CC BY
114
Случай синхронного (мультифокусного) рака легких*
И.В. Лискина, Н.С. Опанасенко, М.И. Калениченко
Введение
Рак легкого (РЛ) на сегодняшний день является одним из наиболее частых злокачественных заболеваний среди всех новообразований у человека и наиболее частой причиной смерти от опухолей в мире [1, 2]. Частота случаев РЛ драматически возрастает, более того, в настоящее время эта патология выступает наиболее частой причиной смертности и заболеваемости не только в высокоразвитых, но и в развивающихся странах, как, например, в Индии [2]. Уже точно доказано, что курение служит важнейшим этиологическим фактором этого заболевания, но РЛ встречается и у некурящих пациентов. Своевременное и точное установление гистологического типа и стадии опухолевого процесса является одним из существеннейших моментов для выбора режима комплексного лечения РЛ, однако, вопреки значительным достижениям в развитии лучевых и молекулярных диагностических технологий, “абсолютный” скрининговый маркер для раннего обнаружения РЛ до сих пор не создан [1, 2].
По биологической сущности, тактике лечения и прогнозу (исходу заболевания) РЛ в широком смысле разделяют на два подкласса - немелкоклеточный РЛ (НМРЛ) и мелкоклеточный. Плоскоклеточный рак, аденокарцинома и крупноклеточный рак относятся к НМРЛ и составляют около 75-80% всех случаев РЛ. На ранних стадиях НМРЛ хирургическое лечение практически всегда приводит к излечению. Однако у большинства пациентов на момент обращения к онкологу уже имеет место распространенное заболевание в неоперабельной стадии (3-4-я клиническая группа). Хи-мио- или радиотерапия у таких пациентов не способствует достижению желаемых результатов, так как для РЛ не разработано достаточно эффективного химиотерапевтического режима, который мог бы обеспечить выздоровление [2].
* Первую публикацию этой статьи см. в журнале “Проблемы старения и долголетия” (2011. Т. 20. № 4. С. 420-428).
Согласно последней гистологической классификации ВОЗ опухолей легких, собственно аденокарциномы подразделяются на следующие подтипы: 1) смешанную; 2) ацинарную; 3) папиллярную; 4) бронхиолоальвеолярную; 5) солидную аденокарциному с продуцированием муцина [1]. Кроме того, выделяют несколько особых вариантов, которые включают фетальную аденокарциному, муци-нозную (коллоидную) аденокарциному, муцинозную цист-аденокарциному, перстневидно-клеточный РЛ (signet-ring cell carcinoma - SRCC) и светлоклеточную аденокарциному. В целом в группу муцинпродуцирующих аденокарцином легкого входят SRCC, солидная аденокарцинома, продуцирующая муцин (SA), муцинозная бронхиолоальвеолярная карцинома (m-BAC), муцинозные (“коллоидные”) аденокарциномы и/или муцинозные цистаденокарцино-мы и мукоэпидермоидная карцинома. Установлено, что SRCC, SA и m-BAC имеют отчетливо различающиеся клинические симптомы.
В последнее время всё больше внимания уделяют собственно бронхиолоальвеолярному раку (БАР). Это обусловлено увеличением его распространенности и чувствительности к ингибиторам тирозинкиназы, связанной с рецептором эпидермального фактора роста [1].
К БАР относят опухоли, распространяющиеся по поверхности альвеол (как бы выстилающие их) [1]. К классическим характеристикам БАР относят отсутствие инвазии в строму, плевру и отсутствие опухолевых эмболов в лимфатических щелях [1]. Кроме того, среди особенностей БАР можно отметить нередкие случаи его мультифокусного роста, а также его сочетание с другими типами НМРЛ. Стадии и лечение мультифокусного, или синхронного НМРЛ окончательно не определены и в настоящее время являются предметом активного изучения [1, 3, 4].
Во врачебной практике, как правило, РЛ проявляется в виде одиночного образования с возможным типичным ме-тастазированием в регионарные лимфатические узлы, плевральную полость, органы брюшной полости. Метастазы внутри одной доли легкого, в другие доли того же легкого или в контралатеральное легкое бывают редко [1]. Мультифокусный первичный РЛ - еще более редкое наблюдение. Синхронный первичный РЛ (СПРЛ) составляет до 0,5% всех случаев РЛ или варьирует от 0,8 до 14,5%, по данным Y.-L. Chang et al. [3, 5]. Рентгенологическая картина билатерального процесса более характерна для вторичного опухолевого поражения легких или же для туберкулеза. Вот почему такие наблюдения специалисты стараются
Национальный институт фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского АМН Украины, Киев.
Ирина Валентиновна Лискина - докт. мед. наук, зав. лабораторией патоморфологии.
Николай Степанович Опанасенко - докт. мед. наук, зав. отделением торакальной хирургии и инвазивных методов диагностики.
Максим Иванович Калениченко - канд. мед. наук, науч. сотр. отделения торакальной хирургии и инвазивных методов диагностики.
N
Рис. 1. КТ больного Р. во фронтальной (а) и горизонтальной (б) плоскостях.
описывать для их дальнейшего обобщения и адекватного анализа течения и исхода подобных случаев.
Собственное наблюдение
Больной Р., 67 лет, поступил в клинику торакальной хирургии и инвазивных методов диагностики в июне 2008 г. в связи с двусторонними очаговыми инфильтратами в верхних долях обоих легких, которые в направлении из лечебного заведения по месту жительства (ЦРБ) трактовались как туберкуломы (инфильтративный туберкулез?) либо neo pulmonum sinistrae и туберкулома справа. Сопутствующая патология: ишемическая болезнь сердца, атеросклеротический кардиосклероз. Патология в легких выявлена во время профилактического осмотра в феврале 2008 г., пациент жалоб не предъявлял и никакого лечения не получал.
В мае 2008 г. пациенту была выполнена компьютерная томография (КТ) грудной клетки. Результаты исследования следующие: слева в S1 объемное образование с бугристыми контурами, интимно прилежащее к плевральным листкам широким основанием. Его размеры 29,5 х 37,3 мм, плотность +34,40 ед. Справа в S1 на фоне фиброзно-рубцовых изменений и плеврального утолщения группа очаговых, местами сливных теней неправильной формы, с условными размерами 28,7 х 126,0 мм. С двух сторон симметрично в S4, S5 инфильтративные изменения с видимыми просветами бронхов на их фоне. Проходимость трахеи и бронхов сохранена. Корни легких фиброзированы. Плевральные синусы свободны от экссудата. В средостении: па-ратрахеальные узлы диаметром от 9,1 до 10,7 мм; бифуркационные - до 5,8 мм, бронхопульмональные слева - до
8,8 мм. Форма и плотность костных структур на уровне сканирования не нарушены. Заключение: с большой долей вероятности у пациента имеют место cancer pulmonum sinis-trae и посттуберкулезные изменения в правом легком; вос-
палительная инфильтрация в Б4, 85 с двух сторон. Рекомендована консультация фтизиатра и торакального хирурга.
Проведенная проба Манту от 02.06.08 г. отрицательная.
Из анамнеза жизни: пациент длительное время работает на Броварском заводе порошковой металлургии в должности начальника участка. Заядлый курильщик более чем с 25-летним стажем, выкуривает до 40 сигарет в день. В 2004 г. была выполнена операция (венэктомия справа) по поводу варикозного расширения вен правой нижней конечности.
На момент поступления в клинику пациент жаловался только на кашель с незначительным количеством мокроты, незначительную одышку при физическом напряжении, периодическое повышение температуры тела до 37,0-37,3°С. При объективном осмотре: нормального телосложения, патология основных органов и систем не определяется.
Проведено дополнительное обследование пациента. 03.06.08 г. выполнено ультразвуковое исследование органов брюшной полости, патологии паренхиматозных органов не выявлено.
09.06.08 г. проведено эндоскопическое исследование органов желудочно-кишечного тракта (фиброгастродуоде-носкопия), заключение: эрозивная дуоденопатия; эрите-матозная гастропатия.
05.06.08 г. в Национальном институте фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского была проведена повторная рентгенография и КТ органов грудной полости. Заключение: в Б, обоих легких теневидные образования негомогенной структуры и разной плотности, имеющие “дорожки” к корням легких. На остальном протяжении легочный рисунок обоих легких усилен за счет пневмосклероза. Корни уплотнены, деформированы. Сердце в пределах возрастной нормы. Данные свидетельствуют в пользу инфильтративного туберкулеза легких (рис. 1).
Ґ
Атмосфера. Пульмонология и аллергология 1*2012 57
http://atm-press.ru
Рис. 2. Мелкоклеточная карцинома с многочисленными, значительно выраженными некрозами, растущая преимущественно внутри альвеолярных структур. Здесь и на рис. 3: окраска гематоксилином и эозином. х200.
Рис. 3. Узел перстневидно-клеточного варианта аденокарциномы, растущий на периферии бронхиолоальвеолярного рака.
Так как в левом легком с высокой вероятностью предполагалось наличие новообразования, было принято решение о его хирургическом удалении. 12.06.08 г. выполнена верхняя лобэктомия левого легкого с регионарной лим-фодиссекцией. Ранний послеоперационный период протекал без осложнений. Пациент дал согласие и на оперативное вмешательство справа.
11.07.08 г. дополнительно проведена КТ головного мозга. Результаты исследования: образования средней линии не смещены, очаговых изменений, отличающихся по плотности от паренхимы головного мозга, не выявлено; незначительное расширение желудочков мозга и подпаутинных конвекситальных пространств в теменных и височных областях. Заключение: дисциркуляторная энцефалопатия.
15.07.08 г. выполнена полисегментарная резекция (типичная резекция Б1, Э2 и Б6) правого легкого с медиасти-нальной лимфодиссекцией. Послеоперационный период
протекал гладко, без осложнений. Через 2 нед пациент в удовлетворительном состоянии выписан под наблюдение онколога и хирурга по месту жительства. Рекомендовано проведение контрольного рентгенологического исследования через 2-3 мес.
По результатам цитологического исследования операционного материала в обоих случаях сделано заключение: аденокарцинома. В регионарных лимфоузлах метастазы опухоли не обнаружены, в медиастинальных - подозрение на наличие метастазов опухоли (“прыгающие” метастазы).
Патогистологическое исследование. В верхней доле левого легкого макроскопически определялось новообразование мягкой консистенции, неправильной формы, без отграничения от окружающей паренхимы, с небольшими участками некротических изменений, бурой окраски. Относительный максимальный размер образования до 3,0-3,5 см. Микроскопически в операционном материале выявлена мелкоклеточная карцинома с многочисленными, значительно выраженными некрозами, растущая преимущественно внутри альвеолярных структур (рис. 2). Опухолевые клетки относительно мономорфные, с центрально расположенным ядром и умеренно выраженной цитоплазмой, без четких контуров. Более темные клетки расположены в базальном (краевом) слое опухолевых скоплений. Строма в опухоли практически отсутствовала. В регионарных лимфоузлах метастазы не обнаружены.
В верхней доле правого легкого определялось более крупное новообразование, до 12 см, без четкого его отграничения от легочной паренхимы; по консистенции образование мало отличалось от последней, но имело более темный цвет, без некробиотически измененных очагов. При микроскопическом исследовании выявлены типичные структуры БАР. В краевой зоне основного опухолевого узла обнаружен инкапсулированный фокус опухоли иного гистологического строения, в наибольшей степени отвечающий перстневидно-клеточному варианту аденокарциномы (рис. 3).
Учитывая визуально наблюдаемые существенные различия в гистологических типах строения карцином в обоих легких, наличие различных гистологических подтипов аденокарциномы в правом легком, для уточнения диагноза всех выявленных опухолей (их первичной или метастатической природы) было проведено дополнительное иммуноги-стохимическое исследование. Использовали следующие моноклональные антитела: СК7, СК 5/14, '^-1, хромогра-нин и НМВ-45. Результаты исследования: в клетках основных опухолей обоих легких отмечалась выраженная (++, +++), диффузного характера мембранная экспрессия на применение СК7 и TTF-1 (рис. 4). Кроме того, при использовании СК7 выявлена выраженная диффузная мембранная экспрессия клеток перстневидно-клеточной аденокарциномы (рис. 5). При использовании СК 5/14 наблюдалась умеренная экспрессия (+, ++) в клетках БАР, минимальная очаговая экспрессия в мелкоклеточной опухоли левого легкого; в клетках перстневидно-клеточной опухоли экспрес-
N
Рис. 4. Диффузная, преимущественно мембранная экспрессия в опухоли левого легкого при использовании ТТР-1. х200.
Рис. 5. Выраженная диффузная мембранная экспрессия клеток перстневидно-клеточной аденокарциномы при использовании СК7. х200.
сия отсутствовала. В тестах с хромогранином и НМВ-45 во всех опухолевых узлах экспрессия отсутствовала.
Полученные результаты следует трактовать следующим образом: все опухолевые узлы по происхождению являются первичными опухолями легкого, причем все они представляют собой различные подтипы аденокарциномы легкого, судя по различным иммунофенотипам, т.е. в данном случае имеет место диагноз “синхронный РЛ”, а именно аденокарцинома легких с мультифокусным типом роста.
При контрольном осмотре через 6, 12, 24 и 36 мес состояние пациента удовлетворительное, жалоб нет, рецидив опухолевого процесса не выявлен. От проведения послеоперационной химиотерапии и лучевой терапии больной категорически отказался. Продолжает курить.
Обсуждение
Согласно рекомендациям Национальной онкологической сети США (N00^ версия 2.2006), при наличии двух и более опухолей в легких (в одном или в обоих) даже одинакового гистологического строения их рекомендуют расценивать как синхронный РЛ, т.е. как две первичные опухоли [1]. Ряд авторов считают, что о диагнозе СПРЛ можно говорить при наличии по меньшей мере двух опухолевых масс различного или схожего гистологического строения, но возникших в анатомически отграниченных сегментах, долях или легких и не имеющих областей с общей лимфатической сетью [5]. Следует заметить, что в таких случаях неприменима стандартная классификация TNM, так как в настоящее время недостаточно изучен прогноз подобных заболеваний [3, 4, 6]. Исследователи сходятся во мнении, что во всяком случае прогноз СПРЛ более благоприятный, чем при наличии у пациента первичной опухоли и метастазов-сателлитов этой же опухоли в паренхиме легкого. Сообщается также, что существующая система стадирования рака по TNM неприменима и в случаях мультифокусного БАР без метастазов в лимфатические узлы [5]. Полная резекция всех фокусов НМРЛ с наличием в качестве одного
из компонентов БАР позволяет достичь выживаемости, сходной с таковой при 1-11 стадии однофокусного НМРЛ, что подтверждает правильность выбора в качестве лечения хирургической резекции таких новообразований [3, 6]. Отмечается также относительно более благоприятный прогноз у пациентов старших возрастных групп [6].
Данные литературы о различных случаях мультифокус-ных опухолей в легких, их возможном происхождении, локализации, гистологическом строении, а также о прогнозе заболевания позволяют сделать вывод о безусловной необходимости иммуногистохимического изучения тканей новообразований в подобных случаях, как для уточнения диагноза, так и для реального прогнозирования исхода заболевания.
При выборе набора моноклональных антител (СК7, СК 5/14, ТТР-1, хромогранин и НМВ-45) учитывали следующие их особенности. Экспрессия ТТР-1 характерна именно при аденокарциномах и мелкоклеточных опухолях легких и нехарактерна при плоскоклеточном РЛ [7, 8]. Помимо легких этот маркер специфичен только еще для гистоструктур щитовидной железы и поэтому широко используется для определения первичной локализации опухолей. Цитокератин СК5 также подходит для идентификации первичных опухолей легких, причем именно в сочетании с ТТР-1 [9]. Характерным “легочно-специфическим” иммунофенотипом является профиль СК5/ТТР-1+, в частности, это относится и ко многим аденокарциномам легких (~72% случаев) [8]. Именно такой профиль мы выявили в карциноме левого легкого и в фокусе перстневидно-клеточной опухоли правого легкого. Другой маркер - цитокератин СК7 - также является высокоспецифичным иммуномаркером аденокарцином легких. В качестве отступления можно отметить, что на сегодняшний день наиболее распространенной панелью иммунологических маркеров для иммуногистохимиче-ской дифференциальной диагностики первичных и метастатических опухолей легких являются ТТР-1, СК7 и СК20 [8]. В представленном наблюдении выраженная реакция на
применение антител СК7 и ТТР-1 свидетельствует именно о первичном происхождении как собственно БАР правого легкого, так и близкой к нему по тканевому происхождению опухоли левого легкого (варианта аденокарциномы). Учитывая небольшую возможность нейроэндокринной диффе-ренцировки в случае мелкоклеточной опухоли левого легкого, использовали хромогранин, экспрессия которого характерна в случаях нейроэндокринных опухолей легких.
Очень интересной находкой стал узел первичной перстневидно-клеточной опухоли легкого как компонента мультифокусной аденокарциномы легкого. В англоязычной литературе имеются буквально единичные подобные наблюдения [10, 11]. К сожалению, хотя подобные случаи и встречаются очень редко, но прогноз в отношении выживаемости таких пациентов неблагоприятный вследствие повышенной агрессивности опухолей этого гистологического подтипа [10, 11].
Выражаем искреннюю глубокую признательность и
благодарность профессору К. А. Галахину (Институт рака
МЗ Украины) и заведующей отделением патологической анатомии Киевской городской онкологической больницы канд. мед. наук Л.М. Захарцевой за консультативную по-
мощь при патоморфологическом исследовании препаратов опухолей легких и в осуществлении иммуногистохими-ческого исследования материала.
Работа выполнена за счет средств госбюджета.
Список литературы
1. Рекомендации по диагностике и лечению немелкоклеточного рака легкого (версия 2.2006), выполненные и воспроизведенные с разрешения Национальной онкологической сети (The NCCN 2.2006 Non_Small Cell Lung Cancer Guideline, 2006 National Comprehensive Cancer Network, Inc., NCCN) / Пер. с англ. в рубрике СММ ОНКОЛОГИЯ [Электронный документ] // www.nccn.org
2. Pathak A.K. et al. // Indian J. Chest Dis. Allied Sci. 2004. V. 46. P 191.
3. Chang Y.-L. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2007. V. 134. P. 360.
4. Rostad H. et al. // Ann. Thorac. Surg. 2008. V 85. P 204.
5. Ferguson M.K. // Chest. 1993. V. 103. P 398.
6. Roberts P.F. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. 2003. V. 126. P. 1597.
7. Tsuta K. et al. // J. Pathology. 2006. V. 209. P 78.
8. Jagirdar J. // Arch. Pathol. Lab. Med. 2008. V. 132. P 384.
9. Scarpatetti M. et al. // Virchows Arch. 2002. V. 440. P 70.
10. Castro C.Y et al. // Histopathology. 2001. V. 39. P 397.
11. Iwasaki T. et al. // Histopathology. 2008. V. 52. P 639. j
КНИГИ ИЗДАТЕЛЬСТВА “ATM
САРК0ИД03
Саркоидоз: Монография / Под ред. Визеля А.А. (Серия монографий Российского респираторного общества; Гл. ред. серии Чучалин А.Г.)
Третья монография фундаментальной серии Российского респираторного общества обобщает накопленный мировой и отечественный опыт по всему кругу проблем, связанных с саркоидозом. Исчерпывающе представлены такие разделы, как эпидемиология, факторы риска, молекулярные основы развития заболевания. Впервые болезнь рассматривается не как легочное заболевание, а как полиорган-ный гранулематоз, требующий мультидисциплинарного подхода. Клинические проявления болезни, диагностика и дифференциальная диагностика представлены по органам и системам. Вопросы лечения ограничены проверенными алгоритмами, рекомендованными медицинскими обществами. В монографии обсуждаются вопросы качества жизни, прогноза, правовые аспекты. 416 с., ил.
Для пульмонологов, терапевтов, врачей общей практики, фтизиатров, патофизиологов, патологов, рентгенологов.
atm-press.ru
Всю дополнительную информацию можно получить на сайте
N
