург), ^адривова О.В. (аспирант), 3Кораблина И.М. (зав. отд.), 4Богомолова Т.С. (зав.лаб.), “Михайлова Ю.В. (н.с.), Жлимко Н.Н. (зав.кафедрой)
'кафедра клинической микологии, аллергологии и иммунологии ГБОУ ВПО СЗГМУ им.
И.И. Мечникова; Ленинградская областная клиническая больница; 3КГУЗЛенинградское областное патологоанатомическое бюро; 4НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашки на СЗГМУ им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург, Россия
© Коллектив авторов, 2013
Мукороз (зигомикоз) - наиболее агрессивно протекающая микотическая инфекция у гематологических больных. Летальность больных инвазивным зигомикозом на фоне лечения гемабласто-зов составляет 50-90%. В статье представлен случай успешного лечения мукороза тонкой кишки у больного острым миелобласт-ным лейкозом (MS) на фоне проведения цитостатической полихимиотерапии.
Ключевые слова: амфотерицин В, мукороз кишечника, острый миелобластный лейкоз, позаконазол
THE CASE OF SUCCESSFUL TREATMENT OF INTESTINAL MUCOROSIS IN A PATIENT WITH ACUTE LEUKEMIA AND REVIEW OF LITERATURE
^hostelidi S.N. (assistant of the chair), 2Zjuzgin I.S. (head of laboratory), 2Ruzhinskaya O.S. (hematologist), 2Ryabykina O.E. (hematologist), 2Sedlitskiy R.R. (surgeon), 2Mihalchenko U.V. (surgeon),
* Контактное лицо: Хостелиди Софья Николаевна, Тел.: (812) 303-51-46
^hadrivova O.V. (postgraduate student), 2Korablina I.M. (head of the department), Bogomolova T.S. (head of laboratory), 4Mikhaylova Yu.V. (scientific collaborator), ^limko N.N. (head of the chair)
'Chair of Clinical Mycology, Allergology and Immunology of North-Western State Medical University named after I.I.Mechnikov; Leningrad Regional Clinical Hospital, 3Kashkin Research Institute of Medical Mycology of North-Western State Medical University named after I.I.Mechnikov, St. Petersburg, Russia
© Collective of authors , 2013
Mucorosis (zygomycosis) is the most severe mycotic infection in hematological patients. Overall survival rate of these patients is about 10-50%. We present the case of successful treatment of intestinal mucorosis in a patient with acute myeloid leukemia (MS)who received cytoststic chemotherapy.
Key words: acute myeloid leukemia, amphotericin B, intestinal mucorosis, posaconazole
ВВЕДЕНИЕ
Мукороз - тяжелая оппортунистическая инфекция, характеризующаяся высокой летальностью. Последние годы во всем мире отмечают рост заболеваемости инвазивным мукорозом [1, 2], что обусловлено увеличением числа иммунокомпрометированных пациентов. Отметим, что если в конце прошлого столетия мукороз развивался преимущественно у больных декомпенсированным сахарным диабетом, то в настоящее время данную оппортунистическую инфекцию наиболее часто диагностируют у больных гемабластозами, прежде всего - острым миело-бластным лейкозом и реципиентов трансплантатов кроветворных стволовых клеток [3-5]. Летальность среди таких пациентов очень высока и составляет 50-90% в зависимости от нозологической формы мукороза [1, 5, 6]. Мукороз кишечника - редко встречающийся клинический вариант. Наиболее часто изолированное поражение кишечника отмечают у глубоко недоношенных новорожденных [1, 5, 6]. Мы представляем случай успешного лечения мукороза кишечника у взрослого больного острым миело-бластным лейкозом.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Представлен клинический случай мукороза тонкой кишки у пациента с острым миелобластным лейкозом на фоне длительного агранулоцитоза. Для постановки диагноза инвазивного микоза использовали клинические и лабораторные критерии, предлагаемые Европейской организацией по изучению и лечению рака (EORTC) и группой по исследованию микозов (MSG), Национального института аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) США [7]. Также авторы провели анализ данных из научной литературы в базах PubMed (январь 2013 г.), Wiley Interscience (январь 2013 г.) и Cochrane Library (январь 2013 г.). При поиске информации использовали
следующие ключевые слова: acute leukemia, intestinal mucormycosis, gastrointestinal tract.
Описание клинического случая.
Пациент К., 65 лет, госпитализирован в отделение гематологии Ленинградской областной клинической больницы (ЛОКБ) в ноябре 2012 года для проведения очередного курса полихимиотерапии (ПХТ) с целью консолидации ремиссии.
Из анамнеза заболевания известно, что летом 2011 г. у пациента появились нарастающая общая слабость, в 2012 г. - периодические обмороки. 10.07.2012 г. при амбулаторном обследовании в общем анализе крови выявили анемию (НЬ. - 42 г/л), лейкоцитопению (л. - 1,9-109/л). 12.07.2012 мужчина обратился к гематологу в поликлинику ЛОКБ. При обследовании в клиническом анализе крови обнаружили панцитопению (эр. - 2,6-10и/л, НЬ. - 42 г/л, тр.
- 13-109/лл. - 3,2-109 1а, бласты - 14%). Госпитализирован в экстренном порядке.
При обследовании на компьютерной томографии (КТ) органов брюшной и грудной полости: инфильтративных и очаговых изменений не выявили; единичные мелкие суб-плевральные буллы (до 0,3 см) в области верхушек обоих легких; мелкий кальцинат в правой доле печени в S6 (до 0,4 см); часть кардиального отдела желудка расположена выше диафрагмы на 3,7 см, размер «выпячивания» 4,1x5,4 см - грыжа пищеводного отдела диафрагмы? кисты средней и нижней паренхимы правой почки (1,9x1,9 см, 3,2x3,4 см); умеренное локальное расширение (до 3,3-3,6 см) нижней трети брюшного отдела аорты (на уровне тела позвонка L4), на фоне расширения в просвете аорты на фоне контрастирования пристеночный компонент толщиной до
0,4 см - пристеночное тромбирование.
При цитохимическом и цитогенетическом обследовании обнаружили перестройку MLL-гена (-), CBFb-гена (-) (FISH) (морфологическое (миелограмма - 52,6%), FLT3 ITD (-), FLT3 TKD (-), NPM1 (-), inv(16)/t(16;16)(CBFb/MYHl) (-), FISH (перестройки MLL-гена, CBFb-гена).
Диагностировали острый миелобластный лейкоз, М5-вариант, mos47,XY,+8[2]/43-46,XY,+8[6]/43-45,XY[16]/46,XY[6]; аневризматическое расширение абдоминального отдела аорты в проекции бифуркации.
24.07.12 г. был начат курс ПХТ №1 «5+2+идарубицин» (цитозар 190 мг х 2 в/в 1-5, заведос (идарубицин) 23 мг). Достигнута морфологическая и генетическая ремиссия (в миелограмме бласты -1,8%). Полихимиотерапия осложнилась панцитопенией (агранулоцитоз - 18 дней) и нейтропе-нической лихорадкой, которую купировали применением антибиотиков (ципрофлоксацин + имепинем, ванкомицин + пиперациллин). Проводили первичную профилактику инвазивного кандидоза флуконазолом 400 мг весь период агранулоцитоза. Неоднократно выполняли гемотрансфузии.
24.08.12 г. провели первый курс консолидации ремиссии «7+3+митоксантрон» (цитозар, митоксантрон). Ремиссия сохраняется (миелограмма - 1,8%). Второй курс ПХТ также осложнился агранулоцитозом (15 дней), тяжелой анемией, глубокой тромбоцитопенией. С 9 сентября развилась нейтропеническая лихорадка без признаков локализованной инфекции. Вновь отмечали клинический ответ на пиперациллин. Проводили множественные гемотрасфу-зии.
6.10.12 г. был начат второй курс консолидации ремиссии «7+3+митоксантрон» (цитозар, митоксантрон). Полихимиотерапия осложнилась агрануоцитозом (25 дней), тяжелой анемией, глубокой тромбоцитопенией. Через 2
недели от начала ПХТ началась нейтропеническая лихорадка. Появился сухой кашель. При обследовании на КТ органов грудной клетки были выявлены мелкие очаги в S6 правого легкого - диагностирована правосторонняя пневмония. Выполнен тест на галактоманнан в сыворотке крови - дважды отрицательный. Клинический ответ на ло-рипенем и азитромицин.
Данная госпитализация плановая, для проведения очередного курса ПХТ.
При поступлении на отделение пациент жалоб не предъявлял. Общее состояние удовлетворительное. Сознание ясное. Температура тела 36,7 °С. Кожа обычной окраски, чистая. Видимые слизистые оболочки (и склеры) обычной окраски, чистые. Нёбные миндалины и периферические лимфатические узлы не увеличены. Перкуторно над легкими ясный легочный звук. Аускультативно дыхание везикулярное, хрипов нет. Частота дыхательных движений 16 в минуту. Пульс ритмичный, единичные экстрасистолы. Тоны сердца звучные, систолический шум. Артериальное давление - 105 и 70 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений - 76 в минуту. Язык чистый, влажный. Живот при пальпации безболезненный. Печень не увеличена. Селезенка не увеличена. Периферические узлы не увеличены. Конституция нормостеническая, рост 174 см, вес 73 кг.
При обследовании в ЛОКБ в клиническом анализе крови выявили панцитопению (эр. - 2,42-10и/л, НЬ. - 83 г/л, л. - 4,24-107л, п. - 1%, с. - 38%, лимф. - 34%, мон. - 25%,
э. - 2%, тр. -103-109/л). В биохимическом анализе крови -ЛАТ - 17,2, ACT - 24,05, билирубин - 6,95, глюкоза - 6,89, креатинин - 68, мочевина - 5,47. В клиническом анализе мочи - без патологии.
На электрокардиограмме: ритм синусовый, нарушение внутрипредсердной проводимости, неспецифические изменения процессов реполяризации.
КТ органов грудной клетки от 23.11.13 г.: сохраняются участки незначительных интерстициальных изменений в виде уплотнения междольковых перегородок, наиболее вероятно - пневмофиброз, единичные субплевральные буллы; единичные очаги до 0,2-0,3 см в S6 правого легкого без динамики (фиброз?), в обоих легких без отрицательной динамики. По сравнению с КТ от 30.10.2012 г. - исчезновение участков «матового стекла» в прикорневом отделе в S2 справа.
УЗИ органов брюшной полости и почек: умеренные диффузные изменения печени; кальцификат в печени; уплотнение стенок желчного пузыря, кисты правой почки.
24.11.12 г. был начат очередной курс консолидации ремиссии «7+3+митоксантрон» (цитозар, митоксантрон). Полихимиотерапия осложнилась панцитопенией. В клиническом анализе крови 01.12.2012 г.: НЬ. - 81 г/л, эр. -2,33-1012/л, л. - 1-109/л, нейтроф. - 40%, лимф. - 58%, мон.
- 1%, тр. - 35-107л).
01.12.12 г. впервые появились боли в эпигастрии, разлитые, повышение температуры тела до 39 °С, диарея. Пациент был осмотрен дежурным хирургом. Перитонеальные симптомы не были выражены. По данным УЗИ органов брюшной полости, отмечали расширение петель кишечника, незначительное количество жидкости в малом тазу. К терапии были добавлены пиперациллин, метронидазол.
На КТ легких от 03.12.12 г.: появление мелких дисковидных ателектазов, единичные очаги до 0,2-0,3 см в S6 правого легкого без динамики (фиброз), в обоих легких сохранялись участки незначительных интерстициальных изменений в виде уплотнения междольковых перегородок (наиболее вероятно - пневмофиброз), единичные субплевральные буллы. Заключение: появление мелких дисковид-
ных ателектазов, в остальном - без отрицательной динамики. На УЗИ в динамике наблюдали нарастание асцита.
03.12.12 г. была выполнена диагностическая лапароскопия. Заключение: петли кишечника состоятельны, видимых признаков воспаления нет, до 150 мл жидкости в малом тазу. 04.12.12 г. к лечению был добавлен ванкомицин и для профилактики инвазивного кандидоза - флуконазол 400 мг/сутки. Так как лихорадка сохранялась, пиперациллин был заменен на имипенем (с 05.12). На следующие сутки температура тела нормализовалась. С 06.12 по 11.12 лихорадки не было, стул - до 3 раз в сутки с примесью слизи. 10.12.12 г. пациент стал отмечать нарастание болевого синдрома в брюшной полости. На следующие сутки вновь повысилась температура тела до 38 °С. 11.12.12 г. была выполнена колоноскопия - изменений слизистой оболочки толстой кишки не выявили.
12.12.12 г. у пациента появились интенсивные боли в брюшной полости. На КТ органов брюшной полости и за-брюшинного пространства: печень и селезенка в размерах не увеличены, контуры ровные, структура однородная, показатели плотности в пределах нормы, незначительное количество жидкости но наружному краю селезенки. Надпочечники и желчный пузырь без патологии. Поджелудочная железа субатрофична. Почки не увеличены, конкрементов нет. В зонах сканирования определяются раздутые петли кишечника.
При осмотре дежурным хирургом - живот вздут, болезненность при пальпации. Перитонеальные симптомы положительные. Сохраняется лихорадка и диарея. Было принято решение об экстренном оперативном вмешательстве.
12.12.12 г. выполнена лапаротомия. В процессе операции в брюшной полости были обнаружены некротизиро-ваннме петли кишечника (флегмона тонкой кишки?). Провели резекцию петли тонкой кишки в пределах здоровых тканей. Принято решение об открытом ведении послеоперационной раны. Послеоперационный материал был отправлен для микроскопии, посева и гистологического исследования. Пациент после операции был переведен в ОРИТ (до 18.12.12 г. находился на полном парентеральном питании).
При микроскопии гистологического материала обнаружили несептированные гифы гриба. 14.12.12 г. получен обильный рост плесневых грибов. Для идентификации вида материал направили в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина. Полученная культура плесневых грибов была идентифицирована и подтверждена ДНК-секвенированием как КИ1гориь ткто$роги.ч (Рис. 1,2,3).
Рис. 2. Внутри - (А), интра - (В) и внесосудистое (С) расположение гиф мукорового гриба в ткани брыжейки.
В срезах тканей гифы грибов зигомицетов имеют неравномерную толщину отЗ до 20 мкм.угол разветвления нитей различный, чаще - тупой. Нити мицелия несептированные, с двухконтурной оболочкой. Скопления мицелия образуют беспорядочные сплетения разных форм. Окраска по Гроккоту. Ув. хЮО
Рис 3. Гифы мукорового гриба в ткани брыжейки.
РА5-реакция. Ув. Х400
Из образцов тканей, направленных в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина для повторного анализа, также получили рост данного вида зигомицета. В гистологическом препарате: участок тонкой кишки с диффузным ростом нитей грибов в стенке кишки и брыжейки, вторичные тромбозы, очаговые некрозы с геморрагическим пропитыванием.
14.12.12г. пациенту начали лечение амфогерицином Вв дозе 1 мг/кг/сутки (7 дней), затем — 1,5 мг/кг/сутки; параллельно - филграстимом (Г-КСФ) в течение 10 дней. Лихорадка купирована на 20.12.12 г.
КТ органов грудной полости (19.12.12 г.): по сравнению с исследованием от 03.12.12 г., появление незначительного количества жидкости в плевральной полости с двух сторон, возникновение субнлевральных уплотнений нижних долей обоих легких, больше справа; гиповентиляционные изменения (Рис. 4).
Рис. 1. Рост ИЫгори$ тісго$роги$ на среде Сабуро
512.Х-512
В4СК
Рис. 4. КТ органов грудной полости от 19.12.2012 г.
Жидкость в плевральной полости и субплевральные уплотнения нижних долей обоих легких
На КТ придаточных пазух носа от 19.12.12 г. в зоне сканирования - умеренное утолщение слизистой верхнечелюстной пазухи и ячеек решетчатой кости.
При посевах крови - бактериальной и грибковой биоты не обнаружили. 21.12.12 г. уровень лейкоцитов был восстановлен (2,4-10,’/л). Общая продолжительность аграну-лоцитоза составила 21 день.
Во время очередной перевязки наблюдали некроз мягких тканей в области послеоперационной раны. 21.12.12 г. было выполнено оперативное удаление некротизирован-ных участков кожи, подкожной клетчатки. Операционный материал был передан для патоморфологического и микологического исследования.
26.12.12 г. получен обильный рост микромицетов, идентифицированных как ВЫгори& ткгоьрогиь.
Результат гистологического исследования от 27.12.12 г.: в исследуемом материале фрагменты кожи с подкожной жировой клетчаткой, участками мышечной ткани. В глубоких слоях дермы — хроническое гнойное воспаление с обширными полями некроза, выраженным активным по-лиморфоклеточным воспалительным компонентом с гигантскими клетками по типу инородных тел, с признаками гранулематозного воспаления. В некротических тканях
- гифы нитчатого гриба. Гистологические препараты повторно консультировали в НИИ медицинской микологии им. П.Н. Кашкина: в поверхностных отделах некротизи-рованной кожи с многочисленными кровоизлияниями — структуры зигомицетов с крупным, неправильной формы, мицелием, что служит подтверждением мукороза с распространенным вторичным некрозом.
КТ органов брюшной полости в динамике от 28.12.12 г.: состояние после резекции кишки; неравномерное утолщение стенок кишки в области кишечного анастомоза, участки неравномерного уплотнения в передней брюшной стенке в области послеоперационной раны. Объемное патологическое образование между задней стенкой правой части поперечно-ободочной кишки и нисходящей частью двенадцатиперстной кишки (Рис. 5).
Рис. 5. КТ органов брюшной полости от 28.12.12 г. Уплотнения в передней брюшной стенке в области послеоперационной раны и объемное патологическое образование между задней стенкой правой части поперечно-ободочной кишки и нисходящей частью двенадцатиперстной кишки
Антимикотическая терапия была продолжена в том же режиме. Дополнительно к местной терапии добавили перевязки с раствором амфотерицина В. На фоне проводимого лечения удалось добиться положительного клинического и лабораторного эффекта — рана чистая, болевого синдрома, диареи, лихорадки не было; повторные посевы материала из очага поражения отрицательные.
На КТ органов брюшной полости в динамике от
02.01.13 г.: состояние после резекции кишки; сохраняется неравномерное утолщение стенок кишки в области кишечного анастомоза, участки неравномерного уплотнения в передней брюшной стенке в области послеоперационной раны. Объемное патологическое образование между задней стенкой правой части поперечно-ободочной кишки и нисходящей частью двенадцатиперстной кишки без динамики от 28.12.12 г. (Рис. 6).
Рис. б. КТ органов брюшной полости от 02.01.13 г. Уплотнения в передней брюшной стенке в области послеоперационной раны и объемное патологическое образование между задней стенкой правой части поперечно-ободочной кишки и нисходящей частью двенадцатиперстной кишки
21.01.12 г. был завершен курс антимикотической терапии амфотерицином В (общая продолжительность его составила 39 дней). Уровень креатинина и электролитов сыворотки крови весь период лечения сохранялся в пределах нормы. В дальнейшем антимикотическая терапия была продолжена позаконазолом (800 мг/сутки). Послеоперационная рана была ушита.
На КТ органов брюшной полости в динамике от
18.01.13 г.: состояние после резекции кишки; нечеткость границ между петлями ободочной кишки (спайки? инфильтрация?). Неравномерное утолщение стенок кишки в области кишечного анастомоза. Спайки между петлями кишки. Деформация передней брюшной стенки (Рис. 7).
Рис. 7. КТ органов брюшной полости от 18.01.13 г. Неравномерное утолщение стенок кишки в области кишечного анастомоза. Деформация передней брюшной стенки
В настоящее время пациент находится на амбулаторном наблюдении. Достигнута ремиссия острого миелобластного лейкоза. Терапия позаконазолом продолжена.
ОБСУЖДЕНИЕ
Возбудители мукороза (зигомикоза) — низшие грибы в царстве грибов являются представителями самостоятельного отдела - Zygomycota, который разделен на два класса: Trichomycetes и Zygomycetes. Отметим, что микромицеты класса Trichomycetes не патогенные для человека, а класс Zygomycetes включает патогенные виды. Согласно изменениям, принятым в 2011 году, в связи с тем, что класс Zygomycetes принадлежит подтипу Mucormycotina, было предложено заменить ранее принятое название зигомикоз на му-короз [8], но ранее [9] это название уже было предложено.
Грибы класса Zygomycetes распространены повсеместно. Они обитают в почве, часто встречаются в гниющих отходах и пищевых продуктах [1, 6]. Микромицеты были выделены из различных продуктов питания, в том числе — кукурузы, ячменя, пшеницы, овса, риса, лука, арахиса, картофеля, орехов пекан, томатов и т.д. В одном из проведенных ранее исследований R. microsporus обнаружили в древесине палочек для еды [10].
При анализе данных из научной литературы выявили, что заболеваемость мукорозом последние годы неуклонно растет [4, 11, 12]. В конце прошлого века частота мукороза составляла 1,7 случаев на 1 000 000 людей в год [6]. В последние десятилетия меняется спектр фоновых заболеваний у данной категории пациентов. Исли ранее основной фоновой патологией был декомпенсированный сахарный диабет [6,13], то в настоящее время более 50% больных, страдающих мукорозом, - онкогематологические. Как правило, основными факторами риска у таких пациентов яв-
ляются длительный агранулоцигоз, высокодозная полихимиотерапия и трансплантация кроветворных стволовых клеток [3-5,12,14,15].
Согласно данным зарубежных исследователей, основными клиническими вариантами мукороза являются риноцеребральный (50%) и легочный (20%), реже - поражение кожи (10%), желудочно-кишечного тракта (10%) и диссеминированный мукороз (10%) [1, 6, 16, 17]. Изолированное поражение желудочнокишечного тракта развивается очень редко, в основном, по типу язвенной болезни желудка — у 57,5% пациентов, у 32,3% отмечают поражение толстой кишки и у 6,9% — подвздошной кишки. Наиболее часто данный вид поражения при мукорозе развивается у глубоко недоношенных новорожденных. Также встречается у лиц с кахексией, тяжелым паразитарным колитом, брюшным тифом и т.д. У данных групп больных инфекция проникает в макроорганизм при употреблении загрязненных спорами грибов продуктов питания. Обнаружили, что у иммунокомпро-метированных больных гемобластозами, на фоне ПХТ, споры микромицетов могут проникать в желудочно-кишечный тракт с загрязненными инструментами (шпатели, зонды) и с препаратами. 'Гак, Cheng V.C. и соавторы продемонстрировали, что часть спор мукормице гов проникала в организм пациентов с таблетками аллопуринола [10].
Выживаемость больных также зависит от формы заболевания: при кожной - 70%, гастроинтестинальной - 50%, легочной - 30%, при поражении ЦНС и гематогенной диссеминации - 10-5% [1,3,6,18]. Важную роль, в данном случае, играет быстрая диагностика. Серологическая диагностика для мукороза не разработана, в связи с чем требуется многократный забор материала для микологического и гистологического исследований.
Согласно современным рекомендациям, препаратом первой линии для лечения мукороза является липидный комплекс амфотерицина В в дозе 5 мг/ кг/сутки (категория доказательности рекомендаций — ЛИ), липосомальный амфотерицин В (AII1), после достижения клинического эффекта лечение продолжают позаконазолом 800 мг/сутки; использование позаконазола в качестве монотерапии не всегда было успешно (CIII). Во многих клинических исследованиях подтверждают эффективность комбинированного антимикотического лечения препаратами амфотерицина В и эхинокандинами [1, 3,19-21].
При оценке эффективности лечения мукороза у гематологических больных в проспективных многоцентровых исследованиях подтвердили необходимость коррекции факторов риска. Рекомендованы изменение дозы цитостатиков, глюкокортикостероидов, назначение стимуляторов кроветворения [2, 20, 21]. Также важную роль играет хирургическое удаление очагов поражения. При анализе выживаемости больных в многоцентровом европейском исследовании показано, что проведенное хирургическое лечение у больных мукорозом достоверно по-
Таблица 1
Описание клинических случаев мукороза ЖКТ у онкогематологических больных, опубликованные в медицинской литературе
№ Воз- раст Пол Основное заболевание Локализация Операция Лекарственные препараты Исход Возбуди- тель Гистоло- гия Год Публикации
1 21 Жен. омл Слепая кишка Колэктомия дАмВ Выживший Шшорш $р. п/о материал 1985 Agha F.P.etal. [23]
2 21 Жен. омл Толстая кишка Операция Гартман на дАмВ Выживший Не выделен п/о материал 1986 Parra R. et al. [24]
і 27 Жен. олл Илеоцекальная область Колонэктомия дАмВ Выживший Мисог п/о материал 1990 ter Borg F.etal. [25]
4 54 Жен. олл Слепая кишка Гемиколэктомия дАмВ Летальный Не выделен п/о материал 1998 Elnakadil.etal. [26]
5 53 Жен. нхл Сигмовидная и поперечно-ободочная кишка Операция Гартман-на + гемиколэк-томия дАмВ^-липидный АмВ Выживший Не выделен п/о материал 2000 Mir N. et al. [27]
6 56 Жен. олл Илеоцекальная область + печень Резекции кишечника дАмВ^-липидный АмВ Летальный Не выделен п/о материал 2000 Suh I.W.etal. [28]
7 56 Жен. олл Илеоцекальная область Гемиколэктомия липидный комплекс АмВ Летальный Не выделен п/о материал 2005 Karanth M.etal. [29]
8 10 Муж. олл Тонкая кишка Резекции кишечника дАмВ Летальный ИЫгорт $р. п/о материал 2005 Sella ppan B. et al. [301
9 60 Муж. омл Желудок Гастрэктомия дАмВ-» липидный АмВ Выживший Не выделен п/о материал 2006 Song K.Y. et al. [31]
10 22 Муж. омл Тонкая кишка Резекции кишечника дАмВ Выживший Не выделен п/о материал 2008 Han J.Y. et al. [32]
11 4 ? олл Илеоцекальная область + печень Резекции кишечника липидный комплекс АмВ Выживший [. согут-Шега п/о материал 2009 Luer S. et al. [33]
12 42 Муж. нхл Толстая кишка Резекции кишечника 0 Летальный Шгорм $р. аутопсия 2010 O.Siu-HungLoet al. [34]
13 57 Муж. нхл Толстая кишка Резекции кишечника липидный комплекс АмВ Летальный Штрш $р. аутопсия 2010 O.Siu-Hungloet al- [34]
14 38 Муж. нхл Іолстая кишка Резекции кишечника липидный комплекс АмВ Выживший Шгори5$р. п/о материал 2010 0. Siu-Hung Lo et al. [34]
15 10 ? олл Толстая кишка Резекции кишечника липидный комплекс АмВ Летальный Не выделен п/о материал 2011 Lin W.Y. et al. [35]
вышает выживаемость (р=0,(Х)1) [22].
Количество публикаций, посвященных мукорозу желудочно-кишечного тракта у гематологических больных, ограничено. В результате проведенного литературного поиска мы обнаружили 12 публикаций, сообщающих о 15 случаях изолированного мукороза у гематологических больных (табл. 1) [23-35].
У всех больных мукороз кишечника был подтвержден гистологическим исследованием. Возраст больных варьировал от 4 до 60 лет (медиана — 35 лет). Основными заболеваниями были: острый лимфобластный лейкоз (47%), острый миелобластный лейкоз (26%), неходжкинская лимфома (26%). Все пациенты получали цитостатическую (13) или иммуно-супрессивную (2) терапию. У 80% больных наблюдали период нейтропении перед развитием симптомов перитонита. У всех больных клиника развивалась постепенно. Сначала появлялись разлитые боли в животе, затем - диспепсические явления и лихорадка. Позже возникли симптомы «острого живота», что стало показанием к экстренному хирургическому вмешательству 11ризнаки желудочно-кишечного кровотечения наблюдали у 7% больных. Основными клиническими вариантами были — поражение толстой кишки (80%), поражение тонкой кишки (14%), поражение желудка (7%). Всем пациентам произвели лапаротомию. 94% больных была выполнена резекция пораженной кишки, 7% (одному больному) - га-стрэктомия. Диагноз устанавливали на основании гистологического исследования у 87% пациентов
(после проведенного оперативного вмешательства) и у 13% — на основании исследования аутопсийного материала. У 47% возбудитель был выделен в культуре. Преимущественно наблюдали рост 11Ыгорж врр. (71%), реже - Мисог врр. (14%) и I. согутЫ/ега (14%). Лнтифунгальную терапию проводили 14 больным. У 64% пациентов в качестве стартовой терапии использовали амфотерицин В, у 36% - липидный амфотери-цин В. Выживаемость в течение 12 недель составила 53%. Основной причиной смерти больных была по-лиорганная недостаточность, развившаяся на фоне диссеминации мукороза.
У наблюдаемого нами больного при обследовании, до развития перитонеальной симптоматики, данных за инвазивный микоз другой локализации не было получено. Симптоматика нарастала постепенно: сначала боли были незначительные, разлитые, затем присоединились явления диспепсии и позже — перитонеальные симптомы. 11одобные клинические данные авторы отмечали в большинстве опубликованных случаев.
Были проведены лапаротомия и резекция тонкой кишки. В результате микологического обследования диагностировали мукороз. Возбудителем был 1Шгорш т1сго$роги$ {ЯЫгорт ярр. - наиболее частый возбудитель мукороза кишечника, согласно приведенным выше данным). Была начата антими-котическая терапия амфогерицином В. В то же время, на фоне проведенного лечения, удалось достичь ремиссии основного заболевания, а применением
ВЫВОДЫ
Г-КСФ - купировать затянувшийся агранулоцитоз, 2. Клинические признаки неспецифичны, и почто обеспечило общий успех терапии. этому необходимо применение инвазивных методов
Таким образом, приведенный клинический слу- исследования,
чай и проведенный анализ литературы служат под- 3. Для своевременной постановки диагноза не-
тверждением тому, что пищеварительный тракт мо- обходимо получение материала из очага поражения
жет являться входными воротами для мукоромице- и использование современных методов микологиче-
тов у иммунокомпрометированных пациентов. ской диагностики.
4. Лечение мукороза кишечника у онкогемато-логических больных должно включать: коррекцию 1. Изолированный гастроинтестинальный муко- факторов риска, хирургическое удаление очага пора-роз - тяжелое осложнение у онкогематологических жения и назначение адекватной антимикотической больных. терапии.
ЦИТИРОВАННАЯ ЛИТЕРАТУРА
1. Климко Н.Н. Микозы: диагностика и лечение. — М.: Ви Джи Групп, 2008. — 336 с.
2. Васильева Н.В., Климко Н.Н., Цинзерлинг В.А. Диагностика и лечение инвазивных микозов: современные рекомендации // Вестник СПб MAIЮ. - 2010. - Т.2, N«4. - С. 5-18.
3. Хостелиди С.Н. Главное о зигомикозе// Проблемы медицинской микологии. - 2006. - Т. 8,N°4. - С. 8-18.
4. Trifilio S.M., Bennett C.L., Yarnold P.R., et al. Post-Transplant Events Breakthrough zygomycosis after voriconazole administration among patients with hematologic malignancies who receive hematopoietic stem-cell transplants or intensive chemotherapy II Bone Marrow Transplantation. - 2007. - Vol.39. — P. 425-429.
5. Chamilos G., Luna M„ Lewis R.E., et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003) // Haematologica. - 2006. - Vol. 91, №7. - P. 986989.
6. Pagano L. Mucormycosis in hematologic patients II Haematological. - 2004. - Vol. 89. - P. 207-214.
7. De Pauw B., Walsh T.J., Donnelly J.P., at al. Revised definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Invasive Fungal Infections Cooperative Group and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group (EORTC/MSG) Consensus Group // CID. - 2008. - Vol. 46. - P. 1813-1821.
8. Roclen M.M., Zaoutis Т. E., Buchanan W.L.,et al. Epidemiology and outcome of zygomycosis: a review of929 reported cases / / Clin. Infect. Dis. - 2005. - Vol. 41. - P. 634-653.
9. Елинов Н.П. Микологическая терминология, ее использование на практике // Проблемы медицинской микологии.
- 2СХ) 1. - Т. 3,№>3. - С. 4-11.
10. Cheng V.C., Chan J.F., Ngan А.Н., et al. Outbreak of intestinal infection due to Rhizopus microspores (12)// J. Clin. Microbiol. - 2009. - Vol. 47. - P. 2834-2843.
11. Аравийский P.A., Климко H.H., Васильева И.В. Диагностика микозов. - СПб.: СПбМАПО, 2004. - С. 185.
12. Ките Н„ Yamazaki Т., Togano Т., et al. Epidemiology of visceral mycoses in autopsy cases in Japan: comparison of the data from 1989,1993,1997, 2001, 2005 and 2007 in Annual of Pathological Autopsy Cases in Japan // Med. Mycol. J. - 2011. -Vol. 52, №2. - P. 117-127.
13. Riiping M.J., Heinz W.J., Kindo A.]., et al. Forty-one recent cases of invasive zygomycosis from a global clinical registry // J. Antimicrob. Chemother. - 2010. - Vol. 65, №2. - P. 296-302.
14. Kosmidis C., Katsogianni K., Matsoukas S., et al. A fatal case of cutaneous zygomycosis in a patient with severe metabolic acidosis // Mycoses - 2009. - Vol. 52. - P. 364-367.
15. Pagano L., Valentini C.G., Posteraro B., et al. Zygomycosis in Italy: a survey of FIMUA-ECMM (Federazione Italiana di Micopatologia Umana ed Animale and European Confederation of Medical Mycology). // J. Chemother. - 2009. - Vol.21, №3. - P. 322-329.
16. Hihhett D.S., Binder М., Bischojf J.F., et al. A higher-level phylogenetic classification of the Fungi// Mycological Research.
- 2007. - Vol. Ill, Issue 5. - P. 509-547.
17. Meis J.F., Chakraharti A. Changing epidemiology of an emerging infection: zygomycosis // C.'lin. Microbiol. Infect. — 2009.
- Vol.15, Suppl 5. - P. 10-14.
18. Ski ad a A., Pagano L„ Groll A., et al. Zygomycosis in Europe: analysis of 230 cases accrued by the registry of the European Confederation of Medical Mycology (ECMM) Working Group on Zygomycosis between 2005 and 2007 // Clin. Microbiol. Infect. - 2011. - Vol. 17, N012. - P. 1859-1867.
19. Bitar D., Van Cauteren IX, Lanternier F., etal. Increasing incidence of zygomycosis (mucormycosis), France, 1997-2006 II Emerg. Infect. Dis. - 2009. - Vol. 15, №9. - P. 1395-1401.
20. Amhrosioni/., Bouchniguir-Wafa K., Garbino J. Emerging invasive zygomycosis in a tertiary care centre: Epidemiology and associated risk factors// Int. J. Infect. Dis. — 2010. — Vol. 14. — P. el00-el03.
21. Spellherg B., Walsh T„ Dimitrios P., et al. Recent advances in the management of mucormycosis: from bench to bedside II CID. - 2009. - Vol. 48. - P. 1743-1751.
22. Bohme A., Ruhnke M„ Buchheidt D. Treatment of invasive fungal infections in cancer patients-recommendations of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO) //Ann. Hematol. - 2009. - Vol. 88, N2. - P. 97-110.
23. Agha F.P., I.ee H.H., Boland C.R., Bradley S.F. Mucormycoma of the colon: early diagnosis and successful management// AJR Am. J. Roentgenol. - 1985. - Vol. 145. - P. 739-741.
24. Parra R„ Arnau E„ Julia A., el al. Survival after intestinal mucormycosis in acute myelogenous leukemia// Cancer. — 1986. -Vol. 58.-P. 2717-2719.
25. ter Borg F., Kuijper E.J., van der Lelie H. Fatal mucormycosis presenting as an appendiceal mass with metastatic spread to the liver during chemotherapy-induced granulocytopenia// Scand. J. Infect. Dis. - 1990. - Vol. 22, №4. - P. 99-501.
26. Elnakadi I., Mehdi A., Franck S., et al. Cecal infarct: report of a case // Dis. Colon. Rectum. - 1998. - Vol. 41. - P. 15851586.
27. Mir N, Edmonson R., Yeghen Т., Rashid H. Gastrointestinal mucormycosis complicated by arterio-enteric fistula in a
patient with non-Hodgkins lymphoma // Clin. Lab. Haematol. - 2000. - Vol. 22. - P. 41-44
28. Suh I.W., Park C.S., Lee M.S., et al. Hepatic and small bowel mucormycosis after chemotherapy in a patient with acute lymphocytic leukemia // J. Korean. Med. Sci. - 2000. - Vol. 15, №3. - P. 351-4.
29. Karanth М., Taniere P., Barraclough J., Murray J.A. A rare presentation of zygomycosis (mucormycosis) and review of the literature II}. Clin. Pathol. - 2005. - Vol. 58, №8. - P. 879-81.
30. Sellappan B., Bakhshi S., Safaya R., et al. Invasive colonic mucormycosis in early induction therapy of childhood acute
lymphoblastic leukemia // Indian. J. Pediatr. - 2005. - Vol. 72, №1. - P. 77-9.
31. SongK.Y., Kang W.K., Park C.W., et al. Mucormycosis resulting in gastric perforation in a patient with acute myelogenous leukemia: report of a case // Surg. Today. - 2006. - Vol. 36, №9. - P. 831-4.
32. Han J.Y., Cheon J.H., KimD.H., etal. Ileal mucormycosis diagnosed by colonoscopy in a patient with acute myeloid leukemia //Korean J. Gastroenterol. - 2008. - Vol. 52, №3. - P. 179-82.
33. LiierS., BergerS., Diepold М., etal. Treatment of intestinal and hepatic mucormycosis in an immunocompromized child //
Pediatr. Blood Cancer. - 2009. - Vol. 52, №7. - P. 872-4. doi: 10.1002/pbc.21918.
34. Oswens Siu-HungLo, Wai-Lun Law Ileocolonic mucormycosis in adult immunocompromised patients: A surgeons per-
spective //World J. Gastroenterol. - 2010. - Vol. 16, №9. - P. 1165-1170.
35. Lin W.Y., Chang Т.К., Chou C.M., et al. Intraabdominal mass as presentation of colonic mucormycosis in a child with acute lymphoblastic leukemia // J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2011. - Vol. 33, №2.: e72-4. doi: 10.1097/MPH.0b013e3181f46b97.
Поступила в редакцию журнала 25.02.2013 Рецензент: В.М. Волжанин
