CC BY
119
СЛУЧАЙ СОЧЕТАНИЯ АУТОИММУННОГО ГЕПАТИТА С ИММУННОЙ ТРОМБОЦИТОПЕНИЕЙ У РЕБЕНКА 13 ЛЕТ
Шестерикова В. В., Шестериков Н. В.
ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского» (МОНИКИ)
THE CASE OF A COMBINATION OF TWO AUTOIMMUNE DISEASES: AUTOIMMUNE HEPATITIS AND IMMUNE THROMBOCYTOPENIA IN THE SAME PATIENT 13 YEARS OLD
Shesterikova V. V., Shesterikov N. V.
Moscow Regional Research and Clinical Institute (MONIKI)
Шестерикова Резюме Валентина Викторовна
Shesterikova "Valentina "V. g статье представлен случай сочетания двух аутоиммунных заболеваний у одного и того же пациента. Описа-
E-mail: ны современные представления об этиологии заболеваний, а также методы их лечения. Подчеркнута важность
krivousova.valya@mail.ru своевременной верификации диагноза и дифференциальный подход к иммуносупрессивной терапии
Ключевые слова: дети, аутоиммунный гепатит, иммунная тромбоцитопения, иммуносупрессивная терапия
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2015; 113 (1):88-92
Summary
The paper presents the case of a combination of two autoimmune diseases in the same patient. Describes the current ideas about the etiology of diseases and their treatment. Highlighted timely verification of diagnosis and differential approach to immunosuppressive therapy.
Keywords: children, autoimmune hepatitis, immune thrombocytopenia, immunosuppressive therapy Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2015; 113 (1):88-92
Аутоиммунный гепатит (АИГ) — хроническое воспалительное заболевание печени неизвестной этиологии, характеризующееся перипортальным или более обширным воспалением, выраженной гипергаммаглобулинемией, наличием печеноч-но-ассоциированных сывороточных аутоантител и положительным эффектом от иммуносупрессивной терапии. [1,7].
АИГ — редкое заболевание, лучше всего изученное среди всех аутоиммунных заболеваний печени.
Его частота во взрослой популяции европейских стран составляет 0,1-1,9 случаев на 100 000 населения в год, распространенность 2,2-17 больных на 100 000 жителей. В структуре хронических заболеваний печени доля аутоиммунного гепатита у взрослых больных составляет 10-20 % [2].
Причина возникновения данного заболевания до настоящего времени остается неясной, продолжает обсуждаться этиологическая роль гепатотропных вирусов, бактерий, лекарственных препаратов
Вирусы гепатита А, В, С, Б Бактерии
Вирус простого герпеса I типа Сальмонеллезный антиген
Вирус Эпштейна - Бара Дрожжевые грибы
Вирус ветряной оспы Токсины
Терапия интерфероном (при гепатите В и С) Лекарственные препараты
Табл.1
Возможные этиологические факторы аутоиммунного гепатита.
Ревматоидный артрит Фиброзирующий альвеолит
Гемолитическая анемия Синдром Рейно
Гломерулонефрит Бронхиальная астма
Системная красная волчанка Очаговая склеродермия
Аутоиммунный тиреоидит Синдром Шегрена
Иммунная тромбоцитопения ПБЦ/ПСХ
Ревматический васкулит Первичная надпочечниковая недостаточность
Язвенный колит (редко) Полимиозит
Целиакия Лихорадящий панникулит
Табл.2
Перекрестные с АИГ аутоиммунные синдромы.
Иридоциклит Сахарный диабет I типа
и токсинов (табл. 1). Однако прямую связь между действием токсических факторов и развитием АИГ установить не удалось. Поэтому обнаружение первых при постановке диагноза служит критерием исключения.
Продолжается поиск генетических аномалий у пациентов с АИГ. При наличии соответствующей генетической предрасположенности под воздействием триггерных факторов или без них возникает нарушение иммунной регуляции, проявляющееся дефектом функции супрессорных Т-клеток, сцепленным с гаплотипом HLA A1B8DR3 в белой популяции в Европе и Северной Америке или аллелем HLA DR4, более распространенным в Японии и других странах Юго-Восточной Азии. В результате возникает неуправляемый синтез В-клетками антител класса IgG, разрушающих мембраны нормальных гепатоцитов. В совокупности аллели DR3 и/или DR4 выявляют у 80-85 % больных с аутоиммунным гепатитом [4].
В настоящее время выделяют аутоиммунный гепатит I, II, III типов.
I тип — классический вариант, на его долю приходится около 80 % случаев болезни. Роль основного аутоантигена при АИГ I типа принадлежит пече-ночноспецифическому белку (liver specific protein, LSP). В сыворотке крови обнаруживаю антинукле-арные антитела (ANA) и/или антигладкомышечные антитела (smooth muscle antibody, SMA). У 65-93 % больных с этим типом гепатита выявляют также перинуклеарные антинейтрофильные цитоплаз-матические АТ ^ANCA) [5].
АИГ II типа составляет около 3-4 % всех случаев, большая часть больных — дети от 2 до 14 лет. Основной аутоантиген — АГ микросом печени и почек I типа (liver kidney microsomes, LKM-1). При АИГ II типа в сыворотке крови могут быть найдены антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек I типа (анти-LKM-l) [5].
Аутоиммунный гепатит III типа характеризуется наличием АТ к растворимому печеночному
АГ (soluble liver antigen, анти-SLA) при отсутствии ANA или анти-LKM-l. У больных с заболеванием III типа часто выявляют ASMA (35 %), AMA (22 %), ревматоидный фактор (22 %) и АТ к АГ печеночной мембраны (анти-LMA). Учитывая идентичное с АИГ I типа клиническое течение, положительные вышеперечисленные серологические маркеры, данную форму заболевания часто позиционируют как подтип АИГ-I [5,7].
Клиническая картина АИГ у детей в 50-65 % случаев характеризуется внезапным появлением симптомов, сходных с таковыми при вирусном гепатите. В ряде случаев заболевание начинается незаметно с астеновегетативных расстройств, боли в области правого подреберья, незначительной желтухи. Последняя часто появляется на поздних стадиях болезни, бывает непостоянной, а также усиливается в период обострений. Характерно появление телеангиэктазий (на лице, шее, руках) и пальмарной эритемы. Печень уплотнена и заметно выступает из-под края реберной дуги, селезенка почти всегда увеличена. АИГ может сопровождаться другими аутоиммунными синдромами, например, ревматоидным артритом, гломерулонефритом или синдромом Шегрена (табл. 2). Правда, эти сопутствующие заболевания встречаются и при поражениях печени вирусной и токсической природы.
В анализе крови отмечается гипергаммаглобули-немия, увеличение концентрации IgG, гипопротеи-немия, резкое увеличение СОЭ. В сыворотке крови находят аутоантитела против клеток печени.
Гистологические изменения, отмечающиеся при АИГ, не являются патогномоничными, однако. Достаточно типичны. Наблюдается круглоклеточ-ная инфильтрация портальных полей различной плотности (преимущественно T-лимфоцитами). Воспалительные инфильтраты не захватывают желчные протоки или сосудистую систему, но могут проникать через основную пластинку к клеточной дольке, вызывая отшнуровку и разрушение отдельных гепатоцитов или их небольших
групп. Если дорожки некроза соединяются с подобными участками соседних перипортальных полей, то говорят о мостовидных некрозах. Они могут распространяться вплоть до центральных участков печеночной дольки. Таким образом, АИГ характеризуется соседством перипортального и ло-булярного гепатита. В далеко зашедших стадиях очаги некроза замещаются соединительной тканью и развивается цирроз с островками паренхимы и узлами-регенераторами различных размеров. Изменения желчных протоков, гранулемы, скопления желчи при этом отсутствуют [3].
Методы лучевой диагностики мало помогают при распознавании АИГ. При ультразвуковом исследовании паренхима печени представляется уплотненной с мелкими гиперэхогенными включениями, в воротах печени обнаруживаются увеличенные лимфатические узлы. Но подобная картина наблюдается и при других диффузных заболеваниях паренхимы печени.
Выделяют «определенный» и «вероятный» аутоиммунный гепатит [1].
«Определенный» диагноз аутоиммунного гепатита подразумевает наличие ряда показателей: перипортального гепатита, гтипергаммаглобу-линемии, аутоантител в сыворотке крови, повышенной активности печеночных трансаминаз при нормальной или субнормальной концентрации церулоплазмина, меди и альфа-1-антитрипсина. При этом концентрация сывороточных гамма-глобулинов преышает верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза, а титры АТ (ANA, ASMA, anti-LKM-1) не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей. Кроме того, отсутствуют вирусные маркеры в сыворотке крови, поражение желчных протоков, отложение меди в ткани печени и другие гистологические изменения, предполагающие иную этиологию процесса, а также в анамнезе нет сведений о гемотрансфу-зиях и применении гепатотоксичных лекарственных препаратов. «Вероятный» диагноз оправдан, когда имеющиеся симптомы позволяют думать об аутоиммунном гепатите, но недостаточны для постановки «определенного» диагноза.
При отсутствии аутоантител в сыворотке крови (около 20 % больных) заболевание диагностируют на основании прогрессивного увеличения активности трансаминаз в крови, выраженной гипер-гаммаглобулинемии, избирательного повышения в сыворотке крови содержания IgG, типичных гистологических признаков и определенного иммунологического фона (выявление иных аутоиммунных болезней у больного ребенка или его родственников) при обязательном исключении других возможных причин поражения печени.
Одним из состояний, сопровождающим течение АИГ, является иммунная тромбоцитопения (ИТП). Данный вид ИТП относится к тромбоци-топениям потребления и рассматривается как результат ускоренной утилизации периферических тромбоцитов при недостаточной компенсации их убыли костным мозгом. Это заболевание делят на два типа: идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру (собственно аутоиммунную тромбоцито-пению) и тромбоцитопению при других аутоиммунных расстройствах. ИТП возникает в результате
сенсибилизации аутореактивными антитромбо-цитарными аутоантителами, обычно класса IgG, против компонентов тромбоцитарной мембраны. Наиболее часто поражается гликопротеиновый IIb — Ша комплекс, хотя могут быть задействованы и другие мембранные гликопротеины. Сенситиза-ция тромбоцитов IgG приводит к существенному сокращению времени их жизни вследствие опосредованного Fc-рецепторами фагоцитоза селезеноч-гыми макрофагами. Реактивность IgG по отношению к мембране развивающихся мегакариоцитов может в некоторой степени нарушать мегакарио-цитопоэз. Полагают, что антитромбоцитарные антитела образуются главным образом в селезенке [8].
Основа лечения АИГ — иммуносупрессивная терапия. Назначают преднизолон, азатиоприн или их сочетание [2]. Комбинированную терапию рекомендуют для снижения вероятности побочных реакций от применения глюкокортикостероидов: требуется меньшая, чем при монотерапии, доза преднизолона. Позитивный ответ на такое лечение — одни из критериев диагноза аутоиммунного гепатита. Однако при отсутствии эффекта нельзя полностью исключить этот диагноз, так как возможны нарушение больным режима приема препаратов или недостаточная дозировка. Цель лечения — достижение полной ремиссии, под которой подразумевают отсутствие биохимических признаков воспаления (содержание АСТ выше нормы не более, чем в 2 раза) и гистологических данных, указывающих на активность процесса.
Терапия преднизолоном или комбинацией преднизолона с азатиоприном позволяет достичь клинической, биохимической или гистологической ремиссии у 65 % больных в течение 3 лет. Средняя продолжительность лечения до достижения ремиссии составляет 2 месяца. Пациенты с гистологически подтвержденным циррозом печени отвечают на лечение так же хорошо, как и пациенты без признаков цирроза: 10-летняя выживаемость больных с циррозом или без цирроза печени на фоне терапии практически не различается и составляет 89 и 90 % соответственно. Начальная доза преднизолона — 2 мг/кг (максимум 60 мг/сутки) с последующим снижением на 5-10 мг каждые 2 недели под еженедельным контролем биохимических показателей. При нормализации содержания трансаминаз дозу преднизолона снижают до минимально возможной поддерживающей (обычно 5 мг/сутки). Если в течение первых 6-8 недель терапии не происходит нормализация печеночных проб, в лечение дополнительно вводится азатиоприн в начальной дозе 0,5 мг/кг. При отсутствии признаков токсического действия увеличивают дозу препарата до 2 мг/сутки. Хотя снижение активности трансаминаз на 80 % от первоначальной происходит в течение первых 6 недель у большинства больных, полная нормализация концентрации ферментов происходит лишь через несколько месяцев. Рецидивы на фоне терапии возникают в 40 % случаев, при этом необходимо увеличивать дозу преднизолона. Через год от начала ремиссии рекомендуют попытаться отменить иммуносу-прессивную терапию, но только после проведения контрольной пункционной биопсии печени. При
этом морфологическое исследование должно свидетельствовать об отсутствии или минимальной выраженности воспалительных изменений. Однако полностью отменить иммуносупрессивную терапию в большинстве случаев не удается. При повторном рецидиве АИГ после отмены иммуно-супрессивных препаратов назначают пожизненную поддерживающую терапию преднизолоном (5-10 мг/сутки) или азатиоприном (25-30 мг/сутки). Продолжительная иммуносупрессивная терапия вызывает побочные реакции у 70 % детей. При неэффективной глюкокортикоидов применяют циклоспорин, циклофосфамид.
У 5-14 % больных с подтвержденным диагнозом АИГ наблюдают первичную резистентность к лечению. Летальность среди больных этой группы высокая. Они подлежат обязательной консультации в центрах трансплантации печени, как и те пациенты, у которых на фоне лечения или после его окончания развивается рецидив, резистентный к терапии.
Первичная профилактика не разработана, вторичная заключается в регулярном диспансерном
Клинический пример
Больная П., 13 лет, поступила в педиатрическую клинику ГБУЗ МО МОНИКИ впервые для обследования и лечения.
Из анамнеза известно, что девочка родилась от II физиологически протекавшей беременности. Роды срочные. Масса при рождении составила 3300 г, длина 52 см. К груди приложена на 1-е сутки, на грудном вскармливании находилась до 8 месяцев, затем — на искусственном. Раннее физическое и психомоторное развитие девочки соответственно возрасту. Привита согласно национальному календарю профилактических прививок. Детскими инфекциями не болела. Наследственность не отягощена. У отца хронический вирусный гепатит С.
Больна с октября 2013 года, когда после перенесенной острой вирусной инфекции появились жалобы на боль в животе, сохранялись явления астенического синдрома. При амбулаторном обследовании в биохимическом анализе крови повышение уровня трансаминаз до 12,5-15 норм. Госпитализирована в инфекционное отделение по месту жительства, где находилась с 18.12.2013 по 30.12.2013 г. При поступлении кожные покровы иктеричные, печень +4-5 см из-под края реберной дуги, селезенка + 2 см. в анализах крови увеличение СОЭ, общий билирубин 61,4 мкмоль/л, уровень трансаминаз выше референсных значений в 5,7 раз (для АСТ и АЛТ), в динамике — в 9,8 и 15,3 раз соотвественно. Серологические тесты на маркеры вирусных гепатитов и вирусные инфекции дали отрицательный результат. Проведено лечение: инфузионная терапия (10 % р-р глюкозы, рибоксин, реамберин), ферменты, желчегонные препараты, урсосан. Выписана домой с диагнозом: гепатит неясного генеза, дисфункция билиарного тракта, синдром Жильбера? После выписки получала гепатопротекторы, клинически сохранялась быстрая утомляемость, в клиническом анализе крови появилась тенденция к тромбоцитопении.
наблюдении за больными, периодическом определении активности ферментов печени, содержании гамма-глобулинов и аутоантител для своевременной диагностики рецидива и усиления иммуно-супрессивной терапии. Важные моменты — соблюдение режима дня, ограничение физических и эмоциональных нагрузок, диета, отвод от вакцинации, минимальный прием лекарственных средств. Показаны периодические курсы лечения гепатопротекторами и поддерживающая терапия глюкокортикоидами.
Заболевание без лечения непрерывно прогрессирует и не имеет спонтанных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических показателей не происходит. В исходе аутоиммунного гепатита формируется цирроз печени макро-или микронодулярного типа. При констатации цирроза печени иммуносупрессивную терапию не проводят [7]. При трансплантации печени 5-летняя выживаемость у больных АИГ составляет более 90 %.
С 18 по 26.02.2013 года девочка находилась в ге-патологическом отделении НИИ питания РАМН (госпитализирована с консультативного приема). По результатам проведенного обследования установлен диагноз: Аутоиммунный гепатит I типа, высокая степень активности. Сопутствующая патология: Хронический гастрит, обострение, дуоде-ногастральный рефлюкс, МАРС (дополнительная трабекула в полости левого желудочка), остеопения, микоплазменная и хламидийная инфекция. В клиническом анализе крови выявлена анемия от 117 до 105 г/л, лейкоцитоз до 24,6 х 10/9/л, тромбоцитопе-ния 109 х 10/9/л, СОЭ 60 мм/час. В протеинограмме повышение уровня гамма-глобулинов до 41,75 % при норме до 18,6 %. В биохимическом анализе крови билирубин 56 мкмоль/л (при выписке 10,5), АЛТ 13-27 норм (максимальное значение 1073 Ед/л), АСТ 2,2-33,6 норм (максимальное значение 1345 Ед/л). Анализ крови на онкомаркеры — АФП 43,77 (при норме до 10 мкг/л). УЗИ органов брюшной полости: признаки гепатомегалии с диффузными изменениями паренхимы печени, ЭГДС: признаки поверхностного гастрита с моторными нарушениями. Назначено лечение преднизолоном 60 мг/сутки.
С 27.03 по 23.04.2014 пациентка находилась дома. С 10.04.2014 появились обильные носовые кровотечения до 2 раз в день. В общем анализе крови — снижение уровня тромбоцитов до 40х10/9/л, лейкоциты 16,6 х 10/9/л, СОЭ 36 мм/ч. Показатели красной крови в пределах нормы. В коагулограм-ме снижение уровня фибриногена и показателей ретракции кровяного сгустка.
23.03.2014 девочка экстренно госпитализирована в педиатрическую клинику ГБУЗ МО МОНИКИ. Состояние при поступлении тяжелое. Отмечается гипорексия, астения, головная боль, носовые кровотечения до 2 раз в день. Кожа иктерична. На лице, верхних и нижних конечностях в области голеностопных суставов обильная мелкоточечная геморрагическая сыпь, экхимозы в количестве 4
размерами до 1 см в диаметре на голенях. На руках в области плеч необильная геморрагическая сыпь (симптом «жгута»). Пальпаторно печень +5 см из-под края правой реберной дуги, плотной консистенции. Селезенка +2 см, край плотный.
В анализах крови тромбоцитопения до 25х10/9/л при нормальных значения гемоглобина и эритроцитов, СОЭ 100 мм/час, АЛТ 101 ед/л, АСТ 55 Ед/л, билирубин общий 12 мкмоль/л. В коагулограмме: нормокоагуляционные показатели тестов оценки плазменного гемостаза, нормофибриногенемия, повышение активности VIII фактора, повышение маркеров сосудисто-эндотелиального поражения, агрегационная активность тромбоцитов резко снижена. При исследовании иммунитета отмечается повышение уровня IgG до 2174 (норма 750-1800). Обнаружены антитела к двуспиральной ДНК, ANA, ANCA. Повышен уровень онкомаркеров СА 19,9 и СА 15,3. ИФА-диагностика вирусных инфекций: обнаружены высокоавидные IgG к ЦМВ, ВЭБ. УЗИ органов брюшной полости: диффузные изменения паренхимы печени. Гепатомегалия. Дисфункция билиарного тракта. Спленомегалия.
МРТ органов брюшной полости с МРХПГ: ге-патомегалия с диффузными изменениями печени.
Непрямая фиброэластометрия: Stiffens (KPa) 8,5; IQR 1,7; S. Rate 92 %; Valid 10/11. Заключение: результат исследования может соответствовать F2 по шкале Metavir (умеренный фиброз).
В клиническом анализе крови в динамике сохранялась тромбоцитопения с максимальным значением 56х10/9/л, в связи с чем проведено дополнительное лабораторное исследование — уровень тромбоцитоассоциированных антител в 1,5 раза превысил норму, уровень растворимого гликока-лицина — на нижней границе нормы.
Ребенок консультирован в онкологическом диспансере, проведена костно-мозговая пункция, показатели белой и красной крови в пределах нормы, мегакариоциты в большом количестве, разной степени зрелости, с преобладанием зрелых форм, лишь в единичных из которых — вялая отшну-ровка тромбоцитов, встречаются «голые» ядра мегакариоцитов. Свободнолежащие тромбоциты — единичные в препарате.
На основании клинико-лабораторно-инстру-ментального обследования установлен клинический диагноз: Аутоиммунный гепатит I типа, F 2-3 степени, вторичная иммунная тромбоцитопения;
Литература
1. Лейшнер У. Аутоиммунные заболевания печени и перекрестный синдром. Пер. с нем. А. Шептулин. М., 2005. 122-136 с.
2. Ивашкин В. Т., Морозова В. А., Маевская М. В. Современные терапевтические схемы лечения аутоиммунного гепатита. Росс. журн. гастроэнтеролог., гепатол., колопроктол. 2009.— Т. 19, № 4, с. 4-12.
3. Митьков В. В. Количественная ультразвуковая оценка чревной гемодинамики при неопухолевых заболеваниях гепатобилипанкреатической зоны. Дис. докт. мед. наук. M., 2001. 278 с.
дисфункция билиарного тракта, вторичные изменения поджедудочной железы.
Проведенное лечение включало: преднизолон перорально 30 мг/сутки (0,7 мг/кг/24ч), азатиоприн 50 мг/сутки, урсофальк 500 мг/сутки, буденофальк, тромбоцитарный концентрат внутривенно, иммуноглобулин внутривенно, кальций-ДЗ, маалокс, де-нол, панангин, флуконазол, вильпрафен, фле-моксин-солютаб.
На фоне проводимой терапии состояние девочки улучшилось, купированы признаки геморрагического синдрома: исчезла геморрагическая сыпь, носовых кровотечений не отмечалось, нормализовались лабораторные показатели (АЛТ, АСТ, тромбоциты), уменьшились размеры печени и селезенки. Выписана домой, в течение 2 месяцев получала преднизолон, азатиоприн, урсофальк. Уровень тромбоцитов периферической крови постепенно нормализовался.
В июне 2014 года ребенок повторно обследован в клинике, геморрагических проявлений нет, сократились размеры печени, в лабораторных анализах — умеренная воспалительная активность в виде повышения С-реактивного белка, гипер-протеинемия за счет гамма-фракции, увеличение активности до 2,5 норм. АЛТ, АСТ, щелочгая фос-фатаза в пределах референсных значений. Продолжено лечение преднизолоном и азатиоприном по начатой ранее схеме, с медленным снижением дозы преднизолона по 1,25 мг в неделю.
Характерной особенностью аутоиммунных синдромов является их частое сочетание друг с другом. На основании таких сочетаний выделяют несколько характерных нозологических «кластеров», в каждый из которых входит по несколько форм. Так, к иммунным нарушениям ассоциированным с аутоиммунным гепатитом относят ревматоидный артрит, системную красную волчанку, язвенный колит, цели-акию, а также аутоиммунную тромбоцитопению [4]. Описанный в статье клинический случай демонстрирует сочетание двух аутоиммунных заболеваний у ребенка 13 лет. Зачастую, сочетание нескольких аутоиммунных заболеваний может вызвать диагностические и терапевтические трудности, требует индивидуального подхода к выбору дозировки кортикостероидов. В данном случае начать комбинированную терапию с включением азатиоприна с момента установления диагноза не позволяло наличие критической тромбо-цитопении и геморрагического синдрома.
4. International Autoimmune Hepatitis Group Report: review of criteria for diagnosis of autoimmune hepatitis. Hepatology 1999; 31:929-38.
5. Gregorio GV, Portmann B, Reid F, et al. Autoimmune hepatitis in childhood: 20-Year Experience. Hepatology 1997;25:541-47.
6. Czaja AJ. Autoimmune hepatitis. Evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci 1995;40:435-56.
7. Болезни печени и желчевыводящих путей: Руководство для врачей / Под ред. В. Т. Ивашкина.— 2-е изд.— М., 2005.— с. 152
8. Шиффман Ф. Дж. Патофизиология крови. Пер с англ.. — М. — СПб., 2000. — с. 174-175
